Комплексні сполуки міді (іі) та алюмінію (ііі) з поліметилсилоксаном, спосіб їх одержання, спосіб одержання препарату у вигляді гелю на їх основі та склад антимікробного пластифікованого препарату

1. Комплексные соединения меди /II/ и алю миния /III/ с полиметил-силоксаном общей форму лы: [(CH3SiOi,5UAI01,5OH2)y(AlO)2(OH)4Cu(H20)2], где:х = 75-^375,у = 0ч-1, обладающие адсорбционными и антимикробными свойствами. 2. Способ получения комплексных соединений меди/ll/ и алюминия/Ill/ с полиметил си л океан ом, отличающийся тем, что производят смешение водных растворов метилсиликоната натрия с концентрацией 3-6 моль/л, соли меди с кон центрацией 10-20 моль/л и соли алюминия с концентрацией 20-40 моль/л, порциями, не превышающими 0,05 части объема метилсили коната натрия, до достижения соотношения ионов меди/И/, ионов алюминия/Ill/ и метилсиликоната, равного 1:/2-i-3/ : /75-г-375/ г/ион/ г/ион/моль с последующим введением в смесь раствора минеральной кислоты до рН 9-11 до образования геля, его созревания в течение 20-24 часов и отмывки до нейтральной реакции и отсутствия реакции на кислотные анионы и сушкой его при 20-40°С. 3. Способ получения препарата в виде геля на основе комплексных соединений меди/Ш и алюминия/Ill/ с полиметилсилоксаном, отличаю Изобретение относится к химии кремнийорганических соединений, в частности к полисилоксанам, обладащим специфической сорбционной активностью, позволяющей использовать их в качестве детоксицирующих средств в медицине в различных формах: в виде ксерогеля, геля или пасты. щийся тем, что производят смешение водных растворов метилсиликоната натрия с концентрацией 3-6 моль/л, соли меди с концентрацией 10-20 моль/л и соли алюминия, с концентрацией 20-40 моль/л, порциями, не превышающими 0,05 части объема метилсиликоната натрия, до достижения соотношения ионов меди/ll/, ионов алюминия/Ill/ и метилсиликоната, равном 1:/2-т-3/ : 754-375 г/ион/г/ион/моль с последующим введением в смесь раствора минеральной кислоты до рН 9-11 до образования геля, его созревания в течение 20-24 часов и отмывки до нейтральной реакции и отсутствия реакции на кислотные анионы. 4. Состав антимикробного пластифицированного препарата, включающий твердый дисперсный активный компонент и пластификатор, отличаю щийся тем, что в качестве активного компонента состав содержит комплексные соединения меди/И/ и алішиніля/ИІ/ с полиметилсилоксаном общей формулы: [(CH3Si0,,5)x{AI01.s0H2V(AIO)2(0H>Cu{H2O)2], где х=75-^-375, у=0-М, а соотношение пластификатора и активной основы составляет 173-М/. 5. Состав антимикробного пластифицированного препарата по п 4, отличающийся тем, что в качестве пластификатора состав включает глицерин при соотношении пластификатора и активной основы V3. 6. Состав антимикробного пластифицированного препарата по п. 4, отличающийся тем, что в качестве пластификатора состав включает полиоксиэтилен при соотношении пластификатора и активной основы 1.4. Известен кремнийорганический полимер полиметилсилоксан /СНз Sioi.s/ ксерогель со встроенными в силоксановую патрицу металлами, в том числе меди, с содержанием металлов до 0,1 %, обладающий бактерицидными свойствами-сорбционной активностью в отношении СМ О о О) 00 см 27890 патогенной бактериальной микрофлоры и ее деструкции. /Иммуно-биологические препараты нового поколения и методы их контроля.-М.-1988.-С.114-120/. Ксерогель полиметилсилоксана со встроенными в силоксановую матрицу ионами меди представляет собой дисперстный порошок и является наиболее близким к заявляемому веществу по структуре и сорбционной активности в отношении бактериальной микрофлоры. Антимикробные свойства известного вещества были выявлены при микробиологических исследованиях металл окомплексорга носил океанов, синтезированных в качестве сорбентов органических молекул-пиридина, триэтамина и др. /Авт.свид. СССР №1460973/. Однако использование их в качестве антимикробных препаратов недостаточно эффективно из-за малой удельной поверхности не превышающей 130 м2/г, а также из-за вымывания ионов меди/И/ из матрицы при контакте с субстратом. Способ получения полиметилсилоксана со встроенными в силоксановую структуру комплексами, в частности меди /Авт.свид.СССР № 1460973/, заключается в полишнденсации метилсиликоната натрия в 3,0-5,0 нормальном водном растворе NaOH с комплексной солью меди при молярном соотношении органосиликоната натрия и комплексной соли 1 : /0,006-0,30/ с последующим введением минеральной кислоты до рН 9-11, выдержкой реакционной смеси до 20-24 часов, отмывкой полученного геля и сушкой его при 60-85°С. Перед сушкой отмытый гель представляет собой поли метил силоксан CH3Stoi,s/ * m НгО со встроенными в силоксановую матрицу ионами меди. Микробиологические исследования такого геляГИммуно-биологические препараты нового поколения и методы их контроля". -М.1988.-С.114-120/ показали возможность использования его в качестве антимикробного препарата, обладающего более высокой сорбционной активностью в отношении микроорганизмов в сравнении с сорбционной активностью ксерогеля. Однако, описанный способ получения как ксерогеля так и геля, не позволяет получить препарат с прочнозакрепленными в матрице ионами металла, что приводит к снижению антимикробных свойств препаратов в процессе их применения К р ом е п о ро шк о в ых и г ел ев и дн ы х антимикробных препаратов известны формы антимикробных препаратов в виде мазей или линиментов, состоящих в частности, из твердых дисперсных частиц активного вещества и, как правило, инертного пластификатора, например, линимент цинковый, содержащий 1 часть окиси цинка и 1,5 частей подсолнечного масла /М.Д.Машковский иЛекарственные средства".-М. :Медицина.-1988.-Т.2.-С.4ОЗ/. Антимикробное действие таких составов основано только на антимикробных, свойствах твердых дисперстных частиц, не обладающих адсорбционной способностью в отношении микроорганизмов, что снижает их терапевтическую активность. Основой изобретения явилась задача разработки комплексных соединений металлов с полиметил сил океаном, обладающих повышенными адсорбционными и антимикробными свойствами, за счет введения в структуру полимера второго метапла. Соединение, представляющее собой комплекс меди и алюминия с поли метил сил океаном и соответствует формуле: [(CH3Si01,5MAIOi.5OH2)y(AIO)2(OH)4Cu(H20)2] гдех=75 + 375;у=0-М, решает поставленную задачу. Способ получения комплексных соединений меди и алюминия с пол и метил си л океаном заключается з смешении водных растворов солей меди и алюминия концентрацией, моль/л: соль меди 1020, соль алюминия 20-40, и раствором метилсиликоната натрия концентрацией 3-6 моль/л, порциями, не превышающими 0,05 части объема метилсиликоната натрия до достижения соотношения в смеси ионы меди/ft/: ионы алюминия/Ш/; метилсиликонат = 1: /2 + 3/ : /75-г 375/ г/ион/гион/моль с последующим введением в смесь раствора минеральной кислоты до рН 9-11 для образования геля, его созреванием в течение 2024 часов, отмыаки дистиллированной водой до нейтральной реакции и отсутствия реакции на кислотные анионы и сушкой его при 20-40°С. Полученное соединение представляет собой дисперсный порошок. Возможность осуществления изобретения иллюстрируется примерами 1-10. В качестве исходных взяты следующие реактивы; 6 н раствор метил си л иконата натрия CH3Si{OH)2ONa /MCH/; водный раствор CuSO4 концентрации 0,16 моль/л; водный раствор Ab(SO4b концентрации 0,32 моль/л; водный раствор H2SO4. П р и м ер 1. К 1 00 м л р- р а М СН п р и интенсивном перемешивании прибавляли тремя порциями предварительно смешанные 2,5 мл раствора Ab(SO4b с 10 мл раствора C11SO4. В полученный однородный раствор синей окраски прибавляли водный раствор H2SO4 до рН (1 для проведения процесса поликонденсации. В течение минуты в результате поли конденсации образовывался прозрачный гель, который оставляли созревать при комнатной температуре в течение 20 часов, затем гель разламывали, отмывали дистиллированной водой до нейтрального рН/7,4/ и отсутствия реакции на примесные сульфатионы. Отмытый гель сушили на воздухе при 25°С до образования стеклообразного твердого продукта голубого цвета. При его разламывании или диспергировании образовывался порошок. Аналогично проведены синтезы по примерам 2-10; количества взятых исходных реагентов при их осуществлении приведены в таблице I. Опытным путем установлено, что стехиометрический состав и свойства веществ обеспечиваются неизмененными при варьировании концентрацией реагентов: МСН-3 + 6 моль/г; Ai 2(SO 4) 3 -0,20 + 0,40 мопь/г ; CuSO* -0,10 + 0,20 моль/г; и соотношение Си2* : А!3+: МСН = 1 :/2 + 3 / : /75 + 375/. Приведенные в таблице I результаты химического анализа на содержание элементов хорошо согласуется с приведенным составом соединений. 27890 Содержание кремния в соединении определяли весовым методом на S1O2. Определение меди / II / и алюминия / III / в полиметилсилоксане проводили атомноадсорбционным методом. Калибровочный график строили на фоне постоянной /10 г/л/ концентрации метилсиликоната натрия. Количество исследуемого вещества соответствовало фоновой концентрации МСН. Навеску вещества растворяли в 40% водном растворе NaOH при нагревании и количественно разбавляли в мерной колбе Интенсивность спектральных линий металлов регистрировали на атомно-абсорбционном спектрофотометре. Анализ углерода и водорода - на CHN - анализаторе Полученные вещества исследовались на сорбционную емкость в отношении микроорганизмов и деструктивного воздействия на них в сравнении с подобными характеристиками вещества по прототипу. Исследования проводили путем посева суспензии энтеропатогенной кишечной палочки 024/ Е. Со)! / после контакта с соединением на пластине с агаром ЭН80 по 1 мл и микробиологической фиксации уровня обсемененности через 20 часов; полученные результаты представлены в таблице 2. Основой изобретения также явилась задача разработки способа получения гелевидного антимикробного препарата на основе комплексных соединений меди с полиметил сил океаном за счет введения в реакционную массу дополнительно соли второго металла, использования иного режима смешения раствора солей металлов с метилсилоксанатом натрия и иного режима отмывки,которые обеспечивают получение более активного антимикробного препарата, за счет более прочного соединения ионов меди с матрицей. Способ получения гелевидного антимикробного препарата на основе комплексных соединений металлов с пол и мети л сил океаном путем взаимодействия метилсиликоната натрия в водном растворе с солью металла с последующим введением минеральной кислоты до рн= 9-11, выдержкой реакционной массы в течение 20-24 часов, отмывкой полученного геля, в который,согласно изобретению, водный раствор соли меди/И/, дополнительно содержащий соль алюминия/ltl/ при их концентрации в растворе, моль/л: соль меди 0,10- 0,20 соль алюминия 0,20 - 0,40 смешивают с 3-6 моль раствором метилсиликоната натрия порциями, не превышающими 0,05 объема метилсиликоната до соотношения компонентов смеси: медь:алюминий:метилсиликонат натрия, г/ион:г/ион: моль, равном 1 : / 2 ч-З/: / 75 Ї -375 /, а отмывку проводят до рн 7,4-8 и отсутствия реакции на кислотный остаток. Полученный описанным способом препарат обладает гелевидной структурой, может измельчаться или диспергироваться до получения однородной массы, осуществимость способа иллюстрируется следующими конкретными примерами. Примеры 11-20. Синтез геля производили как описано в примерах 1-10 до стадии сушки полученного геля. Сорбционная активность полученных гелевидных препаратов, а также качество отмирания сорбированных микроорганизмов исследовались на микробных культурах Полученные данные представлены в таблице 3. Для определения прочности закрепления ионов меди в матрице пол и метил сил океан а навеску геля обрабатывали 10% раствором аммиака и исследовали надосадочную жидкость. Полученные данные представлены в таблице 4. Основой изобретения явилась также задача разработки состава антимикробного препарата, обеспечивающего более высокий антимикробный эффект, возможность его применения в полостных труднодоступных ранах и удержания его на раневой поверхности с длительной фиксацией его не раневой поверхности, позволяющего расширить возможности применения препарата за счет использования компонента, обладающего сорбционной активностью в отношении микроорганизмов Состав антимикробного препарата, решающий поставленную задачу, содержит твердое дисперсное активное вещество и пластификатор, согласно изобретению, в качестве твердого дисперсного вещества содержит ксерогель комплексного соединения меди/И/ и алюминия/ ІІІ/ с пол и метил си л океаном общей формулы: [(CH3SiO1,5)x(AI01.50H2)y(AI0)2(0H)4Cu(Hz0)2] где:х=75-ь375, у=0-М. В качестве пластификатора использовали глицерин в соотношении к твердому веществу 31 и полиоксиэтилен 4:1. Варианты выбора пластификатора ограничены их вязкостью. Сорбционную активность полученных препаратов исследовали на микробных культурах Для исследования готовили следующие образцы. Пример 21. Образец ксерогеля, приготовленный как описано в примере 3, смешивали в соотношении 1:3 с глицерином. Пример 22. Образец ксерогеля, приготовленный как описано в примере 9, смешивали с полиоксиэтиленом в соотношении 1:4. Пример 23. Образец ксерогеля, приготовленный как описано в примере 14, смешивали с глицерином в соотношении 1:3. Полученные результаты представлены в таблице 5. Клиническая эффективность предлагаемого препарата при лечении 17 больных /добровольцев/ представлена в таблице 6. Все приведенные данные свидетельствуют о том, что новые комплексные соединения меди / II /и алюминия / 111 / с полиметилсилоксаном обладают высокими сорбционными свойствами в отношении микроорганизмов, а препараты на их основе-гелевидный и пластифицированный , обладающие высокими бактерицидными свойствами, позволяют эффективно применять их в лечении гнойно-воспалительных заболеваний. 27890 Таблица 1. №№ Соотношение образ Количество исходных CU2+/AI37MCH реагентов, мл цов Объем Объем Объем г/ион/г/ион/моль CuSO4 AI2(SO4 )зМСН 0,16 0,32 6,0 моль/л моль/л моль/л 1 1 Содержание элементов, масс. %, Брутто формула полученных получено/вычислено Si Си Al С соединений Н Ионы Си** вымываются из сорбента 10% раствором аммиака :1 :375 .1,6 :375 1 :2 :375 41.4 0,24 41,4 0,25 0.20 17.6 4^46 0,21 17,7 100 1 :2 :188 41Л 41,0 0,43 МЛ 0,42 17,5 25 100 1 :2 :75 зэ!в 30 19 100 1 : 2,5 :125 4Q.3 0,72 40,4 0,74 7. 30 20 100 1 : 2,7 :125 40.3 0.71 40,4 0,73 8, 40 30 100 1 :3 ; 94 39, В 0,97 39,8 0,96 L23 17,1 1,22 17,1 4.36 [(CH3Si0i 5)в4(АЮі 5ОН2) 4,37 (AIO)2(OH)4Cu(H20)2] 9. 50 45 100 1 : 3,6 :75 39.2 1,17 39,1 1,18 1,82 16.8 1,80 16,7 4.36[(CH3SiOi,5)75{AIOi.50H2)i,6 4,37 (AIO)2(OH)4Cu(H20)2] 10. 50 50 50 1 :4 ;38 10 2,5 100 10 4,0 100 3. 10 5,0 100 4. 20 10,0 5. 50 6. 12. . гш 0,51 1.18 1,20 1.05 17.0 1,02 17,1 0.76 0,78 пл 17,3 0.85 17,2 0,84 17,3 Таблица 2. №№ п/п образцов 1. Сорбционная емкость в отношении патогенных микроорганизмов,к-во микробных клеток/см 5,6. 106 Время полной деструкции микробных клеток, час Полной гибели не достига етсяза 10 часов 6 2. 8,8.10 10 7 3. 4,3 . 10 2 4. 4,5. 107 2 7 5. 5,2.10 I час 40 мин. 6. 5,0 .107 I час 40 мин. 7. 4,8. 107 2 7 8. 4,4.10 2 9. Образец не проявляет бактерицидных свойств 10. Образец не пористый и не проявляет бактерицидных свойств По прототипу 2,6 10' 6 4,40 [(CHaSiOi 5)75{AlO)2(OH)4Cu(HaO)2] 4,41 ИЗ (AIO)2(OH)4Cu{H2OJ2] 4,43 [(CHsSiO, 5)і25(АІОі,5ОНг)о,7 4,42 (АЮ)2(ОН)4Си(Н2О)21 Образец не обладает пористой структурой 27890 Таблица 3. Сорбционная активность /к-во микробных клеток на I см куб./ №№ прим 11. 12. 13. 14. не исследовалось не исследовалось 2,6.10 5 3,0. 105 15. Кинетика отмирания микроорга низмов.час 1 3 6 не исследовалось 16. я 19. и 100,0 91,0 90,0 20. 100,0 Ю0,0 100,0 - н 17. 18 80,0 88,5 100,0 100,0 87,0 100,0 _ _ 4.104 По прототипу г 61,4 100,0 Таблица 4. №№ образцов Количество ионов меди / П /, перешедших в 10% раствор аммиака при контакте с гелевидным препаратом/ % по отношению к содержанию в геле/.в течение I час 11. 12. 13. 2 часа 10 20 5 10 Ионы меди в растворе отсутствуют 5 часов 40 24 часа 80 50 30 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20 По прототипу 15 25 50 90 Таблица 5. Уровень сорбции патогенных микроорганизмов различными образцами разработанных препаратов. Наименование культуры S.aurens P.AERUGINOSA S.typhi mirium S.FIexneri Образец 21 7 9,0 .10 6 3,4 10 9,1 .105 5 2,6 .10 Образец 22 7 9,4 .10 е 4,5 .10 9,0 .105 О,7 . 1 U Образец 23 7,8 .107 3,2.10е 7,0 .105 1,5.10s 27890 Таблица 6. Показатели Концентрация К+ в раневом экссудате : а/в начале лечения,ммоль/л б/на 5 сутки лечения -"1 рН раневого экссудата а/в начале лечения б/на 5 сутки лечения Нормализация фагоцитоза в раневом экссудате, дни Купирование отека раны, дни Очищение раны, дни Заживление ран, дни С применением гипертонического раствора аС1 и химотрипсина G применением заявляемых пластифицированю. препаратов 22,87+2,54 16,77+1,26 24,12+2,04 9,35+0,89 6,11+0,13 6,19+_0,24 6,02+0,15 7,36+0,21 4,56+0,19 6,21+0,38 6,01+ 1,11 18,70+1,12 2,36+0,17 3,98+0,31 3,56+0,29 10,41+1,21 ДП "Український Інститут промислової власності" (Укрпатент) Бульв. Лесі Українки, 26, Київ, 01133, Україна (044) 254-42-30, 295-61-97 Підписано до друку /*- ^^2001 р. Формат 60x84 1/8. Обсяг О ¥ обл.-вид.арк. Тираж 50 прим. Зам, УкріНТЕІ Вул. Горького, 180, Київ, 03680 МСП, Україна (044) 268-25-22