Спосіб одержання концентрату рідкої форми антимікробного препарату для інфузій

1 Спосіб одержання концентрату рідкої форми антимікробного препарату для інфузій, що включає розчинення у воді для ІН'ЄКЦІЙ активної лікарської речовини і пропіленгліколю, наступну фільтрацію і стерилізацію розчину, який відрізняється тим, що як активну лікарську речовину вводять ципрофлоксацину пдрохлорид, який попередньо змішують із водним розчином динатрієвої солі етилендіамштетраоцтової кислоти, після чого отриманий розчин змішують із попередньо приготовленим водним розчином пропіленгліколю 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що пропіленгліколь вводять у КІЛЬКОСТІ 180-220 г/л, а Винахід стосується медицини, технології одержання лікарських форм і може бути використаний у хіміко-фармацевтичній промисловості при одержанні концентрату рідкої форми антимікробного препарату для інфузій на основі ципрофлоксацина пдрохлориду Відомий розчин для ІН'ЄКЦІЙ "Септрин для інфузій" призначений для внутрішньовенного краплинного введення після попереднього розведення вмісту однієї ампули об'ємом 5мл ІЗОТОНІЧНИМ розчином хлориду натрію або 5% -ним розчином глюкози до об'єму 125 - 250мл При одержанні цієї рідкої форми антибактеріального препарату використовують (мас %) сульфаметоксазол (8,0), триметоприм (1,6), гідроксид натрію (1,3), діетаноламін (0,3), спирт етиловий 95% -ний (10,5), спирт бензиловий (1,0), пропіленгліколь (40,0), метабісульфіт натрію (0,1), воду для ІН'ЄКЦІЙ (рН розчину 9,5 - 11,0) - решта (див каталог англійської фірми Wellcome "Септрин для інфузій") У об'єкта, що заявляється, і аналога збігаються такі суттєві ознаки способи включають змішування у воді для ІН'ЄКЦІЙ активної лікарської речовини і пропіленгліколю, наступну фільтрацію і стерилізацію розчину Аналіз технічних властивостей аналога, зумовлених його ознаками, показує, що одержанню очікуваного технічного результату при його використанні перешкоджають такі причини Вищеописаний відомий спосіб одержання розчину для ІН'ЄКЦІЙ забезпечує одержання ципрофлоксацин - у КІЛЬКОСТІ 9-11 г/л, доводячи рН розчину до 3,8 - 5,2 3 Спосіб за п 1 або 2, який відрізняється тим, що компоненти вводять при такому співвідношенні, г/л Ципрофлоксацину пдрохлорид в перерахуванні на ципрофлоксацин 10,0 Динатрієва сіль етилендіамштетраоцтової кислоти 0,05 Пропіленгліколь 200,0 Вода для ІН'ЄКЦІЙ ДО 1000 мл 00 ІН'ЄКЦІЙНОГО розчину "Септрин", що характеризується наявністю багатьох компонентів у розчині з високим рН (до 11,0), зумовленим високим коефіцієнтом надлишкової основності, необхідністю використання порівняно великих доз (разових, добових, курсових) активних компонентів при внутрішньовенному краплинному введенні Цей спосіб не забезпечує одержання концентрату со (О 46438 нової рідкої форми лікарського препарату для інфузій на основі ципрофлоксацина пдрохлориду при забезпеченні стабільних властивостей препарату під час його зберігання в рідкій формі Найбільш близьким за сукупністю ознак до винаходу, що заявляється, є обраний за прототип спосіб одержання антибактеріального засобу для ІН'ЄКЦІЙ Цей спосіб включає розчинення у воді для ІН'ЄКЦІЙ таких активних лікарських речовин, як сульфамонометоксин і триметоприм, і таких допоміжних речовин, як пропіленгліколь, спирт етиловий, N-метилглюкамш і гліцерин, наступну фільтрацію і стерилізацію розчину (див опис винаходу до патенту СРСР № 1816211 A3, МП А61К9/08, Вюл № 18 від 15 05 93) У об'єкта, що заявляється, і прототипу збігаються такі суттєві ознаки способи включають розчинення у воді для ІН'ЄКЦІЙ активної лікарської речовини і пропіленгліколю, наступну фільтрацію і стерилізацію розчину Аналіз технічних властивостей прототипу, зумовлених його ознаками, показує, що одержанню очікуваного технічного результату при використанні прототипу перешкоджають такі причини Обраний за прототип спосіб одержання антибактеріального засобу для ІН'ЄКЦІЙ забезпечує одержання ІН'ЄКЦІЙНОГО розчину, що характеризується наявністю багатьох компонентів у розчині з високим рН (до 9,7), зумовленим високим коефіцієнтом надлишкової основності, необхідністю використання порівняно великих доз активних компонентів при внутрішньовенному краплинному введенні (сумарний вміст у препараті сульфамонометоксину і триметоприму становить від 0,061 до 0,075г/мл) Цей спосіб не забезпечує одержання концентрату нової рідкої форми лікарського препарату для інфузій на основі ципрофлоксацина пдрохлориду при забезпеченні стабільних властивостей препарату під час його зберігання в рідкій формі В основу винаходу поставлено задачу створити такий спосіб одержання концентрату рідкої форми антимікробного препарату для інфузій, у якому удосконалення шляхом уведення нової активної лікарської речовини і введення нових операцій дозволило б при використанні винаходу забезпечити досягнення технічного результату, що полягає в одержанні концентрату рідкої форми антимікробного препарату на основі ципрофлоксацина пдрохлориду при забезпеченні стабільних властивостей препарату під час його зберігання в рідкій формі Винахід, що заявляється, характеризується такими суттєвими ознаками, які виражені визначеними поняттями, достатніми для їхньої ідентифікації, спрямовані на рішення поставленої задачі і достатні для досягнення очікуваного технічного результату в усіх випадках, на які поширюється обсяг правової охорони Спосіб одержання концентрату рідкої форми антимікробного препарату для інфузій, що заявляється, включає розчинення у воді для ІН'ЄКЦІЙ активної лікарської речовини і пропіленгліколю, наступну фільтрацію і стерилізацію розчину Від прототипу спосіб відрізняється тим, що як активну лікарську речовину вводять ципрофлоксацина пдрохлорид, який попередньо змішують із водним розчином динатрієвої солі етилендіамштетраоцтової кислоти, після чого отриманий розчин змішують із попередньо приготовленим водним розчином пропіленгліколю При використанні винаходу очікується досягнення технічного результату, що полягає в одержанні концентрату рідкої форми антимікробного препарату на основі ципрофлоксацина пдрохлориду при забезпеченні стабільних властивостей препарату під час його зберігання в рідкій формі Між викладеними у формулі винаходу суттєвими ознаками винаходу і технічним результатом, що досягається, існує такий причинно-наслідковий зв'язок Як показали проведені дослідження, ципрофлоксацина пдрохлорид (C17H18FN3O3) - [1ЦИКЛОПрОПІЛ-6-фТОрО-1 4-ДИПДРО-4-ОКСО 7(піперазин-1-ил)-хінолшо-3-карбоксикислота, монопдрохлорид, моногідрат] - розчинний у воді і практично нерозчинний у спирті етиловому, спирті метиловому, хлороформі й ефірі Ципрофлоксацина пдрохлорид являє собою активну лікарську протимікробну речовину широкого спектра дії, яка відноситься до групи фторхшолонів Основною фармакологічною властивістю ципрофлоксацина пдрохлориду є його бактерицидна дія у відношенні до більшості грамнегативних мікроорганізмів, а також штамів стафілококів Ці фармакологічні властивості ципрофлоксацина пдрохлориду необхідно зберегти при одержанні на його основі концентрату рідкої форми антимікробного препарату, який використовується для інфузій і має відносно невисоке значення рН При цьому необхідно забезпечити стабільні властивості препарату під час його зберігання в рідкій формі Для забезпечення цього ципрофлоксацина пдрохлорид попередньо змішують із стабілізатором - водяним розчином динатрієвої солі етилендіамштетраоцтової кислоти, після чого отриманий розчин змішують із консервантом попередньо приготовленим водяним розчином пропіленгліколю, чим забезпечується значне збільшення усталеності в часі рідкої лікарської форми, яка містить ципрофлоксацина пдрохлорид, і стабільність властивостей препарату при його зберіганні в рідкій формі В окремих випадках використання спосіб одержання концентрату рідкої форми антимікробного препарату для інфузій, що заявляється як винахід, характеризується такими ВІДМІТНИМИ від прототипу ознаками - пропіленгліколь вводять у КІЛЬКОСТІ 180 220г/л, а ципрофлоксацин - у КІЛЬКОСТІ 9 - 11 г/л, доводячи рН розчину до 3,8 - 5,2 компоненти вводять при такому співвідношенні, г/л Ципрофлоксацина пдрохлорид у перерахунку на ципрофлоксацин 10,0, Динатрієва сіль етилендіамштетраоцтової кислоти 0,05, 46438 Пропіленгліколь 200,0, Вода для ІН'ЄКЦІЙ ДО ЮООМЛ Введення в рідку форму антимікробного препарату для інфузій ципрофлоксацина пдрохлориду, пропіленгліколю і динатрієвої солі етилендіамштетраоцтової кислоти у вказаних межах забезпечує вміст ципрофлоксацина в 1мл препарату від 0,009 до 0,011г ± 10% від номінального при регламентованому значенні рН від 3,8 до 5,2 У зазначених межах ципрофлоксацин повною мірою виявляє свої лікарські властивості при рівномірному розподілі в стабілізаторі й консерванті, що сприяє забезпеченню стабільних властивостей препарату під час зберігання концентрату в рідкій формі Спосіб одержання концентрату рідкої форми антимікробного препарату для інфузій, наприклад концентрату ципрофлоксацину 1% для інфузій, який використовується як лікарський засіб, реалізується таким чином Як вихідну сировину використовують такі компоненти - ципрофлоксацина пдрохлорид (ТФС 42У6/33-142-95), - динатрієва сіль етилендіамштетраоцтової кислоти (Трилон Б, ФС 42У-2-37-95), - пропіленгліколь (ТФС 42 1594-86), - вода для ІН'ЄКЦІЙ (ФС 42-2620-89) Одержання концентрату ципрофлоксацину 1% для інфузій здійснюють таким чином У реактор самотечею із мірника заливають воду для ІН'ЄКЦІЙ у КІЛЬКОСТІ 60Л І при перемішуванні завантажують відважений частинами пропіленгліколь у КІЛЬКОСТІ, наприклад, 20,02кг і перемішують протягом 5 - Юхв Потім в окремій ємкості в 5 - 10л води для ІН'ЄКЦІЙ розчиняють 0,0051кг Трилона В (динатрієва сіль етилендіамштетраоцтової кислоти) В отриманий водяний розчин Трилона Б завантажують 1,19кг активної лікарської речовини - ципрофлоксацина пдрохлориду Після ретельного перемішування отриманий розчин змішують із попередньо приготовленим вод ним розчином пропіленгліколю Потім зупиняють мішалку і, додаючи воду для ІН'ЄКЦІЙ, ДОВОДЯТЬ розчин в реакторі до позначки 100л Отриманий розчин перемішують протягом 15 - 20хв У результаті одержують концентрат ципрофлоксацину 1% (прозору рідину з жовтуватим ВІДТІНКОМ) при такому співвідношенні компонентів, г/л Ципрофлоксацина пдрохлорид у перерахунку на ципрофлоксацин 10,0, Динатрієва сіль етилендіамштетраоцтової кислоти 0,05, Пропіленгліколь 200,0, Вода для ІН'ЄКЦІЙ ДО КІЛЬКІСНИЙ ВМІСТ ЮООМЛ ципрофлоксацину (C17H18FN3O3) в 1мл приготовленого розчину повинен становити від 0,009 до 0,011 г, пропіленгліколю (С3Н6(ОН)2) - 0,18 - 0,22г при рН розчину від 3,8 до 5,2 У випадку відхилення від установлених параметрів, проводять коригування розчину, додаючи розрахункові КІЛЬКОСТІ субстанції або води для ІН'ЄКЦІЙ, проводять перемішування розчину протягом 1 5 - 2 0 хвилин і знову беруть пробу на аналіз Отриманий розчин ципрофлоксацину 1% фільтрують через поліпропіленові фільтри Профільтрований розчин ципрофлоксацину 1% розливають у флакони по 5мл, закривають їх гумовою пробкою і закочують алюмінієвим ковпачком Флакони з розчином ципрофлоксацину 1% стерилізують у стерилізаторі паровому текучим паром при температурі 120°С протягом 8 хвилин при тиску пару 0,1 МПа Отриманий препарат ципрофлоксацин 1% для інфузій є протимікробним препаратом широкого спектра дії з групи фторхинолонів Препарат діє бактерицидно Він інгібує ДНК-празу бактерій, що призводить до загибелі мікробів Препарат ципрофлоксацин 1% для інфузій призначений для лікування інфекційно-запальних захворювань, викликаних збудниками, чутливими до препарату Розчин препарату вводиться у вену краплинним шляхом один-два разу на добу Тривалість лікування залежить від динаміки клінічної картини і результатів бактеріологічних досліджень Було встановлено, що властивості отриманого способом, який заявляється, концентрату рідкої форми антимікробного препарату для інфузій концентрату ципрофлоксацину 1% - залишаються стабільними при його зберіганні в захищеному від світла МІСЦІ протягом двох років ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71