Спосіб підвищення антиаритмічної ефективності аміодарону
Номер патенту: 54019
Опубліковано: 17.02.2003
Автори: Бандурка Наталія Миколаївна, Козловський Вадим Олексійович, Липницький Тарас Миколайович, Осядла Емілія Станіславівна, Сорока Іван Миколайович, Мороз Василь Максимович
Формула / Реферат
Спосіб підвищення антиаритмічної ефективності аміодарону, що включає довготривале застосування малих доз препарату, який відрізняється тим, що аміодарон комбінують з ацетилцистеїном в дозі 1200-1800 мг/доб.
Текст
Спосіб підвищення антиаритмічної ефективності амюдарону, що включає довготривале застосування малих доз препарату, який відрізняється тим, що амюдарон комбінують з ацетилцистеїном в дозі 1200 -1800 мг/доб Винахід відноситься до медицини, зокрема до кардіологи, і стосується лікування аритмій серця Мета-аналіз сучасних рандомізованих досліджень антиаритмічної ефективності амюдарону (АТМА) засвідчує, що його слід вважати найбільш ефективним і порівняльне безпечним антиаритмічним препаратом Унікальні фармакологічні властивості амюдарону обумовлені одночасним блокуванням Na+-, Ca2+- та К+-каналів клітинних мембран, а також а- та р-адренерпчних рецепторів серця Отже, в амюдароні зконцентровані позитивні якості антиаритмічних препаратів всіх класів Очевидна також його антифібриляторна та антианпнальна ефективність Фармакологічна багатогранність та політропні властивості амюдарону, а також відносно низька токсичність обумовлюють широкий спектр його КЛІНІЧНОГО застосування при надшлуночковихта шлуночкових аритміях серця, особливо у хворих ішемічною хворобою серця Амюдарон успішно використовується при всіх формах парасистолм Позитивною якістю амюдарону слід вважати також широкий вибір індивідуально ефективних доз (від 200 до 1600мг/доб) В мінімальних дозах з дводенними перервами на тиждень амюдарон можна застосовувати роками без будь-яких ускладнень В рандомізованих дослідженнях CASCADE та CASH встановлено, що у хворих, які перенесли успішну реанімацію з дефібриляцією серця, летальність від серцево-судинних захворювань зменшилась протягом 2-х років майже в два рази Однак, в тих же дослідженнях встановлено, що амюдарон приходилось ВІДМІНЯТИ частіше, а ніж ІНШІ антиаритмічні препарати (у 17% та 29% ВІДПОВІДНО) через побічні ефекти, які виникали при застосуванні ефективних доз амюдарону при довготривалій терапії Основною причиною, яка спонукає обмежувати показання до застосування амюдарону, є результати КЛІНІЧНИХ досліджень, які показали, що він не такий вже безпечний препарат, як вважалось після перших досліджень Встановлено, що частота ускладнень та побічних ефектів при застосуванні препарату в малих дозах {200 - 400мг/доб) досягає 52%, а повної ВІДМІНИ амюдарону потребують 7 - 18% хворих Найбільш небезпечними ускладненнями при лікуванні амюдароном є аритмогенні ефекти з появою шлуночкової «пірует»тахікардм, яка в переважній більшості випадків трансформується в фібриляцію шлуночків серця з раптовою смертю хворих (у 5% хворих) Крім того, може бути штерстиціальний фіброз легенів (у 5 15%), дисфункція щитовидної залози, виражена брадикардія, атрювентрикулярні блокади та ш Встановлено також, що при зменшенні дози до 200мг/доб частота ускладнень зменшується до 11% Для підвищення ефективності малих доз аміодарону та зменшення вірогідності появи побічних ефектів та ускладнень його комбінують з іншими антиаритмічними препаратами Відомо, ЩО самою високою ефективністю відрізняється комбінація амюдарону з ХІНІДИНОМ (О В Коркушко, В Ю Лишневекая, В Б Шатило «Применение кордарона в кардиологической практике» Матеріали І Української науково-практичної конференції з міжнародною участю «Порушення ритму серця ВІКОВІ аспекти» - Київ - 2000р -С102 - 126) Недоліком комбінованого застосування аміодарону та хінідину є те, що внаслідок блокади калієвих каналів сарколеми значно збільшується тривалість потенціалу дії кардюмюцитів (інтервалу Q - Т на ЕКГ) та підвищується можливість появи ранніх постдеполяризацій Якщо тривалість інтер о ю 54019 валу Q - Т перевищує 0,46с, часто виникає шлуночкова «пірует»-тахікардія з високою вірогідністю трансформування в фібриляцію шлуночків серця з раптовою аритмічною смертю хворого Отже, ХІНІДИН підвищує ефективність амюдарону, але одночасно підвищує ризик появи фатальних аритмій серця В основу винаходу «Спосіб підвищення антиаритмічної ефективності амюдарону» поставлено завдання шляхом комбінованого застосування з іншими фармакологічними засобами підвищити його анти-аритмічну активність та ІНШІ ПОЗИТИВНІ впливи на серце, а також зменшити вірогідність появи побічних ефектів та небезпечних ускладнень Це досягається тим, що одночасно з амюдароном хворим призначають ацетилцистеш в дозі 1200- 1800мг/доб Для цього проведені експериментальні дослідження антиоксидантних засобів, які володіють властивостями зменшувати ураження клітинних мембран при ішемії, реперфузм, стресових станах та інших патологічних пошкодженнях сарколеми Висока мембранопротекторна активність встановлена у ацетилцистеша (АЦЦ) Відомо, ЩО електрична нестабільність міокарду та порушення ритму серця виникають внаслідок штрацелюлярного іонного дисбалансу з підвищенням концентрації! юнів Na+ та Са2+, а також зменшенням вмісту ІОНІВ К+ Грубі зміни в співвідношеннях концентрацій ІОНІВ є результатом патологічної активації іонних каналів та дисфункції іонних насосів, які неспроможні викачувати із цитоплазми кардюмюцитів надмірну КІЛЬКІСТЬ ІОНІВ Na+ та Са 2+ внаслідок недостатнього енергетичного забезпечення Крім того, патогенетичним механізмом, який при ішемії та наступній реперфузм міокарду може мати першорядне значення, є пошкодження біліпідного шару мембран та порушення їх бар'єрних властивостей, що є наслідком слідуючих процесів а) осмотичного розтягнення мембрани надмірною КІЛЬКІСТЮ ВОДИ внаслідок високої штрацелюлярної концентрації ІОНІВ Na+, б) руйнівної дії ендогенних фосфоліпаз, особливо фосфоліпази Аг, які активуються ГІПОКСІЄЮ при високій концентрації! юнів Са2+, в) активації перекисного окислення ЛІПІДІВ, г) вільно-радикального пошкодження клітинних мембран Ступінь пошкодження мембран може бути різним від підвищення проникливості сарколеми для одновалентних катіонів до появі «гідрофільних кластерів», через які іони Са 2+ проникають в цитозоль кардюмюцита за механізмом простої дифузії Рушійними силами для ІОНІВ Са 2+ є концентраційний градієнт, оскільки в МІЖКЛІТИННІЙ рідині кальцію в 20 разів більше, ніж в кардюмюцитах, та від'ємний заряд цитоплазми У важких випадках ішемії можливий «електричний самі пробій» мембрани з некрозом кардюмюцита Отже, штрацелюлярний іонний дисбаланс та порушення електричних властивостей мюкардіа льних клітин виникають внаслідок дисфункції іонних каналів та насс сів, а також деструкції сарколеми з проникненням в цитоплазму іони Са 2+ позаканальним шляхом Основою фармакодинаміки амюдарону є блокада патологічно активованих йонних каналів та адренергічних рецепторів серця, що в більшості випадків зменшує ступінь штрацелюлярного дисбалансу йонів та нормалізує ритм серця Але аміодарон не впливає на підвищену проникність клітинних мембран при їх вільно-радикальному пошкодженні та на інтервенцію ІОНІВ Са 2+ в цитозоль кардюмюцитів через «гідроксильні кластери» Відтак підвищити антиаритмічну акти вність кордарону можна шляхом комбінованого застосуваня його з антиоксидантними засобами, які проявляють виражені мембранопро-текторні властивості При скринінг-дослідженнях антиоксидантів нам встановлено, що такими властивостями володіє ацетилцистеш Антиаритмічна ефективність амюдарону та ацетил-цистешу при експериментальних моделях аритмій серця Моделі аритмій серця Групи тварин п Аконітинова (лікування) 1 2 3 4 10 6 6 6 1 3* 1 2 0 3* 0 0 9 3 5 4 0 0 0 0 6 3* 3* 4 1 10 10 10 10 0 8* 6* 5* 0 6* 1 4* 0 0 0 0 10 10 10 10 10 8* 8* 0 10 10 10 10 10 0 4* 1 3* 0 4* 1 3* 9 6 9 4* 0 4* 1 3 10 6* 6* 2* 6* 5 Строфантинкофешова (лікування) 1 2 3 4 5 Хлоридкальцієва (попередження) 1 2 3 4 5 Умовні позначення Антиаритмічні препарати та їх дози Контроль Амюдарон 5мг/кг Амюдарон 2,5мг/кг АЦЦЮОмг/кг Амюдарон 2,5мг/кгта АЦЦЮОмг/кг Контроль Амюдарон, 5мг/кг Амюдарон 2,5мг/кг АЦЦЮОмг/кг Амюдарон 2,5мг/кгта АЦЦЮОмг/кг Контроль Амюдарон 5мг/кг Амюдарон 2,5мг/ АЦЦЮОмг/кг Амюдарон 2,5мг/кгта АЦЦЮОмг/кг ФШ - фібриляція шлуночків Короткочасний Стабільний ФШ синусовий ритм синусовий ритм Вижило серця, * - р < 0,05 в порівнянні з контрольною групою 54019 Найбільш важливим слід вважати дослідження антиаритмічної ефеїсгивності препаратів при мембранодеструїсгивніи моделі аритмій серця, яку ініціювали внутрішньовенозними інфузіями індукторів пе-рекисного окислення ЛІПІДІВ (Ге2+ - аскорбаткальцієві аритмії серця) Відомо, що антиоксидан тні властивості АЦЦ проявляють певний вплив на вільнорадикальне пошкодження клітинних мембран, а відтак і утворення "гідрофільних кластерів", через які іони Са + та Na+ проникають в цитозоль кардюмюцитів, де утворюються їх аритмогенні концентрації Антиаритмічна ефективність аміодарону та ацетил-цистегну при мембранодеструктивній моделі аритмій серця Моделі аритмій серця Групи тварин 1 2 Мембрано3 деструктивна 4 (попередження) 5 Умовні позначення Антиаритмічиї преКороткочасна повна Тривала повна п ФШ Вижило парати та їх дози АВ - блокада АВ - блокада Контроль 10 3 7 10 0 Амюдарон 5мг/кг 10 3 7 7 3 Амюдарон 2,5мг/кг 10 2 8 9 1 АЦЦЮОмг/кг 10 3 7 4* 5* Амюдарон 2,5мг/кг 10 4 6 1* 6* та АЦЦ 100мг/кг ФШ - фібриляція шлуночків серця,* - р < 0,05 в порівнянні з контрольною групою Аналіз результатів експериментальних досліджень засвідчив, що ацетилцистеш володіє мембранопротекторними властивостями, які при мембранодеструктивній моделі аритмій серця обумовили антиаритмічний ефект та значно знизили смертність тварин Малі дози аміодарону (2,5мг/кг) не проявили антиаритмічної активності, але його комбінація з ацетилцистеїном за анти аритмічною ефективностю наближується до повних доз аміодарону (5мг/кг) Особливе значення набуває той факт, що ацетилцистеш підвищує антиаритмічну активність аміодарону як при Na+, так і при Са 2+ - залежних аритміях серця, що може значно спростити індивідуальний вибір антиаритмічного Препарату ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюMethod for increasing antiarrhythmic efficacy of amiodaron
Автори англійськоюMoroz Vasyl Maksymovych, Lypnytskyi Taras Mykolaiovych, Kozlovskyi Vadym Oleksiiovych, Osiadla Emiliia Stanislavivna
Назва патенту російськоюСпособ повышения противоаритмической эффективности амиодарона
Автори російськоюМороз Василий Максимович, Липницкий Тарас Николаевич, Козловский Вадим Алексеевич, Осядла Эмилия Станиславовна
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/00
Мітки: антиаритмічної, підвищення, ефективності, спосіб, аміодарону
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/3-54019-sposib-pidvishhennya-antiaritmichno-efektivnosti-amiodaronu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб підвищення антиаритмічної ефективності аміодарону</a>
Попередній патент: Пристрій для лікування кривошиї
Наступний патент: Ліфт
Випадковий патент: Дерматом