Спосіб одержання безилату амлодипіну

Млел. С 07 D 211/36 А 61 К 31/44 Способ получения безилата амлодипина Заявляемое изобретение относится к способам получения производных 1,4дигидропиридина, а именно безилата амлодипина: З-этил-5-метилового эфира-2-(2аминоэтоксиметил)-4-(2- хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, который обладает фармакологической активностью и может найти применение в профилактике и лечении гипертонии. Известен способ получения производных 1,4 - дигидропиридина (см. патент СССР № 1238730, 04.03.1983 г., М.кл. С 07 Д 211/36; А 61 К 31/44), который заключается в том, что в производном 1,4 -дигидропиридина общей формулы (1) Н н удаляют защитную группу с последующим выделением целевого продукта или алкилированием соединения формулы (1) соединением Hal CH2 COO (С1-С4- алкил), где Hal -хлор или бром, или гидролизом соединения формулы (1), или аминированием соединения формулы (1). Однако данные способы получения производных 1,4 - дигидропиридина трудоемки и дорогостоящи. Требуются дефицитные материалы для воспроизведения способа. Известен способ получения бензолсульфонатной соли З-этил-5-метилового эфира-2-(2амнноэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (см. патент СССР 1498388, 03.04.1987, М.кл. С 07 Д 211/90; А 61 К 31/454 ). Получение ведут из 3этил-5-метиловогог эфира 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты и раствора бензолсульфоновой кислоты или ее аммониевой соли в инертном растворителе, предпочтительно в этаноле, денатурированном метиловым спиртом. Полученная безплатная соль амлодипина характеризуется хорошей растворимостью, устойчивостью, негигроскопичностью и хорошей прессуемостью, что делает ее пригодной для приготовления фармацевтических форм выпуска амлодипина. Однако данный способ получения также дорогостоящий. Задачей заявляемого изобретения является создание менее трудоемкого и дорогостоящего способа получения безилатной соли амлодипина при сохранении всех фармацевтических качеств, присущих данному веществу Поставленная задача решается тем, что в способе получения бензолсульфонатной соли 3этил-5-метилового эфира-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, получение ведут путем взаимодействия основания с бензолсульфоновой кислотой в присутствии инертного растворителя. Согласно изобретению, с бензолсульфоновой кислотой в присутствии метанола соединяют 2-[2-(N-тритиламино)этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4дигидропиридин. При этом раствор бензолсульфоновой кислоты и метанола нагревают до 60-65° С, выдерживают в течение 15-30 минут, охлаждают до 45-50° С. 2-[2-Н-тритиламино)этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил6-метил-1,4-дигидропиридин вводят в раствор при температуре 45-50° С, затем смесь нагревают с обратным холодильником до 60-65° С в течение 4-5 час, охлаждают до -5-10° С и поддерживают в течение 10-12 часов. Реакционную смесь фильтруют через фильтр натше. Растворитель отгоняют из фильтрата, при помощи вакуума при температуре 65-70 ° С. Смесь охлаждают до температуры 35-40° С. К смеси добавляют изопропиловый спирт и нагревают до 80-85° С. Потом добавляют деминерализованную воду и раствор фильтруют. К фильтрату добавляют нефтяной эфир, охлаждают до 0-5° С и поддерживают в течение 11,5 часа. Затем смесь пропускают через центрифугу и промывают изопропиловым спиртом. Далее сырой материал прокручивают, просушивают, измельчают и просеивают. В результате чего получается безилат амлодипина фармацевтической чистоты. Таким образом, получение безилата амлодипина: 3-этил-5-метиловый эфир-2-(2аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты путем взаимодействия бензосульфоновой кислоты с 2-[2-К-тритиламино)этоксиметил]-4-(2хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридином в присутствии метанола позволяет удешевить стоимость полученного продукта, а следовательно и снизить стоимость лекарственной формы, что в свою очередь сделает данный медицинский препарат под названием « Стамло » более доступным для населения при сохранении всех фармакологических свойств безилатной соли амлодипина Пример конкретного выполнения: Способ получения безилата амлодипина состоит из двух стадий. 1 стадия получения тритиламлодипина (основания). CI н'с*о COOCH2CH3 н3соос Н3С Н,С Pfl NH 2 тр и ти л ам л о д ип ин ( о с н о ва н ие ) К органическому слою, содержащему этил-4-[2-(М-тритиламиноэтокси)] ацетоацетат в количестве 1300 л, добавляют 52,5 кг ортохлоробензальдегида, 3,6 кг пиперидина и 2,5/2,4 кг/л уксусной кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6-8 часов, удаляют воду из сепаратора и охлаждают до 30-35 °С. К охлажденной смеси добавляют 300 л деминерализованной воды, мешают, отстаивают и отделяют органический слой. Затем смесь нагревают для перегонки и перегоняют при температуре ниже 100 °С. Массу охлаждают до температуры 30-35 ° С. К остатку добавляют 475/600 кг/л метанола и 70 кг метил-3аминокротоната. Нагревают с обратным холодильником в течение 8-Ю часов и перегоняют при температуре ниже 70° С при помощи вакуума. Массу охлаждают до 30-35° С. Затем добавляют 600 л бензола, 300 л деминерализованной воды, 7,20/6,25 кг/л соляной кислоты и перемешивают в течение 15 -30 минут, оставляют на 5-10 минут и отделяют органический слой от водного слоя. При этом сначала к органическому слою добавляют 300 л деминерализованной воды, мешают 10ІЗминут, отстаивают 10-15 минут и отделяют нижний водный слой. Затем еще добавляют 300 л деминерализованной воды к органическому слою, мешают 10-15 минут, отстаивают 10-15 минут, отделяют нижгий водный слой. Затем отгоняют бензол при температуре ниже 100° С при использовании вакуума. Охлаждают до температуры 30-35 ° С. Остаток отгружают в контейнеры и используют для следующей стадии. 2 стадия получения непосредственно безилата амлодипина. SO3H бензолсу ль фокис лота тритиламлод илин-) основание сн3он (С - 8 0 1 } соосн,сн3 нлсоос Н-.С з N н CH2OCH2CH7NH2 SO-.H безилат амлод ипина В реактор загружают 240 кг метанола и добавляют 40 кг бензолсульфоновой кислоты. Затем нагревают с обратным холодильником до температуры 60-65 ° С и поддерживают ее на протяжении 15-30 минут. После полного растворения, содержимое реактора охлаждают до 45-50 ° С. Затем в реактор загружают 50 кг тритиламлодипинового основания (2-[2-(Nтритиламино)этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4дигидропиридин при температуре 45-50 °С в течение 15-30 минут. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником при температуре 60-65 ° С в течение 4-5 часов, затем охлаждают до температуры-5-10 ° С и поддерживают эту температуру в течение 10-12 часов. Полученную реакционную смесь фильтруют через фильтр натше. Фильтрат загружают в реактор и нагревают для дистилляции/перегонки и отгоняют метанол при температуре 65-70 ° С. Отгоняют растворитель при помоши вак>ума. Смесь охлаждают до температуры 35-40 °С, добавляют 250 л изопропилового спирта и нагревают до 80-85 °С. Затем добавляют 6 л деминерализованной воды до полного растворения и раствор фильтруют. К фильтрату добавляют добавляют 200 л нефтяноого эфира и охлаждают до 0-5 ° С и поддерживают температуру в течение 1-1,5 час. Смесь пропускают через центрифугу и промывают охлажденными 50 л изопропилового спирта и 4x50 л нефтяного эфира. Сырой материал прокручивают в течение 1-1,5 час и отгружают в HDPE контейнер. Затем сырой материал направляют на сушку под вакуумом на протяжении 2-4 часов при циркуляции горячей воды и направляют образец на анализ для определения содержания 5 воды. Затем материал охлаждают до 30-35 ° С и загружают в контейнер HDPE(DM-6DRY). Затем материал направляют на пульверизацию. После пульверизации материал направляют на просеивание. Полученный просеянный материал направляют на анализ. В результате получается безилат амлодипина фармацевтической чистоты. Выход полученного продукта составляет: вычислено: 43, 50 кг. Найдено: 24,18 кг Выход%: 24,18/43,50х 1О0%=55,58%. Стандартные пределы выхода: 52,0-57,0 %. По доверенности патентный поверенный регистрационный № 19 ц \\j//&$^ > ^ Л.В.Черепов б ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1.Способ получения безилата амлодипина ( З-этил-5-метиловый эфир-2-(2аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1.4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты), включающий взаимодействие основания производного 1,4-дигидропиридина с бензолсульфоновой кислотой в присутствии инертного растворителя, отличающийся тем, что последнюю добавляют к метанолу и полученную смесь соединяют с 2-[2-(1Ч-тритиламино)этоксиметил]-4(2-хлорфенил)-3этоксикарбонил-5 -метоксикарбонил-6-метнл-1,4-дигидропиридином. 2. Способ получения безилата амлодипина по п.1, отличающийся тем, что, раствор кислоты и метанола нагревают до 60-65°С, выдерживают в течение 15-30 минут, охлаждают до 4550° С. 3. Способ получения безилата амлодипина по п.п.1 или 2, отличающийся тем, что добавляют 2-[2-(Ы-тритиламино)этоксиметил]-4(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин вводят в раствор при температуре 45-50°С, затем смесь нагревают с обратным холодильником до 60-65° С в течение 4-5 час, охлаждают до -5-10° С и поддерживают в течение 10-12 часов. 4.Способ получения безилата амлодипина по одному из пунктов 1- 3, отличающийся тем, что реакционную смесь фильтруют через фильтр натше. 5. Способ получения безилата амлодипина по одному из пунктов 1-4, отличающийся тем, что растворитель отгоняют из фильтрата при помощи вакуума при температуре 65-70 ° С. 6. Способ получения безилата амлодипина по одному из пунктов 1 - 5, отличающийся тем, что смесь охлаждают до температуры 35-40° С. 7. Способ получения безилата амлодипина по одному из пунктов 1 - 6, отличающийся тем, что к смеси добавляют изопропиловый спирт и нагревают до 80-85° С. 8. Способ получения безилата амлодипина по одному из пунктов 1 - 7, отличающийся тем, что к смеси добавляют деминерализованную воду и раствор фильтруют. 9. Способ получения безилата амлодипина по одному из пунктов п.1 - 8, отличающийся тем, что к фильтрату добавляют нефтяной эфир, охлаждают до 0-5° С и поддерживают в течение 1-1.5 часа. 10. Способ получения безилата амлодипина по одному из пунктов 1- 9, отличающийся тем, что смесь пропускают через центрифугу и промывают изопропиловым спиртом. 11. Способ получения безилата амлодипина по одному из пунктов п.1- 10, отличающийся тем, что сырой материал прокручивают, просушивают, измельчают и просеивают. патентный поверенный регистрационный № 19 sJ$ /J/ По доверенности Л.В.Черепов