Спосіб одержання бензолсульфонату амлодипіну

1 Спосіб одержання бензолсульфонату амлодипшуформули І S03H HOC COj який відрізняється тим, що сіль амлодипіну з неорганічною або органічною кислотою вводять в реакцію з бензолсульфонатом лужного металу у водному середовищі або у суміші вода - С1-С2 спирт 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що сіль амлодипіну вибирають з ацетату, форміату, хлорацетату, пдроброміду, нітрату, пдрохлориду або метансульфонату, переважно пдрохлориду 3 Спосіб за будь-якому з пп 1,2, який відрізняється тим, що бензолсульфонат лужного металу являє собою бензолсульфонат натрію 4 Спосіб за будь-якому з пп 1-3, який відрізняється тим, що реакцію проводять в суміші вода етанол, яка містить від 20 до 50 % етанолу, переважно у суміші 1 1 5 Спосіб за будь-якому з пп 1-4, який відрізняється тим, що реакцію проводять у водному середовищі 6 Спосіб за будь-якому з пп 1-5, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі 5 - 40 °С О (і), Даний винахід стосується способу одержання бензолсульфонату амлодипіну, а саме 2-(2амшоетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-3етоксикарбоніл-5-метоксикарбоніл-6-метил-1,4дипдропіридин монобензолсульфонату формули І, наведеної на кресленні, що додається Амлодипін являє собою сучасний медичний препарат, що належить до групи блокіраторів кальцієвого каналу Він має значну селективність стосовно резистентності деяких артеріол і коронарних артерій, і специфічні фармакшетичні властивості хорошу бюдоступність, довгий період напіврозпаду, повільний початок дм та спад початку дії, а також довготривала фармакологічна реакція, при цьому будь-які значні взаємодії з іншими медичними препаратами не спостерігаються Дякуючи цим перевагам амлодипін успішно використовують в лікуванні артеріальної гіпертен зії як терапевтичний агент першого вибору, його також успішно застосовують в лікуванні коронарних захворювань, включаючи стенокардію Принцметалута ІНШІ захворювання системи кровообігу Хоча амлодипін проявляє біологічну активність в своїй ВІЛЬНІЙ основній формі, у фармацевтичних композиціях його використовують у формі солі з фармакологічно прийнятними кислотами В заявці на видачу Європейського патенту №089167 описано ряд фармацевтичне прийнятних солей амлодипіну, таких як пдрохлорид, пдробромід, сульфат, фосфат, ацетат, малеат, тартрат, цитрат, тощо На малеат вказано як на найкращу сіль В заявці на видачу Європейського патенту №0244944 описано спосіб одержання бензолсульфонату амлодипіну, який включає обробку амлодипіну у форму вільної основи бензолсульфо о ю 57091 нової кислоти, або, альтернативно, амонієвою сіллю бензолсульфонової кислоти в інертному органічному розчиннику В прикладах втілення винаходу (Приклади І та V) як розчинник використовують промисловий метиловий спирт Бензолсульфонат амлодипшу прийнято для введення амлодипшу як у формі таблеток так і у формі стерильних водних розчинів Бензолсульфонат амлодипшу проявляє деякі фізичні властивості, які роблять його придатним, зокрема, для приготування фармакологічно придатної солі амлодипшу Він проявляє значно більшу стабільність в порівнянні з іншими солями як в твердій формі так і у формі розчину, він відносно добре розчиняється у воді (4,6мг/мл), але не є гігроскопічним Величина рН насиченого водного розчину становить приблизно 6,6, що знаходиться відносно близько до рН крові - 7,4 Нарешті, дякуючи його ВІДМІННИМ механічним властивостям, він легко піддається пресуванню з утворенням таблеток хорошої якості без прилипання до робочого органу машини, яка виготовляє таблетки, тощо Однак, хоча бензолсульфонат амлодипшу якнайкраще відповідає тим вимогам, що пред'являють до фармацевтичного матеріалу, ВІДОМІ способи його одержання мають деякі недоліки Спосіб одержання бензолсульфонату амлодипшу згідно з ЕР 0244944 включає реакцію вільної основи амлодипшу з бензолсульфоновою кислотою Процес проводять в спирті, а це може призвести до проблем, пов'язаних з можливістю виникнення пожежі внаслідок займання спирту Інший недолік стосується факту, що в реакції використовують чисту бензолсульфонову кислоту, яка являє собою лужну і шкідливу речовиною, що викликає корозію Крім того, через свою високу гігроскопічність кислота потребує спеціальних заходів безпеки при транспортуванні і зберіганні, а на практиці и застосовують у формі густої маслянистої речовини, яка містить приблизно 90% кислоти і приблизно 10% води Альтернативний процес також є до деякої міри небезпечним Хоча небезпечну бензолсульфонову кислоту замінюють и амонієвою сіллю, що дає змогу позбавитись від небезпеки та недоліків, пов'язаних з використанням чистої кислоти, утворення бензолсульфонату амлодипшу супроводжується, однак, виділенням газоподібного аміаку, який є токсичним і небезпечним, причому його потрібно додатково абсорбувати і дезактивувати Звичайно пожежна небезпека, яка має відношення до спирту, схильного до займання, теж має місце Від вищевказаних небезпек і недоліків можна позбавитись завдяки способу одержання бензолсульфонату амлодипшу згідно з даним винаходом Згідно ЗІ способом даного винаходу сіль амлодипіну з неорганічною чи органічною кислотою (за виключенням солі бензольсульфоної кислоти) вводять в реакцію з бе н зол сул ьфон атом лужного металу у водному середовищі або суміші вода-Сг Сг спирт Краще, коли використовують сіль амлодипшу вибрану з ацетату, форміату, хлорацетату, пдроброміду, нітрату, пдрохлориду, метансульфонату Найкращими є пдрохлорид, ацетат або форміат Бензолсульфонат лужного металу включає бензолсульфонат ЛІТІЮ, натрію і калію Кращим, зокрема, є бензольсульфонат натрію, оскільки він недорогим, безпечним, стабільним та комерційно доступним ХІМІЧНИМ продуктом Кращою водно-спиртовою сумішшю є суміш вода-етанол, що містить від 20 до 50% (об/об) етанолу, особливо суміш при співвідношенні 1 1 Спосіб винаходу можна здійснити шляхом приготування розчину або суспензії солі амлодипіну у воді або суміші вода-спирт і додавання переважно при 5-40°С при інтенсивному перемішуванні розчину бензолсульфонату натрію у воді у стехіометричній КІЛЬКОСТІ, або краще при молярному співвідношенні бензолсульфонат натрію/сіль амлодипіну, яке становить 1 1,15 Суміш перемішують протягом приблизно 10-60 хвилин, можна нагрітою до 40°С, а потім охолоджують до 10°С Одержаний осад бензолсульфонату амлодипіну відфільтровують, два рази промивають водою і висушують Якщо сіль ВІДДІЛЯЄТЬСЯ у формі олії, необхідно додати деяку КІЛЬКІСТЬ кристалів бензолсульфонату амлодипіну для прискорення процесу кристалізації Одержаний таким чином продукт не містить домішок Альтернативно, процес можна здійснити шляхом додавання твердого бензолсульфонату натрію до солі амлодипіну Зворотний порядок додавання реагентів, тобто додавання солі амлодипіну до розчину бензолсульфонату натрію у воді також дозволяє одержати продукт з високим рівнем чистоти Далі для ілюстрації винаходу наводяться приклади, які його не обмежують Приклад 1 До води (150мл) додали пдрохлорид амлодипшу (71,5г) і суміш перемішували протягом 15 хвилин при 20°С Порціями протягом 10 хвилин додавали розчин бензолсульфонату натрію (33,3г) у воді (200мл) Додавали невелику КІЛЬКІСТЬ кристалів бензолсульфонату амлодипіну як ініціаторів кристалізації і суміш перемішували протягом 40 хвилин Потім її охолоджували до 10°С, а одержаний осад відфільтровували Осад промивали дистильованою водою (ЗхЮОмл) і висушували Одержали 80,0г бензолсульфонату амлодипіну, т п =201 °С Вихід 88% Приклад 2 До розчину бензолсульфонату натрію (4г) у воді (20мл) порціями при перемішуванні додавали форміат амлодипіну (9,1г) при 20°С Після закінчення додавання суміш перемішували протягом 20 хвилин, після чого охолоджували до 5°С, а продукт відфільтровували Осад промивали водою (2х20мл) і висушували у вакуумі Одержали 18,8г бензолсульфонату амлодипіну, тп=201°С Вихід 90% Приклад З До розчину пдроброміду амлодипіну (9,6г) у воді (25мл) порціями при інтенсивному перемішуванні додавали бензолсульфонат натрію (4г) Після закінчення додавання суміш перемішували протягом 20 хвилин, після чого охолоджували до 5°С, а далі процес проводили за методикою Прикладу 2 Одержали 11,6г бензолсульфонату амлодипіну, т п =201 °С Приклад 4 57091 До розчину бензолсульфонату натрію (4г) у воді (10мл) порціями при перемішуванні додавали ацетат амлодипіну (9,3г) в 20мл суміші водаетанол (1 1) при 20°С Після закінчення додавання суміш перемішували протягом ЗО хвилин, потім охолоджували до 5°С, після чого додавали кілька кристалів бензолсульфонату амлодипіну і додатково Юмл води Далі за методикою Прикладу 2 одержали бензолсульфонат амлодипіну, вихід якого становив 83%, т п =201 °С Приклад 5 Брали хлорацетат амлодипіну (10,6г) і бензолсульфонат натрію (4г), далі процес проводили за методикою Прикладу 1, в результаті чого одержа ли бензолсульфонат амлодипіну, вихід якого становив 89%, т п =201 °С Приклад 6 Брали метансульфонат амлодипіну (10,6г) і бензолсульфонат натрію (4г), далі процес проводили за методикою Прикладу 1, в результаті чого одержали бензолсульфонат амлодипіну, вихід якого становив 81%, т п =201 °С Приклад 6 Брали нітрат амлодипіну (9,4г) і бензолсульфонат натрію (4г), далі процес проводили за методикою Прикладу 1, в результаті чого одержали бензолсульфонат амлодипіну, вихід якого становив 83%, т п =201 °С Формула Комп'ютерна верстка О Кураєв Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна