Спосіб комплексної терапії злоякісних пухлин

Спосіб комплексної терапії злоякісної пухлини, що включає терапію за допомогою протипухлинного препарата і мікро- та наноносіїв й наступне локальне електромагнітне опромінення пухлини, який відрізняється тим, що безпосередньо перед внутрішньосудинним введенням протипухлинний препарат з мікро- та наноносіями піддають механо- та магнетохімічному синтезу з утворенням нанокомплексу. (19) (21) u201001788 (22) 19.02.2010 (24) 12.07.2010 (46) 12.07.2010, Бюл.№ 13, 2010 р. (72) ОРЕЛ ВАЛЕРІЙ ЕММАНУЇЛОВИЧ, ЩЕПОТІН ІГОР БОРИСОВИЧ, МЕЛЬНИК ЮРІЙ ГНАТОВИЧ, ДЗЯТКОВСЬКА ІРИНА ІГОРІВНА, НІКОЛОВ МИКОЛА ОЛЕКСАНДРОВИЧ, РОМАНОВ АНДРІЙ ВІКТОРОВИЧ, ДЗЯТКОВСЬКА НАТАЛІЯ МИКОЛАЇВНА 3 Перед проведенням комбінованого лікування злоякісної пухлини з використанням хіміотерапії та локальної помірної електромагнітної ГТ до хіміотерапевтичного препарату у вигляді порошку додають наночастинки з магнітними властивостями. Суміш хіміотерапевтичного препарату та наночасток за допомогою трибореактора та надсадженого на нього індуктивного аплікатора піддають синтезу. При одночасній дії механічної та електромагнітної енергій на вказану суміш синтезується нанокомплекс з магнітних наночасток і хіміопрепарату. Після проведення механо- та магнетохімічного синтезу нанокомплекс розчиняють у відповідному середовищі і внутрішньо-судинно вводять в організм. Одразу після внутрішньо-судинного введення починають сеанс локальної помірної електромагнітної ГТ. В основі механо- та магнетохімічного синтезу лежать процеси поляризації речовини та виникнення ядерних спінів [3], які підвищують протипухлинну дію препарату за рахунок: додаткового утворення активних форм кисню та азоту в пухлинних клітинах; проходження наночасток на межі між нормальними і пухлинними тканинами без їх емболізації; селективного проходження мікро- та наночасток поміж злоякісними та нормальними клітинами та безпосередньої доставка препаратів всередину пухлинних клітин і їх органоїдів крізь канали та пори біомембран. Механізм селективної акумуляції препарату в пухлинній тканині визначається підвищеною проникністю гістогематичного бар'єру в пухлині, як правило, у поєднанні з вищою васкуляризацією, інтенсивнішим кровотоком та більшими порами в судинах, ніж у нормальній тканині. При цьому зменшується негативний вплив сильних електромагнітних полів на біологічні системи та можливі побічні ефекти впливу органічних та неорганічних речовин стабілізаторів, що використовуються в наночастках для захисту від агрегації, окислення, кислотної, лужної корозії й приєднання до наноносіїв біомолекул або фармакологічних агентів. Також знижується споживання електричної енергії при електромагнітній ГТ за допомогою індукторів з рівнем магнітної напруженості десятки А/м, активізується біодеструкція наночасток в організмі внаслідок чого знижується кількість накопичених наночасток у печінці, селезінці, м'язах та інших органах, що призводить у цілому до зниження побічних ефектів організму. Прикладом реалізації заявленого способу терапії злоякісних пухлин може бути експериментальне дослідження. Дослідження проводили на 56 неінбредних щурах-самкам вагою (100±15) г розведення віварію Національного інституту раку з перещепленою карциномою Герена. Трансплантацію пухлинних клітин карциноми Герена здійснювали введенням щурам у праве стегно 30 % суспензії клітин в об'ємі 0,4 мл в середовищі 199. У дослідах використовували протипухлинний препарат доксорубіцин (ДР) виробництва Пфайзер Італія С.р.л., Італія. Магнеточутливий наноносій 51405 4 Fе3O4 було отримано із застосуванням технології електронно-променевого випаровування та конденсації у вакуумі неорганічних матеріалів [4]. Синтез нанокомплексу проводили таким чином: протипухлинний препарат ДР та магнеточутливий наноносій Fe3O4 піддавали механо- і/або магнетохімічному синтезу з інтенсивністю підводу механічної енергії 20 Вт/г та дії електромагнітного поля (частотою 27,7 МГц з вихідною потужністю 100 Вт) протягом 5 хв за допомогою прототипу магніторезонансного трибореактора, виготовленого на основі мікровібромлина «MMVE-005» (Гефест, Росія). Нанокомплекс синтезували за 20 - 40 хв. перед введенням його тваринам. Тварини були розподілені на 7 груп, по 8 тварин у кожній: 1 група - контроль (без введення ДР, нанокомплексу і ЕО); 2 група - введення ДР; 3 група - введення ДР та наступне ЕО; 4 група - введення механо-хімічно синтезованого нанокомплексу; 5 група - введення механо- та магнето-хімічно синтезованого нанокомплексу; 6 група - введення механо-хімічно синтезованого нанокомплексу та наступне ЕО; 7 група - введення механо- та магнетохімічно синтезованого нанокомплексу та наступне ЕО. Введення ДР тваринам проводили в масовій концентрації 1,5 мг/кг, комплексу: ДР - 1,5 мг/кг, Fe3O4 - 3 мг/кг. Введення здійснювали в об'ємі 0,3 мл у розчині NaCl у хвостову вену тварини. Введення препаратів та ЕО починали на 3 добу після перещеплення пухлини і проводили 1 раз у 2 доби. Весь курс складався з 3 ін'єкцій і/або 3 сеансів ЕО. У зоні пухлини розташовували постійний магніт з магнітною напруженістю 1990 А/м для локалізації магнітокерованого комплексу в пухлинних клітинах. Наступне локальне ЕО пухлин проводили протягом 15 хв. за допомогою прототипу апарата «Магнітерм» при вихідній потужності 100 Вт. При цьому внутрішньо-пухлинна температура не перевищувала 37,9°С. Для оцінки ефекту впливу на нелінійну динаміку росту пухлин тварин використовували фактор росту ер та коефіцієнт гальмування пухлини тварин к згідно [5]. Аналіз отриманих результатів (див. табл. 1) свідчить, що параметр = 0,13 ± 0,03 був найменший, а параметр = 2,43 був найбільший для 7-ої групи тварин, яким вводили механо- і магнетохімічно синтезований комплекс та проводили одночасне ЕО. Отже, дослідження на експериментальній моделі карциноми Герена показало, що внутрішньовенне введення механо- та магнетохімічно синтезованого комплексу на основі магніточутливих наночасток Fe3O4 тa ДР при наступному ЕО пухлини мало найбільший протипухлинний ефект порівняно з ефектом у інших груп тварин, що досліджувались. 5 51405 6 Табл. 1. Коефіцієнти нелінійної динаміки росту карциноми Герена з 7 до 24 доби після перещеплення Параметри Група тварин , доба-1 (М±m) 0,31 ±0,04 0,28 ± 0,04 0,18 ±0,01* 1 група - контроль (без введення ДР, нанокомплексу і ЕО) 4 група - введення механохімічно синтезованого нанокомплексу 2 група - введення ДР 6 група - введення механо-хімічно синтезованого нанокомплексу та насту0,1 6± 0,01* пне ЕО 3 група - введення ДР та наступне ЕО 0,16 ±0,02* 5 група - введення механо- та магнето-хімічно синтезованого нанокомпле0,16 ±0,01* ксу 7 група - ведення механо- та магнето-хімічно синтезованого нанокомплек0,13 ±0,03* су та наступне ЕО *- Статистично значущі відмінності порівняно з контролем, з рівнем значущості р < 0,05. Наведений приклад підтверджує досягнення ефективного результату комплексного лікування злоякісних пухлин при застосуванні заявленого способу. Джерела інформації 1. Орел В.Э. Радиочастотная терапия в онкологии / В.Э.Орел, И.И.Смоланка, И.И.Дзятковская // Журн. АМН України. - 2009. - Т. 15, № 2.-С 289309. 2. Johannsen M. Clinical hyperthennia of prostate cancer using magnetic nanoparticles: Presentation of a new interstitial technique / M. Johannsen , U. Комп’ютерна верстка І.Скворцова 1 1,08 1,66 1,94 1,89 1,88 2,43 Gneveckow, L. Eckelt [at al.] // Int. J. of Hyperthermia. - 2005. - Vol. 21, № 7. -P. 637 - 647 (прототип). 3. Бучаченко А.Л. Магнитные и спиновые эффекты в химических реакциях / А.Л.Бучаченко, Р.З.Сагдеев, К.М.Салихов. - Новосибирск : Наука, 1978. -286 с. 4. Мовчан Б.А. Электронно-лучевая нанотехнология и новые материалы в медицине первые шаги. / Б.А.Мовчан //Вісник фармакології і фармації. -2007. -№ 12.-С. 5-13 5. Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов / Н.М.Эмануэль. - М. : Наука, 1977. - 419 с. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601