Спосіб одержання розчину ізосорбіду динітрату для ін’єкцій

1 Спосіб одержання ізосорбіду динітрату для ІН'ЄКЦІЙ, ЩО МІСТИТЬ 0,1 % субстанції протягом 25-30 хвилин, який відрізняється тим, що змішування обох субстанцій з водою для ІН'ЄКЦІЙ проводять одночасно, використовують воду для ІН'ЄКЦІЙ, ЩО попередньо нагріта до 85-90"С, після чого розчин перемішують при цій температурі протягом 10-20 хвилин, проводять додавання води для ІН'ЄКЦІЙ, ЩО попередньо нагріта до 8590°С, та витримують при цій температурі протягом 45-60 хвилин, а охолодження перед фільтруванням проводять до 60-65Х при перемішуванні ізосорбіду динітрату та 0,9% субстанцп натрію хлориду, шляхом змішування субстанцій з водою для ІН'ЄКЦІЙ, перемішуванням, витримки нагрітого розчину, які супроводжуються перемішуванням, стерилізуючого фільтрування, розливу в ампули та наступної термічної стерилізації при температурі 100-110°С 2 Спосіб по п 1 який відрізняється тим, що містить змішування субстанцій ізосорбіду динпрату та натрію хлориду з водою для ІН'ЄКЦІЙ при співвідношенні їх масових частин 1 9 (250-300), а додавання води проводять до співвідношення їх масо вих частин 1 9 1000 '*> Винахід відноситься до одержання фармацевтичних препаратів, зокрема до удосконалення способу одержання рідкої лікарської форми і може бути використаний на фармацевтичних підприємствах, які виробляють розчини ізосорбіду динітрату для ІН'ЄКЦІЙ Розчин ізосорбіду динітрату для ІН'ЄКЦІЙ використовується як антианпальний засіб Субстанція препарату має низьку розчинність у воді, тому и перенасичений розчин вміщує тільки 0,1% ізосорбіду динітрату, для ІЗОТОНІЧНОСТІ якого до розчину додають допоміжну речовину - натр>ю хлорид Відомий спосіб одержання розчину ізосорбіду динітрату для ІН'ЄКЦІЙ, ЩО вміщує 0,1% ізосорбіду дінітрату, 0 9% натрію хлоріду, шляхом попереднього приготування водного розчину натрію хлориду змішуванням сухого натрію хлориду з водою та наступного перемішування розчину протягом 15 хвилин додавання сухого ізосорбіду динітрату та послідовного нагрівання розчину до 4045"С та витримки при цій температурі протягом 1020 хвилин, нагріву до 50-55°С та витримування протягом 15-25 хвилин нагрівання до 60-70"С з витримуванням протягом 10-20 хвилин Етапи нагрівання та витримування супроводжують перемішуванням Після нагрівання та витримування роз чин охолоджують до 20°С, проводять його стерилізуюче фільтрування, розливають в ампули t проводять термічну стерилізацію при 100°С протягом 30 хвилин, або 120вС протягом 20 хвилин Час здійснення способу становив години 50 хвилин (зет свід НРБ №67105) Одержаний відомим способом розчин із-за недосконалості послідовності технологічних етапів розчинення, недостатньо високих температур його проведення та різкого охолодження перед фільтруванням не дозволяє забезпечити стабільності розчину як на технологічних етапах, так і в процесі зберігання ампул 8 основу винаходу поставлено задачу розробки способу одержання розчину ізосорбіду дингтрату для ін'єкцій, ЯКИЙ, ШЛЯХОМ ЗМІНИ ПОСЛІДОВ НОСТІ, температурного та часового режиму проведення операцій, дозволив би забезпечити стабільність розчину на технологічних етапах та в процес* зберігання готового продукту Задача вирішується способом одержання ізосорбіду динітрату для ІН'ЄКЦІЙ, ЩО вміщує 0,1% субстанції ізосорбіду дмнітрату, та 0,9% субстанції натрію хлориду, шляхом змішування субстанцій з водою для ІН'ЄКЦІЙ, перемішуванням, витримки нагрітого розчину, які супроводжуються перемішуванням, стерилізуючого фільтрування, розливу в ам СО о со 39607 рилізуюче фільтрування через фільтр з діаметром пор 0,22 мкм Фільтрат розливали в ампули по 10 мл І стерилізували при 100°С протягом ЗО хвилин Приклад 2. В реактор з мішалкою завантажували 18г натрію хлориду, 2 г ізосорбіду динітрату і 500 мп води для ін'єкцій, що попередньо нагріта до 90°С, перемішували суміш протягом 20 хвилин і додавали 1500 мл води для ін'єкцій нагрітої до 90"С Одержаний розчин витримували при температурі 90°С протягом 45 хвилин при перемішуванні, охолоджували до 65"С і проводили стерилізуюче фільтрування через фільтр з діаметром пор 0,22 мкм Фільтрат розпивали в ампули по 10 мл і стерилізували при 100°С протягом ЗО хвилин. Приклад З В реактор з мішалкою завантажували 18 г натрію хлориду, 2 г ізосорбіду динітрату і 600 мл води для ін'єкцій підігрітої до 85°С, перемішували суміш протягом 10 хвилин І додавали 1400 мл води для ін'єкцій, що попередньо нагріта до 85°С. Одержаний розчин витримували при температурі 85°С протягом 50 хвилин при перемішуванні, охолоджували до 60°С і проводили стерилізуюче фільтрування через фільтр з діаметром пор 0,22 мкм Фільтрат розливали в ампули по 10 мл і стерилізували при 110°С протягом 25 хвилин. пули та вступної термічної стерилізації при температурі 100-110°С протягом 25-30 хвилин, в якому, відповідно до винаходу, змішування обох субстанцій з водою для Ін'єкцій проводять одночасно, використовують воду для ін'єкцій, ЩО попередньо нагріта до 85-90°С. після чого розчин перемішують при цій температурі протягом 10-20 хвилин, проводять додавання води для ін'єкцій, що попередньо нагріта до 85-90°С та витримують при цій температурі протягом 45-60 хвилин, а охолодження перед фільтруванням проводять до 60-65°С при перемішуванні Спосіб містить змішування субстанцій ізосорбіду динітрату та натрію хлориду з водою для ін'єкцій при співвідношенні (х масових частин 1:9:(250-300), а додавання води проводять до співвідношення їх масових частин -1:9:1000. Розроблений спосіб дозволяє стабілізувати перенасичений розчин ізосорбіду динітрату і, як слідство, уникнути кристалізації розчину на технологічних етапах та подовжити термін зберігання готового продукту Приклад 1. В реактор з мішалкою завантажували 18г натрію хлориду. 2 г ізосорбіду динітрату і 500 мл води для ін'єкцій, ЩО попередньо нагріта до 90°С, перемішували суміш протягом 20 хвилин і додавали 1500 мл води для ін'єкцій нагрітої до 90°С Одержаний розчин витримували при температурі 90°С протягом 60 хвилин при перемішуванні, охолоджували до 65 °С і проводили сте В таблиці 1 наведені дані про стабільність розчину, який одержаний по способу, що заявляється у порівнянні з розчином по прототипу. Вид способу Час до випадання кристалів після етапу фільтрування Час зберігання готового продукту По авт ев НРБ №67105 15 хвилин 3 роки (при зберіганні можливе випадання кристалів) Спосіб, що заявляється 7 діб 5 років Експериментальні дослідження процесу розчинення ізосорбіду динітрату показали, що попереднє І одночасне розчинення субстанцій ізосорбіду динітрату та натрію хлориду в частині воді, що необхідна, з подальшим розбавленням концентрованого розчину та його витримка забезпечує умови для стабілізації перенасиченого розчину ізосорбіду динітрату. Температурний режим нагріву води для ін'єкцій та витримування розчину підібраний експериментальне. При температурі витримки, що нижча за 85°С одержуваний розчин нестабільний При температурі витримки, що вища за 90°С, в розчині з'являються продукти розпаду ізосорбіду динітратуЧас витримки 45-60 хвилин установлено також шляхом експерименту. При проведенні витримування менше як за 45 хвилин, одержаний розчин нестабільний уже перед фільтруванням В ви падку збільшення часу витримки, більше як 60 хвилин, спостерігається утворення продуктів розпаду ізосорбіду динітрату в готовому продукті. Режим термічної стерилізації - 100-110"С протягом 25-30 хвилин - відомий І відповідає пом'якшеним умовам стерилізації, які не приводять до розпаду ізосорбіду динітрату в готовому продукті. Співвідношення кількості води для попереднього розчинення субстанцій та кількості води що додається, було встановлено експериментально. . і • - | . ** Таким чином, спосіб одержання розчину ізосорбіду динітрату, що заявляється, дозволяє одержати розчин стабільний на етапах технологічного процесу та підвищити стабільність розчину в процесі зберігання Крім того, досягається скорочення часу проведення процесу приготування розчину до 1 години 40 хвилин Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул. Гагаріна, 101 .ї (03122)3-72-89 (03122)2-57-03