Тверда лікарська форма карбамазепіну пролонгованої дії

1. Тверда лікарська форма карбамазепіну пролонгованої дії, що містить карбамазепін, поліакрилат, мікрокристалічну целюлозу, кросповідон і допоміжні речовини - кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, яка відрізняється тим, що компоненти мають наступне співвідношення, мас. %: 2 (19) 1 3 плівкоутворювачем може бути при необхідності змішаний з іншими допоміжними речовинами та спресований в таблетки або фасований в капсули. Для уповільнення вивільнення карбамазепіну як плівкоутворювачі використовують дисперсії поліметакрилатів [US 5888545, А61К9/22, 1997]/ Цей патент зареєстрований в Україні UA№32598 A61K31/55, А61К9/28, 1995, та в Росії №2141825С1, А61К31/55, А61К9/28, 1995]. Цей склад використовується при одержанні в промисловості ретардної форми карбамазепіну у препараті фірми AWD Pharma Фінлепсин по 200 і 400мг [Компендіум «Лікарські препарати» 1228, Моріон, 2005]. Як водорозчинні пом'якшувальні засоби можна використовувати, наприклад, гліцерину триацетат або триетилцитрат. Додавання пом'якшувального засобу дає можливість істотно збільшити подовження при розриві покриття та забезпечити механічну стійкість. Співвідношення між карбамазепіном та плівкоутворювачем встановлюється залежно від необхідного ефекту уповільнення вивільнення і становить від 1:0,03 до 1:0,5. Для запобігання склеюванню покритих часток можна додатково вводити в дисперсію роздільний засіб тальк і напилювати його згодом у псевдозрідженому шарі у вигляді окремої суспензії. Наприклад, наносять тальк при співвідношенні концентрацій основи плівкоутворювача і роздільного засобу від 1:0,4 до 1:1, переважно від 1:0,45 до 1:0,55. Велика кількість тальку виявилася недоліком, по-перше, тому, що тальк не є фармакологічно індиферентною речовиною, по-друге, кристалічна структура тальку, знаходячись у такій великій кількості в таблетці, спотворюватиме структуру карбамазепіну, і буде важко визначити, змінилася структура лікарської субстанції при виготовленні лікарської форми чи ні. Для даної субстанції цей факт є дуже важливим. Крім того, у цих двох розробках таблетки мають місце кінетичні криві розчинення, що дещо відрізняються. При цьому криві розчинення витримуються тільки для таблеток карбамазепіну і немає відомостей про те, чи буде кінетика розчинення забезпечена при випуску цього препарату у більш технологічній твердій лікарській формі - капсулах. Фахівцям відомо недолік таблеток - залежність кінетики розчинення від тиску пресування, який у процесі виготовлення може в певних межах неконтрольовано змінюватися. Цей недолік усувається при виробництві препарату у формі капсул. В основу корисної моделі поставлено задачу розробки складу твердої лікарської форми карбамазепіну пролонгованої дії, яка мала би однакову 46312 4 кінетику розчинення як в таблетках, так і в капсулах. Поставлену задачу вирішують тим, що в твердій лікарській формі карбамазепіну пролонгованої дії, яка містить, карбамазепін, поліакрилат, мікрокристалічну целюлозу, кросповідон і допоміжні речовини - кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, згідно з корисною моделлю, компоненти мають наступне співвідношення, мас. %: карбамазепін 55,56-57,14% дисперсія поліакрилату 30D в перерахунку на суху речовину 13,8-14,3% мікрокристалічна целюлоза 11-12,5% кросповідон 12-13,7% кремнію діоксид колоїдний безводний 2,5-3,5% магнію стеарат 0,7-1,0%. Тверда лікарська форма має структуру βформи карбамазепіну. Склад допоміжних речовин обумовлює повільне вивільнення часток карбамазепіну протягом регламентованого часу. Кросповідон є достатньо ефективним розпушувачем і покращує змочування таблеток, однак його ефективність проявляється за наявності у складі таблетки гідрофільних компонентів, які забезпечують необхідну пористість та проникність. З цією метою у складі використана суміш мікрокристалічної целюлози та кремнію діоксиду колоїдного безводного. Кремнію діоксид колоїдний безводний, частково введений у міжгрануляційний склад, покращує також плинність таблеткової маси. Як змащувальний засіб використаний магнію стеарат, який, у деякій кількості, також використовується як бар'єр для запобігання когезії часток грануляту під час пресування. Значне збільшення кількості кросповідону та деяке збільшення мікрокристалічної целюлози, що приводять до збільшення фракції аморфних пластичних речовин порошкової суміші, дозволяють виключити використання значних кількостей тальку. Також досягається можливість одержання таблеткової маси у змішувачах без використання псевдокиплячого шару, що значно розширює можливості виробництва, оскільки це обладнання більш поширене у таблетковому виробництві. Співвідношення компонентів дозволяє одержати таблетки більшої міцності, ніж таблетки прототипу. Корисна модель пояснюється прикладами. Склад таблетки-ядра визначений в мас. % від маси таблетки-ядра: 5 Склад таблетки Карбамазепін Дисперсія поліакрилату 30D Мікрокристалічна целюлоза Кросповідон Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Маса таблетки: карбамазепіну 200мг карбамазепіну 400мг капсули карбамазепіну 200мг Вода очищена 46312 6 Приклад 1мас. % 57,14 14,29 11,86 12,86 2,99 0,86 Приклад 2мас. % 58,82 14,71 11,18 12,06 2,5 0,73 Приклад 3мас. % 59,56 13,89 12,50 13,61 3,47 0,97 350мг 700мг 350мг 340мг 680мг 340мг 360мг 720мг 360мг Вода очищена використовується та випаровується у технологічному процесі, тому не входить до складу кінцевого продукту та загальної маси таблетки і капсули. Корисна модель пояснюється графіками. На Фіг.1 зображені кінетичні криві розчирення таблеток фінлепсину і капсул карбамазепину по 200мг активної речовини; на Фіг.2 - кінетичні криві розчирення таблеток фінлепсину і капсул карбамазепину по 400мг активної речовини. Статистичні коефцієнти подібності, розраховані за методикою Настанови 42-7.1:2005 МОЗ України Дослідження біодоступності та біоеквівалентності, дорівнюють 0,52 для кривих Фіг.1 та 0,51 для Фіг.2, що свідчить про їх подібність. Тверда лікарська форма карбамазепіну пролонгованої дії виготовляється наступним чином. Крок 1. Зважування компонентів Зважують карбамазепін, мікрокристалічну целюлозу, кремнію діоксид колоїдний безводний, дисперсію поліакрилату 30D, кросповідон, магнію стеарат. Крок 2. Приготування зволожувачу Готують розчин дисперсії поліакрилату 30D у воді очищеній в окремій ємності. Крок 3. Одержання та сушіння гранул Проводять гранулювання маси сухих компонентів - мікрокристалічної целюлози, карбамазепіну, 1/3 частини кремнію діоксиду колоїдного безводного приготовленим зволожувачем у змішувачі. Сушіння гранул здійснюють у цьому ж змішувачі. Контроль показника «Втрата у масі при висушуванні» здійснюють за допомогою вологоміра HR 73, і він повинна складати 0,5-1,0%. Крок 4. Калібрування та обпудрювання гранул До одержаного грануляту додають 2/3 частини кремнію діоксиду колоїдного безводного, кросповідон. Одержану суміш перемішують у біні протягом 5 хв. і калібрують через сито з розміром отворів сітки 1,0мм у бін. Відкалібровану масу обпудрюють магнію стеаратом у біні протягом 10хв. До початку таблетування таблеткову масу зберігають в ретельно закритому біні при температурі від 19 до 23°С. Крок 5. Таблетування та знепилювання Таблетування та знепилювання здійснюють на таблетпресі у таблетконтейнер. Розфасовка у капсули. Гранулят, одержаний за операцією 4, розфасовують у капсули № 1 на апараті для капсулювання по 0,35г для препарату, що містить 200мг карбамазепіну в 1 дозі; для препарату, що містить 400мг карбамазепіну, розфасовують в капсули № 00 по 0,70г 7 Комп’ютерна верстка Л. Купенко 46312 8 Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601