Спосіб одержання нейротропного лікарського препарату розчину даларгіну для ін`єкцій

УКРАЇНА (19) UA (11) 49599 (13) U (51) МПК (2009) A61K 38/08 A61K 9/08 A61P 1/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС видається під відповідальність власника патенту ДО ПАТЕНТУ НА КОРИСНУ МОДЕЛЬ (54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ НЕЙРОТРОПНОГО ЛІКАРСЬКОГО ПРЕПАРАТУ РОЗЧИНУ ДАЛАРГІНУ ДЛЯ ІН`ЄКЦІЙ 1 2 (13) 49599 (11) ємності з розчинником і сам процес розчинення вимагають асептичних умов. Крім того, при виробництві ліофілізованої форми відбуваються необоротні процеси, що змінюють розчинність порошку при повторному розчиненні. Ліофілізація продукту також значно здорожує кінцевий продукт, що приводить до його меншої доступності для населення України. Найбільш близьким способом того ж призначення до пропонованого способу є обраний прототипом спосіб [2]. Даний спосіб пропонує розчин даларгіну в 0,9% розчині натрію хлористого, при наступному співвідношенні компонентів на 1мл: субстанція даларгіну, мг - 0,85-1,15; натрію хлорид, мг 8,7-9,3; вода для ін'єкцій до 1мл. Даний спосіб при відтворенні продемонстрував ряд істотних недоліків: 1. - нестабільність препарату, що приводить до руйнування даларгіну й появі домішок у процесі зберігання, що виявляються методом ВЕРХ. Даларгін, є синтетичним пептидом і тому піддається процесам фізико-хімічної деструкції, зокрема, гідролізу, що приводить до руйнування частини молекул препарату з утворенням неактивних продуктів розпаду даларгіну. Зміст домішок у процесі зберігання збільшується з 1,1% до 2,3%; 2. - при виготовленні розчину даларгіну автори не враховують зміст супутніх домішок (до 3,0%) і води (до 7,0%) у субстанції, що в результаті при відтворенні методу приводить до порушення активної концентрації даларгіну в препараті. (Так, наприклад, при одержанні 100 літрів розчину та ви UA Корисна модель відноситься до медицини, а саме до лікарського засобу на основі гексапептиду синтетичного походження субстанції даларгін, що може використовуватися для лікування захворювань різної етіології. Даларгін відносять до засобів, що регулюють метаболічні процеси. Препарат прискорює загоєння виразок шлунка й 12-палої кишки, знижує активність шлункового соку за рахунок антисекреторної дії. Даларгін має також гіпотензивну дію. Препарат ефективний у комплексній терапії облітеруючих захворювань нижніх кінцівок. Спостерігається позитивний вплив даларгіну на психічні функції хворих на алкоголізм. Даларгін - синтетична пептидна сполука, що складається із залишків шістьох амінокислот тирозіл-D-аланіл-фенілаланіл-лейцил-аргінінудіацетат (C35H51N9O8 * 2СН3ОН), представляє собою білий аморфний порошок, легко розчинний у воді. Відомі препарати на основі даларгіну. Так, наприклад [1], відомий препарат для ін'єкційного застосування у вигляді ліофілізованої форми в ампул ах або флаконах, з якого перед введенням хворому готовлять розчин для ін'єкцій. Використання цього препарату не зручно споживачеві, тому що вимагає додаткових витрат на придбання розчинника, час медичного персоналу на розкриття ампул із препаратом і розчинником, час на розчинення порошку. Необхідно відзначити, що розчинення вмісту флакона або ампули з ліофілізованим препаратом, а також розкриття U (57) Спосіб одержання розчину даларгіну для ін'єкцій, що містить субстанцію даларгіну, натрію хлорид і воду для ін'єкцій, який відрізняється тим, що розчинення натрію хлориду проводять у стерильній воді, значення рН отриманого розчину доводять крижаною оцтовою кислотою до величини 5,2-5,6, а субстанцію даларгіну додають у перерахуванні на активну речовину (C35H51N9O8 * 2СН3ОН). (19) (21) u200906363 (22) 19.06.2009 (24) 11.05.2010 (46) 11.05.2010, Бюл.№ 9, 2010 р. (72) КРАСНОПОЛЬСЬКИЙ ЮРІЙ МИХАЙЛОВИЧ, МОРОЗОВА ГАЛИНА МИКОЛАЇВНА, НІКОЛАЄВ ОЛЕКСАНДР ВОЛОДИМИРОВИЧ (73) КРАСНОПОЛЬСЬКИЙ ЮРІЙ МИХАЙЛОВИЧ, МОРОЗОВА ГАЛИНА МИКОЛАЇВНА, НІКОЛАЄВ ОЛЕКСАНДР ВОЛОДИМИРОВИЧ 3 49599 користанні 86г даларгіну (приклад прототипу 1) зміст даларгіну в готовому препараті не відповідає встановленим нормам (менш 0,85мг/мл). Завданням корисної моделі є створення стабільного в процесі зберігання розчину даларгіну для ін'єкційного введення з фармацевтичною формулою, що забезпечує фармакологічну активність. Поставлене завдання досягається тим, що при виготовленні розчину препарату встановлені порядок формування розчину: у стерильній воді для ін'єкцій (95 літрів) розчиняють прожарений при 180°С протягом 2 годин натрій хлористий (900г) перемішують, додають 1М розчин крижаної оцтової кислоти до рН 5,2 - 5,6 і розчиняють 100г субстанції даларгіну в перерахуванні на основну речовину. Розчин ретельно перемішують. Вимірюють рН розчину препарату і якщо буде потреба додають 1М крижану оцтову кислоту до рН 5,2 - 5,6. Водою для ін'єкцій доводять розчин до 100 літрів. Це дозволяє стабілізувати розчин при зберіганні, зменшити кількість домішок і створити фармакологично активну концентрацію гексапептиду - даларгіну. Додавання даларгіну в 0,9% ізотоничний розчин натрію хлориду із рН 5,4 ± 0,2 стабілізує гексапептид у процесі зберігання. Отриманий розчин даларгіну зі змістом 1мг/мл являє собою прозору, безбарвну рідину. Зміст домішок у процесі зберігання перебуває практично на вихідному рівні та концентрація активної субстанції відповідає вимогам нормативної документації. Таким чином, введення субстанції даларгіну в розчин при зазначеному діапазоні рН (5,2 - 5,6) стабілізує гексапептид - даларгін і охороняє дану сполуку від деструкції. Приклади способу одержання розчину даларгін для ін'єкцій наведені нижче. Приклад 1. У стерильній воді для ін'єкцій (95 літрів) розчиняють прожарений при 180°С протягом 2 годин натрій хлористий (880г) і перемішують, додають 1М розчин крижаної оцтової кислоти до значення рН 5,42 і розчиняють 90г субстанції даларгіну в перерахуванні на основну речовину. Розчин ретельно перемішують. Вимірюють значення рН і додають 1М крижану оцтову кислоту до значення рН 5,44. Водою для ін'єкцій доводять розчин до 100 літрів. Розчин піддають фільтрації, що стерилізує, 4 через фільтри з розміром пор 0,45мкм, потім 0,22мкм і розливають шприцевим методом в ампули або флакони під інертним газом. Вміст даларгіну 0,87мг/ мл, рН- 5,46, зміст домішок - 1,16%. При закінченні строку зберігання розчин являє собою безбарвну прозору рідину з вмістом даларгіну 0,88мг/мл, рН - 5,58 і вмістом домішок - 1,23%. Приклад 2. У стерильній воді для ін'єкцій (95 літрів) розчиняють прожарений при 180°С протягом 2 годин натрій хлористий (880г) і перемішують, додають 1М розчин крижаної оцтової кислоти до значення рН 5,26 і розчиняють 100г субстанції даларгіну в перерахуванні на основну речовину. Розчин ретельно перемішують. Вимірюють значення рН і додають 1М крижану оцтову кислоту до значення рН 5,2. Водою для ін'єкцій доводять розчин до 100 літрів. Розчин піддають фільтрації, що стерилізує, через фільтри з розміром пор 0,45мкм, потім 0,22мкм і розливають шприцевим методом в ампули або флакони під інертним газом. Вміст даларгіну 0,99мг/мл, рН- 5,26, зміст домішок - 1,23%. При закінченні строку зберігання розчин являє собою безбарвну прозору рідину з вмістом даларгіну 0,985мг/мл, рН - 5,28 і вмістом домішок 1,31%. Приклад 3. У стерильній воді для ін'єкцій (95 літрів) розчиняють прожарений при 180°С протягом 2 годин натрій хлористий (930 г) і перемішують, додають 1М розчин крижаної оцтової кислоти до значення рН 5,58 і розчиняють 110г субстанції даларгіну в перерахуванні на основну речовину. Розчин ретельно перемішують. Вимірюють значення рН і додають 1М крижану оцтову кислоту до значення рН 5,6. Водою для ін'єкцій доводять розчин до 100 літрів. Розчин піддають фільтрації, що стерилізує, через фільтри з розміром пор 0,45мкм, потім 0,22мкм і розливають шприцевим методом в ампули або флакони під інертним газом. Вміст даларгіну 1,1мг/мл, рН- 5,56, вміст домішок - 1,6%. При закінченні строку зберігання розчин являє собою безбарвну прозору рідину з вмістом даларгіну 1,1мг/мл, рН - 5,62 і вмістом домішок - 1,77%. На підставі проведених досліджень визначені оптимальні значення характеристик, які забезпечують досягнення технічного результату, табл. 1. Таблиця 1 Залежність стабільності даларгіну від значення рН при його розчиненні в 0,9% розчині натрію хлориду ізотонічного Значення рН при розчиненні даларгіну Кількість домішок у вихідному розчині даларгіну, % Температура зберігання розчину даларгіну протягом строку зберігання, °С Кількість домішок у розчині даларгіну до закінчення строку зберігання, % Як видно з даних наведених у таблиці І мінімальна кількість домішок у розчині даларгіну становить - (1,67 - 1,77%) до закінчення строку зберігання спостерігається в розчині при значенні рН 4,8 5,2 5,6 6,0 6,4 1,21 1,21 1,2 1,21 1,2 2-6 2-6 2-6 2-6 2-6 1,66 1,67 1,77 2,1 2,3 у момент розчинення 5,2 - 5,6. При збільшенні величини рН при розчиненні даларгіну кількість домішок зростає до вмісту 2,1-2,3%. Зменшення величини рН не приводить до зниження кількості 5 49599 домішок. Однак, зазначена зона значень рН не відповідає вимогам нормативної документації на відомі препарати даларгіну. Таким чином, оптимальне значення рН при виготовленні препарату дорівнює 5,4±0,2. 6 Порівняльні дані препарату розчин даларгіну для ін'єкцій, отриманого за пропонованим способом та способом прототипу, наведені в таблиці 2. Таблиця 2 Характеристика якісних показників розчинів даларгіну, отриманих за пропонованим способом та способом прототипу Показники Прозорість Кольоровість РН Сторонні домішки (метод ВЕРХ),% вихідні при закінченні строку зберігання Кількісний зміст даларгіну, мг/мл З наведених у таблиці 2 даних видно, що використання способу, що заявляється, більш ефективно, ніж способу прототипу. Це підтверджується зниженням кількості домішок, що утворяться в процесі зберігання, що свідчить про стабільність лікарського засобу в процесі зберігання. Крім того, використання фармацевтичного формулювання препарату з урахуванням технологічних домішок дозволяє стандартизувати препарат, що природно підвищує його фармакологічну ефективність. Стабільність і стандартність фізико-хімічних властивостей у процесі зберігання препарату, що заявляється , у порівнянні зі способом прототипу проявляється в зниженні продуктів деструкції гексапептиду - даларгіну. Комп’ютерна верстка Л. Купенко За способом прототипу Прозорий розчин Безбарвний або злегка жовтуватий розчин 6,0-7,0 За пропонованим способом Прозорий розчин 1,16-1,6до 2,3 1,16-1,6до 1,77 0,78-1,06 0,85-1,15 Безбарвний розчин 5,4±0,2 Розглядаючи все вищевикладене й з обліком розкритого причинно-наслідкового зв'язку між сукупністю ознак корисної моделі, що заявляється, і технічним результатом, отриманим з їхньою допомогою, можна стверджувати, що завдання, покладене в основу корисної моделі, повністю виконано: розчин лікарського препарату даларгіну розчин для ін'єкцій стабільний у процесі зберігання. Література: 1. КОМПЕНДІУМ 2007, вид. МОРІОН. 2007. т.1. С. Л-386. 2. ОПИС ДО ПАТЕНТУ РОСІЙСЬКОЇ ФЕДЕРАЦІЇ. Розчин Даларгіну для ін'єкцій №2241488 (13)31. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601