Спосіб приготування рідкої форми гідрофобного лікарського препарату

Изобретение относится к медицине, а имен но к технологии лекарств, и может быть использовано для приготовления жидкой формы гидрофобного лекарственного препарата. Часто при лечении воспалительных заболеваний слизистых оболочек пищевода, желудка, двенадцатиперстной и прямой кишек, влагалища, шейки матки и т.п. наиболее действенным оказывается местное обволакивание повреждений вяжущим, антацидным, антибактериальным или ранозаживляющим средством, периодически вводимым с помощью эндоскопа. Если перечисленные средства являются гидрофобными порошкообразными веществами (например, основной нитрат и основной галлат висмута, окись цинка, сульфат бария и др.), то возникает технологическая проблема транспортировки их в фармацевтической дозе по катетеру эндоскопа (диаметр 2,2мм) и удерживании на месте воспаления или изъязвления слизистой. В связи с гидрофобностью применяемых лекарственных препаратов наиболее приемлемой их формой для местного эндоскопического лечения слизистых является дисперсия в растворе полимера. Известен способ приготовления жидкой формы гидрофобного лекарственного препарата (А.с. СССР №1209222, кл. A61K9/20, 1986) путем смешения ацетилсалициловой кислоты с димексидом в соотношении 1,0 : 0,5 с последующим нагреванием смеси до 50 - 60°C в течение 2 - 5 минут. Однако известный способ позволяет получить слабо устойчивый раствор ацетилсалициловой кислоты в димексиде. Кроме того, препараты на основе димексида токсичны и не разрешены для внутреннего применения (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993. - Ч.1. - С.222). Наиболее близким по сути и достигаемому результату к заявляемому является способ приготовления жидкой формы гидрофобного лекарственного препарата (А.с. СССР №1497798, кл. A61K9/20, 47/00, 1987), согласно которому порошок карбоксиметилированного крахмала (КМК) смешивают с порошком лекарственного гидрофобного вещества в соотношении 1 - 1,2 : 0,5 - 1, а затем диспергируют в воде при 18°C до концентрации 0,5 - 0,6%. КМК и 0,25 - 0,5% лекарственного вещества. Известный способ обеспечивает стабильность дисперсной системы гидрофобных лекарственных препаратов в течение 12 часов. Недостатками известного способа являются низкие вязкость и стабильность полученной жидкой формы гидрофобного лекарственного препарата. Вязкость полученной по известному способу дисперсной системы составляет 7,35мПа × с. Низкая вязкость этого лечебного средства подтверждает невозможность лечения воспалительных заболеваний слизистых оболочек эндоскопическим методом, поскольку препарат трудно зафиксировать на пораженном участке. Трудности в те хнологии приготовления препаратов создает также низкая стабильность дисперсной системы, полученной по известному способу: препарат стабилен в течение 12 часов. В основу изобретения поставлена задача в способе приготовления жидкой формы гидрофобного лекарственного препарата путем применения новых органических полимеров, соотношения компонентов и режимов обеспечить повышение вязкости и стабильности дисперсной системы. По заявляемому способу вязкость полученной дисперсии повышается до 70,94 - 542,10мПа × с (в зависимости от концентрации и природы полимера), а стабильность - до 15 - 22 дней. Препарат беспрепятственно проходит через просвет катетера эндоскопа и обволакивает поврежденное место на слизистой. В соответствии с изобретением поставленная задача решается тем, что в известном способе приготовления жидкой формы гидрофобного лекарственного препарата путем диспергирования лекарственного вещества с органическим полимером и водой дополнительно порошок органического полимера смешивают с водой и нагревают при 65 - 75°C при постоянном перемешивании в течение 5 - 10 минут, полученный гель охлаждают до комнатной температуры и в нем диспергируют порошок лекарственного вещества, причем лекарственное вещество, органический полимер и воду берут в массовом соотношении 1 10 : 2 - 10 : 80 - 97. Другим отличием предлагаемого способа является то, что в качестве органического полимера используют вещество, выбранное из ряда: крахмал, амилодекстрин, метилоксиэтилцеллюлоза. Кроме того, отличием способа является то, что для диспергирования используют порошок гидрофобного лекарственного вещества с размером частиц основной фракции не более 0,3мм. Между совокупностью существенных признаков заявляемого способа и достигаемым техническим результатом существуе т причинно- следственная связь, которая выражается в следующем. Жидкой средой препарата, изготовленного по заявляемому способу, является разбавленный гелеобразный раствор в отличие от истинного раствора полимера по прототипу. Гелеобразный раствор органического полимера в отличие от истинного раствора КМК (прототип) имеет большую вязкость (см. табл.) за счет макромолекулярного строения полученного при нагревании геля: повышение температуры способствует увеличению объема полимерных макромолекул крахмала, амилодекстрина, метилоксиэтилцеллюлозы в несколько сот раз (Воюцкий С.С. Курс коллоидной химии. - М.: Химия, 1964. - С.16). КМК подобным свойством не обладает (Энциклопедия полимеров / Гл. ред. В.А. Каргин. - М.: Сов. энциклопедия, 1972. Т.1. - С.1133 - 1135, 954). Между макромолекулами набухшего крахмала, метилоксиэтилцеллюлозы, амилодекстрина и молекулами воды устанавливаются сольватированные связи, которые противодействуют седиментации диспергированных между макромолекулами геля гидрофобных частиц порошка лекарственного вещества. Этим обусловлена высокая стабильность дисперсии, приготовленной по заявляемому способу (15 - 20 дней). Макромолекулы органического полимера хоть и находятся в сольватированном состоянии с молекулами растворителя (воды) (Воюцкий С.С. Курс коллоидной химии. - М.: Химия, 1964. - С.470), поддерживая стабильность дисперсии, но согласно заявляемому способу находятся в сильно разбавленном состоянии (80 - 97% воды). Поэтому полученную среду нельзя отнести ни к истинным гелям, ни к истинным растворам. Это скорее разбавленный гель. Преимущества такой среды в том, что она имеет свойства и того и другого состояния: устойчивость геля и текучесть раствора. Благодаря подобранному соотношению компонентов дисперсии по заявляемому способу получена стойкая жидкая форма гидрофобного лекарственного препарата, легко транспортируемого к месту повреждения слизистой оболочки с помощью катетера (диаметр 2,2мм) эндоскопа и обволакивающего это место. Полученная форма лекарственного вещества очень близка к коллоидной форме, которая, во-первых, локализует его действие, а во-вторых, позволяет ему действовать на больное место продолжительное время, т.к. такое вещество выводится из тканей организма гораздо медленнее, чем если бы оно было введено в виде истинного раствора (Там же, с.32). Соотношение компонентов для приготовления лекарственного препарата подобрано эмпирически с учетом седиментационных свойств гидрофобного лекарственного вещества, его фармацевтически приемлемых доз, вязкости и устойчивости полученной дисперсной системы. Так. при использовании при реализации заявляемого способа полимера и воды в количествах соответственно меньших 2 и больших 97мас.% вязкость системы понижается настолько, что полученный препарат невозможно зафиксировать на месте повреждения слизистой оболочки и технический эффект изобретения в этом случае не достигается. При использовании полимера и воды в количествах соответственно больших 10 и меньших 80мас.% вязкость коллоидной системы возрастает настолько, что транспортирование ее по катетеру эндоскопа становится невозможным. Выбор для осуществления способа лекарственного вещества в количествах 1 - 10мас.% соответствуе т принятым фармацевтическим нормам доз в приготовленном препарате. Температура и время приготовления геля из крахмала, амилодекстрина, метилоксиэтилцеллюлозы и воды ниже 65°C и меньше 5 минут не достаточны для протекания процесса гелеобразования в полной мере, а выше 75°C и больше 10 минут - экономически не рационально и может привести к разрушению геля. Требование охлаждения геля до комнатной температуры перед смешиванием с лекарственным веществом связано с возможным частичным разложением некоторых органических лекарственных веществ при более высокой температуре. Способ осуществляют следующим образом. В химический термостойкий стакан емкостью 200мл, снабженнный термометром и мешалкой, загружают 2 - 10г органического полимера, 80 97г очищенной воды, перемешивают и нагревают на водяной бане в течение 5 - 10 минут при 65 75°C при постоянном перемешивании. Затем гель охлаждают до комнатной температуры, высыпают в стакан навеску лекарственного вещества в 1 10г и диспергируют до полной гомогенизации смеси. Вязкость полученных дисперсий препаратов составляет 70,94 - 513,87мПа × с. Хранят полученные препараты в течение 15 - 22 дней при комнатной температуре в темном месте. Размер частиц основной фракции порошка лекарственного вещества, используемого в реализации заявляемого способа, не превышает 0,3мм, что соответствует фармакопейным требованиям. В качестве связующи х используют органические полимеры, фармацевтически приемлемые и способные образовывать гели при нагревании. Термин "фармацевтически приемлемый" служит указанием на те свойства и/или вещества, которые приемлемы для пациента с фармакологической (токсикологической) точки зрения и для химикофармацевта с физической и химической точки зрения, принимая во внимание количественный и качественный состав, стабильность, допустимость для пациента и биологическую пригодность. В связи с безопасностью и широким применением в фармацевтической промышленности предпочтительно использовать крахмал (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993. - Ч.I. - С.389), амилодекстрин (Химические реактивы и высокочистые химические вещества. - М.: Химия, 1983. С.282), метилоксиэтилцеллюлозу (Энциклопедия полимеров / Гл. ред. В.А. Кабанов. М.: Сов. энциклопедия, 1977. - Ч.3. - С.867). При реализации способа использовали картофельный крахмал марки "Экстра", выпускаемый отечественной пищевой промышленностью и согласно ГОСТ 7699 - 78 применяемый в химикофармацевтической промышленности; амилодекстрин, который производит опытное производство Института биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины (ГОСТ 10163 - 76) или производства фирмы "Merc" (США); метилоксиэтилцеллюлозу, выпускаемую фирмой "Hercules Powder" (Великобритания). В качестве гидрофобных лекарственных веществ использовали фармацевтические (термин "фармацевтический" служит для обозначения как прописанных, так и непрописанных лекарств) антацидные. вяжущие, антибактериальные и ранозаживляющие средства, такие как, например, основной галлат висмута (Bismuthi subgallas основнойнитрат висмута (Bismuthi subnitratis, смесь BiNO3(OH)2, BiONO3, BiOOH); окись цинка Zinci oxidum, ZnO); сульфат бария (Barium sulfuricum, BaSO4). Перечисленные лекарственные средства проявляют ярко выраженные гидрофобные свойства (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993. - Ч.I. - С.392; Ч.I. - С.389; Ч.II. С.468; Ч.II. - С.563). Как установлено опытным путем, сульфат бария, кроме известных рентгеноконтрастных свойств проявляет также антацидные, антибактериальные, вяжущие, ранозаживляющие свойства. Все перечисленные гидрофобные лекарственные вещества используют в виде порошков, размер частиц основной фракции которых не превышает 0,3мм с чистотой, соответствующей фармакопейным требованиям. Воду очи щают дистиллированием. Эффективную вязкость полученных препаратов определяли на ротационном вискозиметре марки Peotect-2 фирмы "Карл Цейс Йена" (Германия). Конкретные примеры осуществления способа. Пример 1. В химический термостойкий стакан емкостью 200мл, снабженный термометром и мешалкой, загружают 2г картофельного крахмала марки "Экстра" и 97г очищенной воды, перемешивают и нагревают на водяной бане в течение 5 минут при 65°C. Затем полученный гель охлаждают до комнатной температуры, высыпают в стакан навеску порошка основного галлата висмута в 1г с размером частиц основной фракции не более 0,2мм и диспергируют до полной гомогенизации смеси. Анализ показал, что активное вещество равномерно распределено в полученном геле. Вязкость полученного препарата составляет 88,44мПа × с. Седиментация лекарственного порошка и расслаивание геля не наблюдаются в течение 15 дней. Пример 2. Осуществляют аналогично примеру 1, но используют 10г крахмала и 80г воды. Нагревание этой смеси осуществляют в течение 10 минут при 75°C, а к остывшему до комнатной температуры гелю прибавляют 10г порошка основного галлата висмута. Вязкость полученной дисперсии составляет 502,35мПа × с, а седиментация и расслаивание не наблюдаются в течение 20 дней. Примерз. Осуществляют аналогично примеру 1, но используют 5г крахмала и 90г воды. Нагревание этой смеси проводят в течение 8 минут при 70°C, а к остывшему гелю добавляют 5г основного галлата висмута. Вязкость полученной дисперсии составляет 220,38мПа × с, а седиментация и расслаивание не наблюдаются в течение 17 дней. Пример 4. Осуществляют аналогично примеру 1, но в качестве органического полимера используют амилодекстрин производства фирмы "Merc" (США). Вязкость полученной дисперсии составляет 70,94мПа × с. Седиментация лекарственного порошка основного галлата висмута и расслаивание геля не наблюдаются в течение 15 дней. Пример 5. Осуществляют аналогично примеру 2, но используют амилодекстрин в качестве органического полимера. Полученная дисперсия имеет вязкость 370,12мПа × с. Седиментация лекарственного порошка основного галлата висмута и расслаивание геля не наблюдаются в течение 18 дней. Пример 6. Осуществляют аналогично примеру 3, но используют амилодекстрин в качестве органического полимера. Полученная дисперсия имеет вязкость 177,83мПа × с. Седиментация и расслаивание не наблюдаются в течение 17 дней. Пример 7. Осуществляют аналогично примеру 1, но в качестве органического полимера используют метилоксиэтилцеллюлозу производства "Hercules Powder" (Великобритания). Полученная дисперсия имеет вязкость 100,20мПа × с. Седиментация лекарственного порошка основного галлата висмута и расслоение геля не наблюдаются в течение 20 дней. Пример 8. Осуществляют аналогично примеру 2, но используют метилоксиэтилцеллюлозу в качестве органического полимера. Полученная дисперсия имеет вязкость 513,87мПа × с. Седиментация и расслаивание не наблюдаются в течение 19 дней. Пример 9. Осуществляют аналогично примеру 3, но используют метилоксиэтилцеллюлозу в качестве органического полимера. Полученная дисперсия имеет вязкость 253,85мПа × с. Седиментация и расслаивание не наблюдаются в течение 20 дней. Пример 10. Осуществляют аналогично примеру 1, но в качестве гидрофобного лекарственного вещества используют основной нитрат висмута с размером частиц основной фракции не более 0,25мм. Полученная дисперсия имеет вязкость 89,45мПа × с. Седиментация лекарственного порошка основного нитрата висмута и расслаивание геля не наблюдается в течение 15 дней. Пример 11. Осуществляют аналогично примеру 2 но в качестве гидрофобного лекарственного вещества используют основной нитрат висмута с размером частиц основной фракции не более 0,25мм. Полученная дисперсия имеет вязкость 510,18мПа × с. Седиментация и расслаивание не наблюдаются в течение 22 дней. Пример 12. Осуществляют аналогично примеру 3, но в качестве гидрофобного лекарственного порошка используют основной нитрат висмута с размером частиц основной фракции не более 0,25мм. Полученная дисперсия имеет вязкость 222,39мПа × с. Седиментация и расслаивание не наблюдаются в течение 17 дней. Пример 13. Осуществляют аналогично примеру 1, но в качестве гидрофобного лекарственного вещества используют порошок сульфата бария с размером частиц основной фракции не более 0,3мм. Полученная дисперсия имеет вязкость 90,15мПа × с. Седиментацию лекарственного порошка сульфата бария и расслаивание геля не наблюдают в течение 20 дней. Пример 14. Осуществляют аналогично примеру 2, но в качестве гидрофобного лекарственного вещества используют порошок сульфата бария с размером частиц основной фракции не более 0,3мм. Вязкость полученной дисперсии составляет 542,1мПа × с. Седиментацию лекарственного порошка и расслаивание геля не наблюдают в течение 16 дней. Пример 15. Осуществляют аналогично примеру 3, но в качестве гидрофобного лекарственного вещества используют порошок сульфата бария с размером частиц основной фракции не более 0,3мм. Вязкость полученной дисперсии составляет 231,75мПа × с. Седиментацию и расслаивание не наблюдают в течение 17 дней. Пример 16. Осуществляют аналогично примеру 1, но в качестве гидрофобного лекарственного вещества используют порошок окиси цинка с размером частиц основной фракции не более 0,3мм. Вязкость полученной дисперсии составляет 89,15мПа × с. Седиментация и расслаивание не наблюдаются в течение 20 дней. Пример 17. Осуществляют аналогично примеру 2, но в качестве гидрофобного лекарственного вещества используют порошок окиси цинка с размером частиц основной фракции не более 0,3мм. Вязкость полученной дисперсии составляет 505,87мПа × с. Седиментация и расслаивание не наблюдаются в течение 22 дней. Пример 18. Осуществляют аналогично примеру 3, но в качестве гидрофобного лекарственного вещества используют порошок окиси цинка с размером частиц основной фракции не более 0,3мм. Вязкость полученной дисперсии составляет 223,75мПа × с. Седиментация и расслаивание не наблюдаются в течение 19 дней. Пример 19. Осуществляют согласно способу прототипу (А.с. СССР №1497798, кл. A61K9/20, 47/00, 1987). 1г КМК тщательно смешивают с 0,5г сульфодимезина в сухой емкости. Затем смесь заливают дистиллированной водой (98,5г), взбалтывают и оставляют на 1 час при 18°C для растворения. После чего проводят повторное взбалтывание. Вязкость полученной дисперсии составляет 7,35мПа × с. Начало расслоения дисперсии наступает через 6 часов, полностью она расслаивается через 12 часов. Оценка нейтрализующей способности дисперсий, полученных заявляемым способом, проводилась сравнительно с викалином на морских свинках с гистаминовой гиперсекрецией в опытах in vivo. В таблице приведены данные об антацидном действии исследуемых препаратов. В соответствии с современными требованиями к антацидам, оптимальный уровень pH, до которого забуферивается кислое содержимое желудка, должен составлять 4 - 5 (см. табл.). Необходимые значения pH достигаются лишь при строгом соотношении выбранных массовых соотношений между гелеобразующим полимером, водой и лекарственным средством согласно предлагаемому способу. Оценка бактерицидного действия препаратов, полученных заявляемым способом, проводилась путем прибавления 1мл препарата (при строгом соблюдении массовых соотношений компонентов препарата) к культуре Escherichla coli с исходной плотностью 2,5 × 107 клеток/мл. Через 24 часа наблюдалась практически полная гибель микроорганизмов. Полученные заявляемым способом препараты были применены для местного лечения с помощью эндоскопа (всего 3 - 4 сеанса) язвенного заболевания желудка (15 пациентов), язвенного заболевания двенадцатиперстной кишки (14 пациентов), проктита (5 пациентов), кольпита (7 пациенток). Улучшение состояния было у 40 пациентов, у одного - состояние без изменений. Таким образом, диспергирование гидрофобных лекарственных препаратов по предлагаемому способу позволяет повысить их стабильность и вязкость. Вязкость полученных препаратов является оптимальной для местного лечения воспалительных заболеваний слизистых оболочек с помощью эндоскопии. При разработке заявляемого способа выявленные оптимальные соотношения лекарственных веществ, связующи х и воды входят в терапевтический диапазон лекарственных гидрофобных препаратов. Терапевтическая же активность лекарственных препаратов не снижается по сравнению с введением в организм чистого лекарственного средства. Однако количество лекарственного препарата на курс лечения с помощью эндоскопии значительно снижено за счет прицельного местного действия (3 - 4 процедуры). Кроме того, полученные препараты обладают пролонгированным действием за счет коллоидной среды, в которой диспергирован гидрофобный лекарственный порошок.