Спосіб одержання омепразолу

1 Спосіб одержання омепразолу, який відрізняється тим, що реакцію 5-метокси-2-[(4метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)-метилтю]-1Нбензимідазолу з пероксиоцтовою кислотою здійснюють у двофазному середовищі води з хлорованим органічним розчинником, з лужним рН з подальшим відділенням водної та органічної фаз після реакції та виділенням омепразолу із органічної фази 2 Спосіб згідно з п 1, який відрізняється тим, що для 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)-метилтю]-1 Н-бензимідазолу використовують 0,8-2,0 молярних еквівалентів пероксиоцтовоі кислоти, причому перевагу надають 0,9 - 1,1 молярному еквіваленту 3 Спосіб згідно з будь-яким з пп 1 та 2, який відрізняється тим, що рН реакційної суміші підтримують на рівні 7,1 - 9,5, причому перевагу надають рН 8,0-8,5 4 Спосіб згідно з будь-яким з пп 1-3, який відрізняється тим, що температуру реакційної суміші підтримують на рівні 0°С - 25°С, причому перевагу надають температурі в діапазоні 1°С - 5°С 5 Спосіб згідно з будь-яким з пп 1-4, який відрізняється тим, що як хлорований органічний розчинник використовують дихлорометан, хлороформ або дихлороетан, причому перевагу надають дихлорометану О о> Даний винахід стосується способу одержання фармацевтичної речовини 5-метокси-2-[(4метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)-сульфшіл]метил]сульфшіл]-1Н-бензімідазолу, яка відома під загальною назвою омепразол Згідно ІЗ шведським патентом SE 4231 омепразол одержують шляхом окислення 5-метокси-2[(4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)-метилтю]-1Нбензимідазолу (який далі в описі позначається як сполука І) за допомогою т-хлоропероксибензойної кислоти В заявці РСТ, опублікованій під номером WO 91/18895, описаний удосконалений спосіб одержання омепразолу шляхом окислення сполуки І за допомогою тієї ж m-хлоропероксибензойноі кислоти але у лужному середовищі В інших патентах також описане одержання омепразолу шляхом окислення сполуки І за допомогою різних окисників В Європейському патенті ЕР 484 265 описане одержання омепразолу шляхом окислення сполуки І за допомогою пероксиду водню у присутності солей молібдену, які використовуються як каталізатори В Європейському патенті ЕР 302 720 описане одержання омепразолу шляхом окислення сполуки І за допомогою пероксиду водню та ванадієвих каталізаторів У патенті Великої Британії GB 2 239 453 описане одержання омепразолу шляхом фотохімічного окислення сполуки І Іншим способом одержання омепразолу, який описаний в Європейському патенті ЕР 533 264, є окислення сполуки І за допомогою пероксифталату магнію та окислення за допомогою йодозобензолу та йодозотолуолу, описане в патенті Іспанії ES 539 793 В патенті Іспанії ES 543 816 описане одержання омепразолу шляхом окислення сполуки І за допомогою порошкової т (О ю 56179 хлоропероксибензойної кислоти Недоліки зазначених способів полягають утому, що одержаний омепразол забруднений вихідною речовиною і містить багато побічних продуктів, які з'явилися під час реакцій, включаючи, зокрема, 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)-метил]сульфоніл]-1Н-бензімідазол як продукт, одержаний після окислення омепразолу Для здійснення зазначених вище способів використовують відносно дорогі окисні реагенти Можливе використання пероксиоцтової кислоти для одержання сполук такого типу наводиться лише взагалі разом з багатьма іншими окисними речовинами (дивися, наприклад, Houben-Weyl Vol E11/Part 1, р 702 - 752, ЕР 533 264, ЕР 298 440, ) Найчастіше описуваним окисним реагентом для одержання омепразолу із сполуки І є т хлоропероксибензойна кислота Ціллю даного винаходу є використання пероксиоцтової кислоти у якості окисної речовини під час одержання омепразолу із сполуки І Несподівано ми виявили, що використання пероксиоцтової кислоти як окисної речовини замість тхлоропероксибензойної кислоти для одержання омепразолу дозволяє одержати напівфабрикат непередбаченої високої чистоти Практично, продукт не забруднений сульфоновим включенням, 5метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил]сульфоніл]-1Н-бензімідазолом, яке важко усунути, як у випадку з одержанням омепразолу за допомогою m-хлоропероксибензойноі кислоти Ціллю даного винаходу є створення способу одержання омепразолу, для здійснення якого використовують дуже дешеву окисну речовину Крім того, пропонується такий спосіб одержання омепразолу, під час здійснення якого не утворюються ні токсичні компоненти, ні компоненти, що потребують дорогого усунення, як у випадку з іншими окисними реагентами, описаними у зв'язку з одержанням омепразолу (наприклад тхлоропероксибензойної кислоти, молібденового та ванадієвого каталізаторів, пероксифталату магнію, йодозобензолута йодозотолуолу) Коли реакція закінчена, омепразол просто виділяють із органічної фази, а оцтова кислота, яка утворилася із окисної речовини, залишається у водній фазі і усувається у дуже простий та дешевий спосіб Зазначені недоліки відомих способів усуваються за допомогою способу одержання омепразолу згідно з винаходом, який включає реакцію 5метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метилтю]-1Н-бензімідазолу (сполука І) з пероксиоцтовою кислотою у двофазному середовищі води та хлорованого органічного розчинника, з лужним рН, з подальшим відділенням водної та органічної фаз після реакції та виділенням омепразолу із органічної фази Для сполуки І пероксиоцтову кислоту використовують у КІЛЬКОСТІ 0,8 - 2,0 молярних еквівалента, здебільшого у КІЛЬКОСТІ 0,9 - 1,1 молярного еквівалента рН реакційної суміші під час реакції підтримують на рівні 7,1 - 9,5 Одначе найкраще реакція проходить при рН 8,0 - 8,5 Температуру реакційної суміші під час реакції підтримують на рівні 0°С - 25°С, найкращим діапазоном температур є 1 °С - 5°С У якості хлорованого органічного розчинника може використовуватися дихлорометан, хлороформ або дихлороетан, причому перевага надається дихлорометану Після закінчення реакції органічна та водяна фази ВІДДІЛЯЮТЬСЯ і із органічної фази виділяють омепразол Перевага способу згідно з винаходом полягає у тому, що для окислення використовують дуже дешеву пероксиоцтову кислоту Інша перевага способу згідно з винаходом полягає у тому, що омепразол виділяють із органічної фази після закінчення реакції, а оцтова кислота, яка утворилася під час реакції із пероксиоцтової кислоти, залишається у водній фазі Ця відпрацьована водна фаза не містить ніяких токсичних компонентів і може бути усунена у легкий та дешевий спосіб Основна перевага способу згідно з винаходом полягає утому, що одержаний омепразол має високу чистоту, не містить вихідної речовини, а також сульфонового включення, 5-мето кс и-2-[[(4метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил]сульфоніл]-1Н-бензімідазол, яке важко усунути Далі винахід додатково ілюструється практичними варіантами застосування, які не обмежують його Приклади здійснення винаходу Приклад № 1 3,29г (0,01 моль) 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5диметил-2-піридиніл)-метилтю]-1Н-бензімідазолу розчиняють в 50мл дихлорометану та регулюють рН до 8,0 - 8,5 шляхом додавання водного розчину карбонату натрію Потім при температурі реакційної сполуки 0°С - 5°С по краплям додають 3,46г (0,01 моль) пероксиоцтової кислоти, а рН 8,0 - 8,5 підтримують шляхом додавання водного розчину карбонату натрію Реакційну суміш перемішують протягом 120 хвилин Після цього ВІДДІЛЯЮТЬ та промивають водою та соляним розчином шар дихлорометану, висушують за допомогою сульфату натрію і піддають загущенню у вакуумному випарнику поки шар не стане сухим Вихід омепразолу становить 3,27г (94,8%) Приклад № 2 3,29г (0,01 моль) 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5диметил-2-піридиніл)-метилтю]-1Н-бензімідазолу розчиняють в 50мл хлороформу та регулюють рН до 7,1 - 7,6 шляхом додавання водного розчину карбонату натрію Потім при температурі реакційної суміші 20°С - 25°С по краплям додають 2,76г (0,008 моль) пероксиоцтової кислоти, а рН 7,1 - 7,6 підтримують шляхом додавання водного розчину карбонату натрію Реакційну суміш перемішують протягом 120 хвилин Після цього ВІДДІЛЯЮТЬ та промивають водою і соляним розчином шар хлороформу, висушують за допомогою сульфату натрію та піддають загущенню у вакуумному випарнику до тих пір, поки шар не стане сухим Вихід омепразолу становить 2,58г (74,8%) Приклад № З 3,29г (0,01 моль) 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5диметил-2-піридиніл)-метилтю]-1Н-бензімідазолу розчиняють в 50мл дихлороетанута регулюють рН до 9,0 - 9,5 шляхом додавання водного розчину карбонату натрію Потім при температурі реакційної сполуки 5°С - 10°С по краплям додають 6,92г (0,02 моль) пероксиоцтової кислоти, а рН 9,0 - 9,5 підтримують шляхом додавання водного розчину карбонату натрію Реакційну суміш перемішують протягом 120 хвилин Після цього ВІДДІЛЯЮТЬ та промивають водою і соляним розчином шар дихлороетану, висушують за допомогою сульфату натрію та піддають загущенню у вакуумному випарнику до тих пір, поки шар не стане сухим Вихід омепразолу становить 2,76г (80,1%) Приклад № 4 3,29г (0,01 моль) 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5диметил-2-піридиніл)-метилтю]-1Н-бензімідазолу 56179 розчиняють в 50мл дихлорометану та регулюють рН до 8,0 - 8,5 шляхом додавання водного розчину карбонату натрію Потім при температурі реакційної суміші 10°С - 15°С по краплям додають 3,81г (0,011 моль) пероксиоцтової кислоти, а рН 8,0 - 8,5 підтримують шляхом додавання водного розчину карбонату натрію Реакційну суміш перемішують протягом 120 хвилин Після цього ВІДДІЛЯЮТЬ та промивають водою і соляним розчином шар дихлорометану, висушують за допомогою сульфату натрію та піддають загущенню у вакуумному випарнику до тих пір, поки він не стане сухим Вихід омепразолу становить 3,15г (90,2%) Омепразол використовується у фармацевтичній промисловості як фармацевтична речовина для лікування людини Підписано до друку 05 06 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24