Спосіб визначення первинної рефрактерності у хворих на неходжкінські великоклітинні в-клітинні лімфоми групи низького ризику

Спосіб визначення первинної рефрактерності у хворих на великоклітинні В-клітинні лімфоми групи низького ризику, що включає визначення міжнародного прогностичного індексу (вік хворого, рівень лактатдегідрогенази, загальний стан хворого, стадія захворювання та кількість екстранодальних уражень), який відрізняється тим, що додатково за допомогою імуногістохімічного дослідження визначають рівень експресії РКСβІІ і, при високому рівні експресії цього білка в більш як 80 % клітин, прогнозують несприятливий перебіг захворювання. (19) (21) u201001787 (22) 19.02.2010 (24) 12.07.2010 (46) 12.07.2010, Бюл.№ 13, 2010 р. (72) КРЯЧОК ІРИНА АНАТОЛІЇВНА, АЛЕКСИК ОЛЕНА МИХАЙЛІВНА, МАРТИНЧИК АРІНА ВАЛЕРІЇВНА, ГУБАРЕВА ГАННА ОЛЕКСАНДРІВНА, КОВАЛЕВСЬКА ЛАРИСА МИКОЛАЇВНА, ШЛАПАЦЬКА ЛАРИСА МИКОЛАЇВНА, БЕРДОВА ГАННА ГРИГОРІВНА, СИДОРЕНКО СВІТЛАНА ПАВЛІВНА (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ ІНСТИТУТ РАКУ, ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ІМ. Р.Є. КАВЕЦЬКОГО НАЦІОНАЛЬНОЇ АКАДЕМІЇ НАУК УКРАЇНИ 3 клітинні лімфоми до початку терапії, економічність та зручність використання методики. Недоліком прототипу є неможливість прогнозувати первинну рефрактерність у хворих на неходжкінські великоклітинні В - клітинні лімфоми групи низького ризику. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб визначення первинної рефрактерності у хворих на неходжкінські великоклітинні В-клітинні лімфоми групи низького ризику, шляхом додаткового визначення рівня експресії РКС II, що дасть можливість прогнозувати несприятливий перебіг захворювання при високому рівні експресії цього білка у більш як 80% клітин. Поставлена задача вирішується таким чином: Хворим на неходжкінські великоклітинні В клітинні лімфоми визначають вік, рівень лактатдегідрогенази, загальний стан, стадію захворювання, кількість екстранодальних уражень згідно з рекомендаціями визначення МПІ. У пацієнтів віком до 60 років, задовільним загальним станом, І-II стадією захворювання, наявністю одного екстранодального ураження або їх відсутністю додатково на парафінових блоках біопсійного матеріалу, на основі якого встановлено діагноз неходжкінської великоклітинної В-клітинної лімфоми, проводять імуногістохімічне дослідження, за допомогою якого визначають рівень експресії РКС II. При низькому рівні експресії РКС II у менш як 80% клітин у хворих на неходжкінські великоклітинні В-клітинної лімфоми групи низького ризику прогнозують сприятливий перебіг захворювання. При високому рівні експресії РКС II в більш як 80% клітин прогнозують несприятливий перебіг захворювання, що передбачає інтенсифікацію хіміотерапії шляхом збільшення доз, кількості хіміопрепаратів чи зменшення інтервалів між курсами хіміотерапії. Перевагами даного способу прогнозування відповіді на терапію є можливість виділити підгрупу пацієнтів з первинно рефрактерною формою захворювання в групі низького ризику згідно з критеріями МПІ. Прикладами конкретного використання способу є витяги з 3-х історій хвороби: 1. Хвора П-к, 1932 р. н., історія хвороби №5. Поступила у відділення системних пухлинних захворювань Інституту онкології АМН України (нині Національний інститут раку) 05.01.2004 р. зі скаргами на слабкість, болі в шийному і грудному відділах хребта, збільшені шийно-надключичні лімфатичні вузли. При первинній діагностиці визначали збільшені шийно-надключичні, паховоздухвинні, аксилярні, медіастинальні, заочеревинні лімфатичні вузли, ураження лівої нирки, лівобічний ексудативний плеврит. 12.01.2004 р. проведено ексцизійну біопсію надключичного лімфатичного вузла ліворуч і на основі патогістологічного дослідження біопсійного матеріалу встановлено діагноз. Діагноз: неходжкінська великоклітинна Вклітинна лімфома, ст. IVБ з ураженням шийнонадключичних, пахово-здухвинних, аксилярних, медіастинальних, за очеревинних лімфатичних вузлів, нирки, кл. гр.2. Патогістологічне заключення №400-404/04 від 23.01.2004 - неходжкінська 51404 4 великоклітинна В-клітинна лімфома. За МПІ у хворої наявні 2 фактори несприятливого прогнозу (вік понад 60 років, IV стадія захворювання), отже, пацієнтка належить до групи низького ризику. Додатково на парафінових блоках, виготовлених з матеріалу біопсії надключичних лімфатичних вузлів ліворуч, проведено імуногістохімічне дослідження для визначення експресії РКС II. Високий рівень експресії цього білка спостерігався в 98% клітин. Таким чином, у хворої можна прогнозувати несприятливий перебіг захворювання. З приводу неходжкінської великоклітинної Вклітинної лімфоми, ст. IVБ проведено 4 курси поліхіміотерапії. Останній курс закінчено 16.05.2004р. Хвора померла внаслідок прогресування захворювання 17.07.2004 p., тобто через 6 міс. після встановлення діагнозу, що підтверджує первинну рефрактерність неходжкінської великоклітинної Вклітинної лімфоми у даної хворої. 2. Хворий О-к, 1932 р. н., історія хвороби №4188. Поступив у відділення системних пухлинних захворювань Інституту онкології АМН України (нині Національний інститут раку) 25.06.2002 р. зі скаргами на свербіж, кашель. При об'єктивному огляді визначали збільшені аксилярні, пахово-здухвинні лімфатичні вузли. 14.06.2002 р. проведено біопсію аксилярного лімфатичного вузла і на основі патогістологічного дослідження біопсійного матеріалу встановлено діагноз. Діагноз: неходжкінська великоклітинна Вклітинна лімфома, ст. IVБ з ураженням аксилярних, пахово-здухвинних лімфатичних вузлів, кісткового мозку, кл. гр. 2. Патогістологічне заключення № 21663-66/02 від 20.06.2002 - у матеріалі біопсії елементи недиференційованої злоякісної неходжкінської великоклітинної В - клітинної лімфоми. За МПІ у хворого наявний 1 фактор несприятливого прогнозу (IV стадія захворювання). Отже, пацієнт належить до групи низького ризику. Додатково на парафінових блоках, виготовлених з матеріалу біопсії аксилярного лімфатичного вузла праворуч, проведено імуногістохімічне дослідження для визначення рівня експресії РКС II. Низький рівень експресії відмічався в 55% клітин. Отже, у хворого можна прогнозувати сприятливий перебіг захворювання. З приводу неходжкінської великоклітинної В клітинної лімфоми, ст. IVБ проведено 1 курс поліхіміотерапії, через 1,5 року зареєстровано рецидив захворювання, тривалість життя з моменту установлення діагнозу склала 4 роки, що підтверджує сприятливий перебіг неходжкінської великоклітинної В-клітинної лімфоми у даного хворого. 3. Хворий Б-о, 1958 року народження, історія хвороби № 3100. Поступив у відділення системних пухлинних захворювань Інституту онкології АМН України (нині Національний інститут раку) 08.05.2001р. зі скаргами на слабкість, болі в попереково-крижовому відділі хребта. При первинній діагностиці за даними МРТ визначалася деструкція стегнової кістки, тіл хребців L1-L5. Проведено біопсію тіл уражених хребців і на основі патогістологічного дослідження біопсійного матеріалу встановлено діагноз. 5 51404 Діагноз: неходжкінська великоклітинна Вклітинна лімфома, ст.IVA з ураженням стегнової кістки, тіл хребців L1-L5, кл. гр.2. Патологогістологічне заключення №8638-43 від 5.05.2001 - злоякісна лімфома кістки, переважно великоклітинна Вклітинна. За МПІ у хворого наявні 2 фактори несприятливого прогнозу (більше двох екстранодальних уражень, IV стадія захворювання), отже, пацієнт належить до групи низького ризику. Додатково на парафінових блоках, виготовлених з біопсійного матеріалу, проведено імуногістохімічне дослідження для визначення рівня експресії РКС II. Високий рівень експресії спостерігався в 80% клітин. Отже, у хворого можна прогнозувати несприятливий перебіг захворювання. З приводу неходжкінської великоклітинної Вклітинної лімфоми, ст. IVA проведено 3 курси поліхіміотерапії, променеву терапію, СОД=30Гр, останній курс лікування закінчив 15.07.2001. Через 3 місяці погіршився загальний стан, посилилися болі у кістках. За даними рентгенографії кісток скелета від 25.12.2001, тобто через 5 міс. після завершення лікування, відмічається прогресія захворювання. Таким чином, перебіг неходжкінської великоклітинної В - клітинної лімфоми у даного хворого характеризується як первинно рефрактерний. Отже, визначення рівня експресії РКС II дає можливість прогнозувати первинну рефрактерність у хворих на неходжкінські великоклітинні В клітинні лімфоми, особливо у пацієнтів із групи низького ризику згідно МПІ, що дозволяє інтенсифікувати хіміотерапію першої лінії і подовжити безрецидивну виживаність таких хворих. Джерела інформації: 1. Сивак Л.А. Прогностичне значення клінікогематологічних та імунологічних показників при неходжкінських злоякісних лімфомах із зрілих (пе Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська 6 риферичних) В-клітин : дис. д-ра мед. Наук : спец. 14.01.07 / Сивак Л.А. - СПб., 2009. - С.12. 2. Бабичева Л.Г. Дополнительные клиниколабораторные факторы прогноза при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме / Л.Г .Бабичева, И.В. Поддубная // Современ. онкология. - 2006. - .Т.8. - №1. - С.4-12. 3. Prognostic significance of Bax protein expression in diffuse aggressive non Hodgkin's lymphoma / R.D. Gacoyne, M. Krajewska. S. Krajewski, J.M. Connors. J.C. Reed // Blood. - 1997. Vol.90, No8. - P.3173-3178. 4. Prognostic significance of bcl-2, bax, and p53 expression in diffuse large В cell lymphoma / S.K. Sohn, J.T. Jung, D.H. Kim [et al.] // Am. J. of Hematology. - 2003. - Vol.73, issue 2. - P.101-107. 5. Independent prognostic significance of a nuclear proliferation antigen in diffuse large cell lymphomas as determined by the monoclonal antibody Ki-67 / T.M. Grogan, S.M. Lippman, C.M. Spier [et al.] // Blood. - 1988. - Vol.71, №4. - P.11571160. 6. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray / P.H. Christine, D.D. Weisenburger, T.C. Greiner [et al.] // Blood. - 2004. - Vol.103, №1. - P.275 282. 7. Heterogeneity of protein kinase Cβ2 expression in lymphoid malignancies / A.V. Decouvelaere, F. Morschhauser, D. Buob, M.C. Copin, С Dumontet // Histopathology. - 2007. - Vol.50, issue 5. - P.561-566. 8. Nicolaides C. Prognostic Factors in Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphomas / C. Nicolaides, S. Dimou, N. Pavlidis // The Oncologist. - 1998. - Vol.3 P.189-197 (прототип). Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601