8-оксихінолінію галогенбензоати, що виявляють протизапальну та антимікробну активність

1 8-ОКСИХІНОЛІНІЮ галогенбензоати загальної формули Віч н Л ,СОО" R * R1 Д R-NH2a6oCI, R2-Ha6oBr, які виявляють протизапальну та антимікробну активність 2 Сполука за п 1, де R1 - NH2, R2 - Н 3 Сполука за п 1, де R1 - СІ, R2 - Вг протизапальна, етакридину лактату та нітроксоліну - антимікробна Запропоновані сполуки суттєво перевищують за зазначеними видами активності вольтарен, етакридину лактат та нітроксолін, крім того, описані сполуки значно менш токсичні препаратів порівняння В основу винаходу постановлено завдання створення нових ХІМІЧНИХ сполук, що проявляють високу протизапальну та антимікробну активність при низькій токсичності Речовини, які заявляються, утворені взаємодією 1,2,3,4-R- заміщеними бензойної кислоти з 8ОКСИХІНОЛІНОМ у ацетоновому середовищі Поставлене завдання вирішується шляхом синтезу нових ХІМІЧНИХ сполук - 8-ОКСИХІНОЛІНІЮ гало генбензоатів, загальної формули СОО* де R1 - NH2 або СІ, R2 - Н або Вг Отримані сполуки - сірого кольору порошки, погано розчинні у гексані добре розчинні у етанолі, діоксані, ДМСО, ДМФА Структура сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу та 14спектроскопм CO (О сч Ю ю 55263 Винахід ілюструється наступним прикладом Одержано сполуку - 8-оксихшолшію 2-хлорПриклад 1 До 1,45г (0,01 моль) 8-оксихшолшу 3,5-дибромбензоат розчиненому у 15мл безводного ацетону додаєтьВихід 4,14Г, ся 2,16г (0,01моль) 2-амшо-5-бромбензойноі кис90% Т топлення 205-206°С лоти також розчиненій у 15мл безводного ацетону Ci6HioBr2CIN03 M м 459,62 Осад, що випав, відфільтровують та сушать Розраховано С,% 41,82, Н,%2,19, N,% 3,05 Одержано сполуку - 8-оксихшолшію 2-амшо-5Знайдено С,% 41,38, Н,%2,18, N,%3,11 бромбензоат ІЧ- спектр у КВг.см 1 3455, 3348 3057, 2963, Вихід 3,29Г, 2945 2902, 2845, 1810, 1759, 1608, 1560, 1535, 91% Т топлення 139-14°С 1425, 1315, 1252, 1060, 875, 798, 720, 703 Приклад 3 Вивчення протизапальної активноСі6НізВп\І2Оз Мм 361,194 сті проводилося на моделі каррагенінового набряРозраховано С,% 53,21, Н,% 3,63, N,% 7,76 ку (Яковлева Л В , Зупанец И А Использование Знайдено С,% 53,57, Н,% 3,60, N,% 7,80 модели каррагенинового отека у мышей при поис14- спектр у КВг, см 1 3463, 3352, 3060, 2926, ке противовоспалительных средств // Деп в Укр2853, 2356, 1680, 1608, 1565, 1508, 1480, 1405, НИИНТИ07 07 87 -№1908 -Ук 87) 1350, 1310, 1225, 1160, 1098, 870, 895, 825, 790, 752 Результати вивчення протизапальної активності та токсичності 8-оксихінолшію 2-амшо-5Приклад 2 До 1,45г (0,01 моль) 8чжсихшолшу бромбензоату (сполука №1), 8-оксихшолішю 2розчиненому у 15мл безводного ацетону додаєтьхлор-3,5-дибромбензоату (сполука №2) та вольтася 3,14г (0,01 моль) 2-хлор-3,5-дибромбензойноі рену приведені в таблиці 1 кислоти також розчиненій у 15мл безводного ацетону Осад, що випав, відфільтровують та сушать Таблиця 1 Протизапальна активність та токсичність сполук №1, №2 та вольтарену Сполука DE50, мг/кг 8,0 7,6 8,0 Терапевтичний індекс Відносний ТІ ПО вольтарену (ТІ) 256,3 5,7 282,9 6,3 45 1 DI_50, МГ/КГ 2050 Сполука №1 Сполука №2 Вольтарен 2150 360 Як видно за даними таблиці 1, сполуки №1 та №2 мають виражену протизапальну дію, а по гострій токсичності нижче за вольтарен у 5,7 та 6,3 рази Приклад 4 Визначення антимікробної активності проводилося за методом двократних серійних розведень у рідких харчових середовищах (Навашин С И , Фомина И П Рациональная антибиотикотерапия М Медицина, 1982 -С 40-42) Для культивування бактерій використовувався амінопептид, попередньо розведений у два рази дистильованою водою, рН 7,2 Мікробне навантаження склало 105-106 мікробних тіл в 1мл середовища Для випробування використовувалися 8 штамів мікроорганізмів Результати вивчення антимікробної активності та токсичності 8-оксихінолшію 2-амшо-5бромбензоату (сполука №1), 8-оксихінолшію 2хлор-3,5-дибромбензоату (сполука №2), етакридину лактату та прототипу приведені у таблиці 2 Таблиця 2 Бактеріостатична активність і токсичність сполук №1, №2, етакридину лактату та прототипу Сполука №1 №2 Етакридину лактат Прототип МПК (мкг/мл)* 4 5 1,8 15,6 3,9 15,6 6 15,6 31,2 7 7,8 15,6 8 7,8 7,8 (в/шлунково) 2050 2150 31,2 62,5 125 250 125 250 21 в/черевинно 30,59 1 0,9 0,9 2 0,9 0,9 3 1,8 1,8 31,2 15,6 0,12 DI_50, МГ/КГ * - Штами мікроорганізмів 1 2 3 4 5 Staphylococcus aureus, шт АТСС 25923, Bacillus subtihs, шт АТСС 25922, Echenchia coll, шт АТСС 7241, Pseudomonas aerugmosa, шт АТСС 27853, Salmonella choleraesuis, 6 Salmonella tfiyphimunmn, 7 Salmonella thyphisuis, 8 Salmonella dublm Як видно за даними таблиці 2, сполуки №1 №2 активніші етакридину лактату у відношенні до 55263 стафілококу 34,7 рази, сінної павички у 17,3 рази, у відношенні до кишкової палички у 17,3 рази, у відношенні до палички сине-зеленого гною у 34,7 рази та у відношенні до мікроорганізмів роду Salmonella у 8-32 разів Сполуки №1 та №2 також перевищують подібну характеристику прототипу по відношенню до кишкової палички у 17 разів Гостра токсичність сполук №1 та №2 по відношенню до етакридину лактату нижче у 97,6 та 102,4 рази Таким чином, заявлені сполуки 8-оксихінолшію 2-амшо-5-бромбензоат (сполука №1) та 8ОКСИХІНОЛІНІЮ 2-хлор-3,5-дибромбензоат (сполука №2) виявляються малотоксичними сполуками, які мають високу протизапальну та антимікробну активність Заявлені сполуки можуть знайти застосування у медичній практиці при лікуванні інфекційних процесів різної етіології Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24