Спосіб лікування хворих із злоякісними пухлинами сечового міхура

1. Спосіб лікування хворих із злоякісними пухлинами сечового міхура, що включає хірургічне видалення пухлини, променеве опромінення, внутрішньовенне або внутрішньоміхурове введення хіміотерапевтичних препаратів, який відрізняє ться тим, що хіміотерапевтичні засоби вводять через катетер до місця локалізації пухлини. 2. Спосіб за п.1, який відрізняє ться тим, що катетер вводять до місця розташування пухлини через внутрішню клубову артерію та судини, які живлять пухлин у. 3. Спосіб за п.2, який відрізняється тим, що введення хіміотерапевтичних засобів через катетер до місця розташування пухлини дозволяє понизити терапевтичні дози препаратів в 2-7 разів. Ю (13) 41034 (11) UA ширенням та тенденцією до зростання їх кількості дуже актуальна. Незважаючи на значні досягнення в діагностиці новоутворень, лікування раку сечового міхура залишається незадовільним, так як відсоток пізнього виявлення, особливо безсимптомно протікаючих захворювань залишається високим. Так в Україні вперше виявлені хво рі раком сечового міхура в стадії Т3-4 пухлинного процесу складає 49,7%. Ме тастази в лімфатичні вузли виявляються з 7,4 до 60% випадків [2]. При хірур гічних методах лікування 5-річне виживання знижується в залежності від ста дії пухлини. Якщо при стадії Т1-T2 во но складає 27-100%, то при Т3 - 0-40%. У 50% випадків на протязі 2-х років після операції розви ваються віддалені метастази [9,10,12]. Суттєвою причиною незадовільного прогнозу з'являється також часте рецидивування пухлин навіть після радикального лікування. При проведенні органозберігаючих втручань рецидиви відмічаються у 50-85% хворих, після цистекто мій у 20-37% випадків [2,12]. Вже при первинному звертанні в 58% випадків пухлина діагностується у стадії Т3-Т4 , 28% хворих є неоперабельні, 9% - інкурабельні [10,11,12]. Раннє метаста зуван ня пухлин се чово го міхура не дає можливості обмежитись хі рур гічним лікуванням, сподіваючись на стійкий ефект, во но повинно поєднувати сь з інши ми ви дами лікування. Хі рургічне лікування сечового міхура з променевим впливом дає позитивний вплив, але не гарантує від метастазів пухлин, так як не вдається пригнітити біологічну активність пухлини, діяти на всі регіональні лімфатичні вузли та запобігати лімфо генному поширенню метастазів. (19) Винахід стосується медицини, а саме онкоурології, і може бути застосований для лікування раку се чового міхура. Пухлини сечового міхура займають одне із перших місць серед онкоурологічних захворювань і складають біля 4% усіх злоякісних новоутворень людини і біля 35-50% пухлин сечостатевих ор ганів [1,2,10]. Залежність розвитку раку сечового міхура людини від впливу довкілля, включаючи хі мічні забруднення, паління, професійні шкідливості, добре відома. Після аварії на Чорнобильській АЕС понад 10 мільйонів людей, як відомо, мешкають в забруднених радіонуклідами регіонах України, Росії вже понад 14 років постійно зазнають дії малих доз іонізуючого випромінювання. При цьому цезій 137 і, меншою мірою, цезій 134 становлять 80-90% усієї інкорпорованої радіоактивності. Оскільки понад 80% цих радіонуклідів концентрується і екскритується з сечею, логічно думати про їх канцерогенний вплив, зокрема і на уротелій сечового міхура. За останнє 10-річчя поширення раку сечового міхура в Україні зросла з 26,2 до 40,1, а захворюванність - з 6,7 до 10,2 на 100 тисяч населення [3]. Відомо, що найбільш ранні етапи трансформації уротеліальних клітин в канцерогенезі сечового міхура суп роводжуються генетичними пошкодженнями. Не можна не відмітити, що і пролонгована інтенсивна репаративна клітинна проліферація також відіграє певну роль в онкогенезі. Прогноз на найближчі роки - рання трансформація сечового урете лія з розвитком інва зійних форм рака [4]. Проблема лікування хво рих злоякісними новоутвореннями сечового міхура у зв'язку з їх по А ____________________ 41034 У такому ви падку хі міотерапія є одним з небагатьох засобів впливу на пухлинну клітину, а при пухлинах резистентних до променевого лікування і є єдиним. За даними комітету експертів ВОЗ (1979) в хі міотерапії раку сечового міхура заслуговують уваги лише три хі міопрепарати. Це 5-фторурацил, ефективність якого досягнута у 35% ви падків, доксорубіцин, який ефективний у 27% ви падків, цисплатин ефективний у 33% хворих. Кращі результати отримують при застосуванні цих препаратів в комбінації. Найкраще вивчена системна (внутрішньовенна) хіміотерапія раку се чового міхура і представлена у ро боті B.I. Ши пілова (1983) [1,9]. Вивчено більш 10 хіміопрепаратів, що володіють певною активністю при раці сечового міхура. Наприклад: 5-фторурацил: його ефективність коливається від 0 до 75% в середньому 35%. Щоденна доза коливається від 0,75 до 1,5 г. Сумарна доза складає 3-5 г, а при відсутності побічних уск ладнень до 7,5 г. Препарат має помітну токсичність. У хворих можуть спостерігатись токсичні прояви із сторони шлунково-кишкового тракту, кровотворення, шкірних покривів. Ме тотрексат: в середньому протипухлинний ефект досягнений у 24% хво рих. Застосовують по 30-40 мг раз на день. Загальна курсова доза складає 200-300 мг. В період лікування метотрексатом у хво рих можуть ви никати втрата апетиту, блювання , діарея , стоматит, кон'юнктивіт. Вінбластин: в середньому протипухлинний ефект близько 15%. Середня курсова доза 100 мг (0,1 г). В період лікування хворих вінбластином може виникати загальна слабкість, втрата апетиту, стоматит, нудота., біль у животі, діарея, слабкі парестезії, кропивниця, лейкопенія до агранулоцитоза. Доксорубіцин (адріаміцин): протипухлинний ефект від 16 до 56% застосовують в/в по 30-35 мг/м 2 що денно, 3 дні підряд з перервами в 3-4 тижні. В період засто сування виникає нудота і блювота, сто матит, діарея, анорексія, алопеції, пригнічення гемопоеза, поява болі в області серця, погіршення ЕКГ. Найбільш небезпечним і серйозним ускладненням є кумулятивна кардіотоксичність. Пригнічення гемопоезу проявляється у вигляді лейкопенії, тромбоцитопенії і анемії. Цис-платин: ефективний у 33% хво рих. Кращі результати отримують при застосуванні препарату у складі різних лікарських комбінаціях з адріаміцином, фто рурацилом, метотрексатом. Вводиться по 70-80 мг/м 2 кожні 3-4 тижні. Кур сова доза приблизно 240 мг/м 2. Основні побічні прояви дії платідіаму є нефротоксичність, що є кумулятивною і залежить від величини введеної дози, нерідко виникає нудота і блювота. Пригнічення кровотворення, гепатотоксичність носить зворотній характер; інколи відмічається зниження слуху, нейропатія, електролітні порушення [1,6,7]. Ефект від проведеної хіміотерапії не може приховувати її недоліків і негативних сто рін, пов'язаних з розповсюдженням дії хіміоагента не тільки на пухлинну тканину, але й на весь організм в цілому: по-перше, на кістковий мозок, пригнічуючи лейко- і тромбопоез, на кишківник,визиваючи виразковий ентероколіт; по-друге, пригнічуючи імунну систему організму, що не дозволяє застосовувати препарати в дозах необхідних для повного пригнічення злоякісного росту. Якщо врахува ти, що життєздатність пацієнтів залежить від дози введеного хіміопрепарату, а по розрахункам Bouchel (1951) [8], для знищення пухлинних клітин необхідна доза в 10-12 разів вище тих, що максимально переносяться організмом, стає очевидним, що системна хіміотерапія має межі [1,2,6,7,9]. Схеми, що застосовуються для внутрішньовенного введення хіміопрепаратів (абривіатури схем за перши ми літерами назв застосованих хіміопрепаратів), 1. M-VAC Ме тотрексат 30 мг/м 2 - дні 1, 15, 22 Вінбластин 3 мг/м 2 - дні 1, 15, 22 Адріаміцин 30 мг/м 2 - дні 2 Цис-платин 70 мг/м 2- день 2 Повторювати через 3-4 тижні № 3. 2. CMV Цис-платин 70-100 мг/м 2 - день 2 Вінбластин 4 мг/м 2 - дні 1, 8 Ме тотрексат 30 мг/м 2 - дні 1, 8 Повторювати через 3-4 тижні № 3. Недостатня ефективність системної та внутрішньоміхурової хіміотерапії змушує відпрацьовува ти нові методи регіонарної терапії, котра дозволила б зменшити розповсюдження хіміопрепарату по артеріо-венозному руслу, збільшити локальну концентрацію його, зменшити побічні явища [2,11,12]. Найважливішим у хі міотерапії є тривалість контакту хі міопрепарату з пухлиною. Це обумовлено тим, що цитостатичні речовини асимілюються клітиною в період активного метаболізму. Ме таболізм співпадає з інтерфа зою, котра продовжується 7-8 годин. А в пе ріод мітозу клітина не чутлива до цитостатиків, так як інтерфа за триваліша мітозу, тому збільшуєть ся імовірність загибелі більшої кількості пухлинних клітин з тривалістю контакту хіміопрепарату з пухлиною, де забезпечується дія хі міоагента на декілька поколінь пухлинних клітин. У зв'язку з цим багато дослідників мають точку зору, що контакт з пухлиною повинен бути принаймні 7 діб [4,5]. Особливо надійні результати отримані при введенні цитостатиків у вн утрішні клубові артерії, що дає можливість підвести незмінні антибластичні речовини до пухлини, забезпечивши їм рівномірне розповсюдження в капілярній сітці, як самої пухлинної тканини, так і у тканинах близьких зон регіонарного метастазуван ня, що дає умови для зниження загальнотоксичної дії хіміопрепаратів [2,10,11,12]. Ме тою нашого винаходу було підбір хіміотерапевтичних засобів в значно менших дозах і їх підведення через катете ри до місця розташування пухлини; удосконалення методики проведення селективної ендоваскулярної інфузії цитостатиків при раку сечового міхура; аналіз близьких та віддалених результатів лікування ад'ювантної ендоваскулярної поліхіміотерапії. Поставлена задача виконувалась нами наступним чином: селективна внутрішньоартеріальна поліхі міотерапія проводилась в лікувальних курсах у хво рих з розповсюдженим неоперабельним раком сечового міхура та як ад'ювантна терапія після резекції сечового міхура; че рез катетер в гирло внутрішньої клубової та міхурових артерій в режимі 3-4 мл за хви лину вво дили: в перший день - 1,5 г 5-фторурацилу, 10 мг цис-платину в другий день - 1,5 г 5-фто рурацилу, 30 мг доксорубіцину 2 41034 в третій день - 1,5 г 5-фторурацилу, 10 мг цис-платину. Таких курсів проводили три з інтервалом три тижні. Контролем були хво рі, які отримува ли променеву те рапію. Основними скарга ми хво рих при го спіталізації були ге матурія (82,4%), різ ко виражена ді зурія (33,8%), біль у надлобковій ділянці (45,6%), затруднене сечо ви ведення (5,9%). У всі х ви падках діагноз підтверджений морфологічно. Перехі дно-клітин ний рак сечово го міхура різ ного ступеню диференціації діагностований у 90,8% , плоскоклітин ний - 2,3%, аденокарци нома 6,9%. Таблиця 1 Частота рецидивування раку сечового міхура в ста дії пухлинної інвазії м'язового шару стінки сечового міхура без метастазів у регіонарні лімфа тичні вуз ли та віддалених метаста зів (ста дії T2N0 M0). Метод лікування Кільк. хворих Кількість хворих з рецидивами 1-й рік 2-й рік 3-й рік Без рецидивів протягом 3 років За 3 роки Абс. число Абс. число % % 1.Резекція сечового міхура 17 15 2 17 100 11. Резекція сечового міхура + крупнофракц. 24 14 6 1 21 87,5 3 12,5 артер. хі міотерапія 14 2 2 1 5 35,7 9 64,3 Всього 55 31 10 2 43 12 промен.терап. 111. Резекція сечового міхура + ад'юв. се лект. внутрішньо Таблиця 2 Частота рецидивів раку сечового міхура в стадії ураження пухлиною усіх ша рів стінки сечового міхура та розповсюдження пухлини на паравезікальну клітковину без метастазів у регіонарні лімфа тичні вуз ли та віддалених метастазів (стадії T3N0 M0) Метод лікування Кільк. хворих Кількість хворих з рецидивами 1-й рік 2-й рік 3-й рік Без рецидивів протягом 3 років За 3 роки Абс. число 1.Резекці я сечового міхура Абс. число % % 3 2 1 3 100 4 3 1 4 100 артер. хі міотерапія 10 3 1 1 5 50 5 50 Всього 17 8 2 2 12 5 11. Резекція сечового міхура + крупнофракц. промен.терап. 111. Резекція сечового міхура + ад'юв. се лект. внутрішньо Отримані результати проведеного лікування запропонованим нами методом за останні З роки у порівнянні з традиційними методами представлені у таблицях 1, 2 (стор.8). Як видно із приведених таблиць, на протязі трьох останніх років нами прооперовано 72 чоловіка, котрим через кожні 3 місяці проводилось контрольне обстеження. Частота рецидивування за трьохрічний період у хворих, що отримували після операції внутрішньоартеріальну селективну поліхіміотерапію за запропонованою методикою, значно менша, ніж у хворих, що додатково не отримували лікування, а також у тих, котрі отримували променеву терапію. Отримані дані не являються статистично достовірними через невелику кількість спостережень, але можна відмітити позитивний вплив доповнюючих операцію методик по зниженню частоти рецидивування раку сечового міхура. У групі хворих 3 41034 у ста дії T2N0M0 за перший рік у першій группі відмічено рецидивування у 15(88,2%), у другій групі - у 14 (58,8%), у третій групі - у 2(14,2%). У цілому за три роки у першій групі 100% рецидивів, у другій 87,5%, у третій - 35,7%. Без рецидивів у другій групі за три роки 3 хворих (12,5%), у третій - 9(64,3%). У групі хво ри х ста дії T 3N0 M0 за перший рік у пер шій гр упі спосте рігалось рецидивуван ня у 2 (66,6%), у др угій - у 3(75%), у тре тій - у 3(30%). У цілому за три роки у першій гр упі 100% рецидивів, у др угій - 100% ре цидивів, у тре тій - 50% ре цидиві в. Без ре цидивів про жили 5(50%) хво рих третьої гр упи. У хво рих др угої гр упи відмічались ускладнення після проведе ної про меневої терапії у ви гляді гострого та хро нічного променевого ци ститу, ректи ту, то ді як у хво рих третьої гр упи після проведе ної вн утрішньоартеріальної селективної хі міотера пії - ге матурія, дизурія, біль та затруднене се чови ділення на 80-100% купіровались . Проведено лікування 70 хворим по схемі M-VAC. Таблиця 3 Токсичність хіміопрепаратів після проведеного лікування за схемою M-VAC Ускладнення після застосування хіміопрепаратів Кількість хворих % 1,1-2,0