Спосіб виробництва твердої лікарської форми карбамазепіну пролонгованої дії

1. Спосіб одержання твердої лікарської форми карбамазепіну пролонгованої дії, що включає завантаження компонентів, їх перемішування, зволоження, сушіння, калібрування, опудрювання та таблетування, який відрізняється тим, що спочатку готують розчин дисперсії поліакрилату 30D у воді очищеній, після цього приготованим зволожувачем у змішувачі зволожують суміш мікрокристалічної целюлози, карбамазепіну, 1/3 частини кремнію діоксиду колоїдного безводного, висушують до залишкової вологості 0,5-1,0%, до одержаного 3 чного розчинника запобігають утворенню дигідрату. У патентах Німеччини №3868077 та №3725824 використовують допоміжну речовину, що містить захисний колоїд, який перешкоджає зростанню кристалів за присутності води. При цьому карбамазепін покривають органічним розчином ацетату целюлози. Способи одержання цих композицій мають той недолік, що доводиться виконувати роботи з органічними розчинниками, а це викликає забруднення навколишнього середовища і відповідно означає великі витрати та видатки. Крім того, лікарські форми, одержані зазначеними способами (таблетки або капсули), є неподільними, оскільки при поділі пошкоджується оболонка і при цьому втрачається уповільнююча дія, а тим самим можливості дозування обмежуються. Найближчим до винаходу, що пропонується, є патент Landgraf et al., який належить фірмі Arzneimittelforschung, Dresden GMBH, пат. US 5888545, 1997, А61К9/22. Цей патент зареєстрований в Україні UA32598 А61К31/55, А61К9/28, 1995, та в Росії 2141825С1, А61К31/55, А61К9/28, 1995. У цьому патенті на карбамазепін напилюють плівкоутворювачі у поєднанні з пом'якшувальним засобом у вигляді водного розчину і/або дисперсії. Карбамазепін з плівкоутворювачем можна при необхідності змішувати з іншими допоміжними речовинами та пресувати в таблетки або фасувати в капсули. Для уповільнення вивільнення карбамазепіну як плівкоутворювачі використовують дисперсії поліметакрилатів. При цьому переважними є: суміш поліетилакрилату та поліметилметакрилату у пропорції 2:1 (Eudragit®NE 30D), суміш поліетилакрилату, поліметилметакрилату та хлориду політриметиламонійетилметакрилату у пропорції 1:2:0,1 (Eudragit®RS 30D) або вищеназвана суміш у пропорції 1:2:0,2 (Eudragit®RL 30D). Як водорозчинні пом'якшувальні засоби можна використовувати, наприклад, гліцерину триацетат або триетилцитрат. Їх використовують у пропорції плівкоутворювача до пом'якшувального засобу від 1:0,05 до 1:0,25, переважно від 1:0,15 до 1:0,22. Додання пом'якшувального засобу дає можливість істотно збільшити подовження при розриві покриття та забезпечує механічну стійкість. Співвідношення між карбамазепіном та плівкоутворювачем встановлюється залежно від необхідного ефекту уповільнення вивільнення і складає від 1:0,03 до 1:0,5. Зокрема, застосовують співвідношення між карбамазепіном та плівкоутворювачем від 1:0,05 до 1:0,1, однак переважно від 1:0,05 до 1:0,08. Плівкоутворювач у поєднанні з пом'якшувальним засобом у вигляді водного розчину і/або дисперсії більш прийнятно напилювати в грануляторі з псевдозрідженим шаром. Для запобігання склеюванню покритих часток можна додатково вводити в дисперсію роздільний засіб - тальк і напилювати його згодом у псевдозрідженому шарі у вигляді окремої суспензії. Наприклад, наносять тальк при співвідношенні концентрацій основи плівкоутворювача і роздільного засобу від 1:0,4 до 1:1, переважно від 1:0,45 до 1:0,55. 46313 4 Велика кількість тальку виявилася недоліком цієї технології, по-перше, тому, що тальк не є фармакологічно індиферентною речовиною; подруге, кристалічна структура тальку, знаходячись у такій великій кількості в таблетці, спотворюватиме структуру карбамазепіну, і буде важко визначити, змінилася структура лікарської субстанції при виготовленні лікарської форми чи ні. Для даної субстанції цей факт є дуже важливим. Крім того, у цьому способі криві розчинення витримуються тільки для таблеток карбамазепіну і немає відомостей про те, чи буде кінетика розчинення забезпечена при випуску цього препарату у більш технологічній твердій лікарській формі - капсулах. Відомо недолік таблеток - залежність кінетики розчинення від тиску пресування, який у процесі виготовлення може в певних межах неконтрольовано змінюватися. Цей недолік усувається при виробництві препарату у формі капсул. В основу корисної моделі поставлено задачу розробки способу виробництва твердої лікарської форми карбамазепіну пролонгованої дії, яка мала би однакову кінетику розчинення як в таблетках, так і в капсулах. Поставлену задачу вирішують тим, що у способі одержання твердої лікарської форми карбамазепіну пролонгованої дії, який включає завантаження компонентів, їх перемішування, зволоження, сушіння, калібрування, опудрювання та таблетування, згідно з корисною моделлю, спочатку готують розчин дисперсії поліакрилату 30D у воді очищеній, після цього приготованим зволожувачем у змішувачі зволожують суміш мікрокристалічної целюлози, карбамазепіну, 1/3 частини кремнію діоксиду колоїдного безводного, висушують до залишкової вологості 0,5-1,0%, до одержаного гранулята додають 2/3 частини кремнію діоксиду колоїдного безводного, кросповідон, потім одержану суміш перемішують у біні протягом 5хв. і калібрують через сито з розміром отворів сітки 1,0мм у бін, відкалібровану масу опудрюють магнію стеаратом у біні протягом 5-10хв., пресують на таблетпресі таблетки масою 350мг та 700мг. При виготовленні капсул гранулят розфасовують у капсули №1 на апараті для капсулювання по 350мг для препарату, що містить 200мг карбамазепіну в 1 дозі. При виготовленні капсул гранулят розфасовують у капсули №00 на апараті для капсулювання по 700мг для препарату, що містить 400мг карбамазепіну в 1 дозі. Спосіб одержання готового лікарського засобу обумовлює повільне вивільнення часток карбамазепіну протягом регламентованого часу. Кросповідон є достатньо ефективним розпушувачем і покращує змочування таблеток, однак його ефективність проявляється за наявності у складі таблетки гідрофільних компонентів, які забезпечують необхідну пористість та проникність. З цією метою у складі використана суміш мікрокристалічної целюлози та кремнію діоксиду колоїдного безводного. Кремнію діоксид колоїдний безводний, частково введений у міжгрануляційний склад, покращує також плинність таблеткової маси. 5 46313 Як змащувальний засіб використаний магнію стеарат, який, у деякій кількості, також використовується як бар'єр для запобігання когезії часток грануляту під час пресування. Значне збільшення кількості кросповідону та деяке збільшення мікрокристалічної целюлози, що приводять до збільшення фракції аморфних пластичних речовин порошкової суміші, дозволяють виключити використання значних кількостей тальку. Також досягається можливість одержання таблеткової маси у змішувачах без використання псевдокиплячого шару, що значно розширює можливості виробництва, оскільки це обладнання більш поширене у таблетковому виробництві. Співвідношення компонентів дозволяє одержати таблетки більшої міцності, ніж таблетки прототипу. Спосіб здійснюють наступним чином. Крок 1. Зважування компонентів Зважують карбамазепін, мікрокристалічну целюлозу, кремнію діоксид колоїдний безводний, дисперсію поліакрилату 30D, кросповідон, магнію стеарат. Крок 2. Приготування зволожувачу Готують розчин дисперсії поліакрилату 30D у воді очищеній в окремій ємності. Крок 3. Одержання та сушіння гранул Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська 6 Проводять гранулювання маси сухих компонентів - мікрокристалічної целюлози, карбамазепіну, 1/3 частини кремнію діоксиду колоїдного безводного приготовленим зволожувачем у змішувачі. Сушіння гранул здійснюють у цьому ж змішувачі. Контроль показника "Втрата у масі при висушуванні" здійснюють за допомогою вологоміра HR 73, і він повинна складати 0,5-1,0%. Крок 4. Калібрування та опудрювання гранул До одержаного грануляту додають 2/3 частини кремнію діоксиду колоїдного безводного, кросповідон. Одержану суміш перемішують у біні протягом 5хв. і калібрують через сито з розміром отворів сітки 1,0мм у бін. Відкалібровану масу обпудрюють магнію стеаратом у біні протягом 10хв. До початку таблетування таблеткову масу зберігають в ретельно закритому біні при температурі від 19 до 23°С. Крок 5. Таблетування та знепилювання Таблетування та знепилювання здійснюють на таблетпресі у таблетконтейнер. Розфасовка у капсули. Гранулят, одержаний за операцією 4, розфасовують у капсули №1 на апараті для капсулювання по 0,35г для препарату, що містить 200мг карбамазепіну в 1 дозі; для препарату, що містить 400мг карбамазепіну, розфасовують в капсули №00 по 0,70г. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601