Спільна сіль амлодипіну та аторвастатину, фармацевтична композиція та спосіб лікування (варіанти)

1 Сполука, яка є аторвастатиновою сіллю амлодипшу 2 Сполука за п 1, яка являє собою фармацевтичної композиції за п 5 у КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування гіпертензії та пперліпідемм 10 Спосіб лікування атеросклерозу у ссавця, що страждає атеросклерозом, який полягає в призначенні згаданому ссавцю сполуки за п 1 у КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування атеросклерозу 11 Спосіб за п 10, в якому згаданий атеросклероз проявляється уповільненням розвитку атеросклеротичних бляшок 12 Спосіб за п 10, в якому згаданий атеросклероз проявляється регресією атеросклеротичних бляшок 13 Спосіб лікування атеросклерозу у ссавця, що страждає атеросклерозом, який полягає в призначенні згаданому ссавцю фармацевтичної композиції за п 5 у КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування 3 Сполука за п 2, в якій атом вуглецю в 4положенні дипдропіридинового кільця має (R)конфігурацію 4 Сполука за п 2, в якій атом вуглецю в 4положенні дипдропіридинового кільця має (S)конфігурацію 5 Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п 1 в ефективній КІЛЬКОСТІ та фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розбавник 6 Спосіб лікування стенокардії у ссавця, що страждає стенокардією, який полягає в призначенні згаданому ссавцю сполуки за п 1 у КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування стенокардії 7 Спосіб лікування стенокардії у ссавця, що страждає стенокардією, який полягає в призначенні згаданому ссавцю фармацевтичної композиції за п 5 у КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування стенокаРД" 8 Спосіб лікування гіпертензії та пперліпідемм у ссавця, що страждає гіпертензією та пперліпідемією, який полягає в призначенні згаданому ссавцю сполуки за п 1 у КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування гіпертензії та пперліпідемм атеросклерозу 14 Спосіб контролювання кардіального ризику у ссавця, що піддається ризику несприятливих наслідків прояви серцевих захворювань, який полягає в призначенні згаданому ссавцю сполуки за п 1 у КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування кардіального ризику 15 Спосіб контролювання кардіального ризику у ссавця, що піддається ризику несприятливих наслідків прояви серцевих захворювань, який полягає в призначенні згаданому ссавцю фармацевтичної композиції за п 5 у КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування кардіального ризику 16 Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п 1 та амлодипін або його фармацевтично прийнятну сіль 17 Фармацевтична композиція за п 16, яка містить амлодипшу бесилат 18 Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п 1 та аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль 19 Фармацевтична композиція за п 18, яка містить напівкальцієву сіль аторвастатину 20 Спосіб лікування стенокардії у ссавця, що страждає стенокардією, який полягає в призначенні згаданому ссавцю ефективної КІЛЬКОСТІ фармацевтичної композиції за п 16 О со (О со (О ю 56363 4 21 Спосіб лікування стенокардії у ссавця, що страждає стенокардією, який полягає в призначенні згаданому ссавцю ефективної КІЛЬКОСТІ фармацевтичної композиції за п 18 22 Спосіб лікування атеросклерозу у ссавця, який полягає в призначенні згаданому ссавцю фармацевтичної композиції за п 16 у КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування атеросклерозу 23 Спосіб лікування атеросклерозу у ссавця, який полягає в призначенні згаданому ссавцю фармацевтичної композиції за п 18 у КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування атеросклерозу 24 Спосіб контролювання кардіального ризику у ссавця, який полягає в призначенні згаданому ссавцю фармацевтичної композиції за п 16 у КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування кардіального ризику 25 Спосіб контролювання кардіального ризику у ссавця, який полягає в призначенні згаданому ссавцю фармацевтичної композиції за п 18, у КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування кардіального ризику 26 Спосіб лікування ссавця, що страждає гіпертензією та пперліпідемією, який полягає в призначенні згаданому ссавцю фармацевтичної композиції за п 16 в КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування гіпертензії та пперліпідемм 27 Спосіб лікування ссавця, що страждає гіпертензією та пперліпідемією, який полягає в призна ченні згаданому ссавцю фармацевтичної композиції за п 18 у КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування гіпертензії та пперліпідемм 28 Спосіб доставки амлодипшу in vivo шляхом призначення ссавцю сполуки за п 1 або м фармацевтично прийнятної солі 29 Спосіб за п 28, в якому згаданим ссавцем є людина 30 Спосіб доставки аторвастатину in vivo шляхом призначення ссавцю сполуки за п 1 або м фармацевтично прийнятної солі 31 Спосіб за п ЗО, в якому згаданим ссавцем є людина 32 Спосіб лікування ссавця, який полягаєв призначенні згаданому ссавцю сполуки за п 1 та амлодипшу або його фармацевтично прийнятної солі 33 Спосіб лікування ссавця, який полягає в призначенні згаданому ссавцю сполуки за п 1 та аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі 34 Спосіб лікування ссавця амлодипіном, який полягає в призначенні згаданому ссавцю сполуки за п 1 35 Спосіб лікування ссавця аторвастатином, який полягає в призначенні згаданому ссавцю сполуки за п 1 Даний винахід стосується спільної солі амлодипіну та аторвастатину, фармацевтичної композиції на и основі та способів використання згаданої солі і/або згаданих композицій для лікування суб'єктів, які страждають від стенокардії, атеросклерозу, комбінованої гіпертензії та пперліпідемм та для лікування суб'єктів за наявності симптомів кардіального ризику, включаючи людей Перетворення З-пдрокси-3-метилглутарилкоензиму А (ГМГ-КоА (HMG-CoA)) в мевалонат є ранньою стадією, яка обмежує швидкість бюсинтетичного процесу утворення холестерину Ця стадія каталізується ензимом ГМГ-КоА редуктазою Статини інгібують ГМГ-КоА редуктазу, ослаблюючи м каталітичний вплив на таке перетворення Як такі, статини є спільними сильнодіючими агентами, що знижують вміст ЛІПІДІВ Аторвастатин кальцію, який описано в патенті U S № 5,273,995, що поданий тут як посилання, на даний час продається під торговою маркою Lipitor" і має формулу Аторвастатин кальцію є селективним, конкуруючим інгібітором ГМГ-КоА Як такий, аторвастатин кальцію є сильнодіючою сполукою, яка знижує рівень ЛІПІДІВ Аторвастатин у формі вільної карбонової кислоти існує переважно у вигляді лактону формули M e он ОН і описується у патенті U S № 4,681,893, що поданий тут як посилання Амлодипін та споріднені дипдропіридинові сполуки описані в патенті U S № 4,572,909, який подано тут як посилання, як ефективні антиішемічні та антиппертензивні агенти В патенті U S № 4,879,303, який подано тут як посилання, описано бензолсульфонатну сіль амлодипіну (яку також називають як бесилатну) Амлодипін та амлодипіну бесилат є ефективними, довго діючими блокаторами кальцієвих каналів Як такі, амлодипін, амлодипіну бесилат та ІНШІ фармацевтичне прийнятні кислотно-адитивні солі амлодипіну є корис 56363 ними як антиппертензивні агенти та антиішемічні агенти Амлодипін та його фармацевтичне прийнятні кислотно-адитивні солі також розкриті в патенті U S № 5,155,120 як такі, що є корисними при лікуванні застійної серцевої недостатності Амлодипіну бесилат на даний час продається під торговою маркою Norvasc® Амлодипін має формулу сн снр Атеросклероз є станом, що характеризується нерівномірним розподіленням жирових відкладень на внутрішніх поверхнях артерій, у тому числі коронарних, сонних та периферичних артеріях Атеросклеротичне захворювання коронарних судин серця (тут в подальшому позначається як "ЗКС (ЗКС)"" є причиною близько 53% усіх смертельних випадків, пов'язаних з нападами серцево-судинних захворювань На ЗКС витрачається близько половини (біля $50-60 білюнів) від загальної суми програми США по лікуванню і профілактиці серцевосудинних захворювань і близько 6% в загальнонаціональній медичній програмі кожного року Не зважаючи на намагання зменшити ризик від вторинних факторів, таких як, inter aha, куріння, ожиріння та недостатність фізичних навантажень, та лікування дисліпідемм за допомогою різних дієт медикаментозної терапії, ЗКС залишається найбільш загальною причиною смертності в США Високі рівні холестерину крові та жирів крові є причинами виникнення атеросклерозу Добре відомо, що інгібітори З-пдрокси-3-метилглутарилкоензиму А редуктази (ГМГ-КоА редуктаза) є ефективними в зниженні рівня холестерину в плазмі крові, особливо холестерину з ліпопротешів низької густини (ЛНГ-Х (ЛНГ-С)), у людей (Brown and Goldstein, New Engfand Journal of Medicine, 1981, 305, No 9, 515-517) На сьогодні встановлено, що зниження рівнів ЛНГ-Х дозволяє попередити захворювання коронарних судин (див , наприклад, The Scandinavian Simvastatm Survival Study Group Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease (Скандинавська група по вивченню симвастатину Рандомізоване дослідження зниження рівню холестерину у 4444 пацієнтів з хворобою коронарних судин) the Scandinavian Simvastatm Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89, та Shepherd, J IH , Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia (Запобігання хворобі коронарних судин за допомогою правастатину у ЧОЛОВІКІВ з пперхолестеринемією), New England Journal of Medicine, 1995, 333, 1301-07) Стенокардія проявляється як сильний стискаючий біль в грудній КЛІТИНІ, який часто розповсюджується від передсердя до лівого плеча і нижче до лівої руки Часто стенокардія є наслідком ішемічної хворобі серця і зазвичай викликана захворюваннями коронарних судин На сьогодні лікування симптоматичної стенокардії значно змінюється від країни до країни В США пацієнтів, які мають симптоматичну, стабільну стенокардію часто лікують за допомогою хірургічного втручання або ПТКА (РТСА) У пацієнтів, які пройшли ПТКА або ІНШІ хірургічні процедури, призначені для лікування стенокардії часто виникають ускладнення, такі як рестеноз Такий рестеноз може проявлятися або як короткотривала проліферативна ВІДПОВІДЬ на травму, викликану анпопластикою, або як довготривалий розвиток атеросклеротичного процесу як в імплантованих судинах, так і в сегментах, що пройшли анпопластику Симптоматичне лікування стенокардії включає використання великої КІЛЬКОСТІ лікарських засобів, часто як комбінацію двох або більше наступних класів бета-блокатори, нітрати блокатори кальцієвих каналів БІЛЬШІСТЬ, ЯКЩО не всі, з цих пацієнтів потребують також лікування за допомогою засобів, що знижують рівень ЛІПІДІВ Національна освітня програма по холестерину (НОПХ (NCEP)) визнає пацієнтів з наявністю хвороби коронарних артерій як особливий клас, який потребує активного лікування підвищеного ЛНГ-Х Амлодипін допомагає попередити ішемію міокарду у пацієнтів зі стенокардією напруження шляхом зменшення загальної периферичної резистентності або постнавантаження, яке зменшує вплив швидкості навантаження і, таким чином, потребу серця в кисні при будь-якому рівні фізичних навантажень У пацієнтів з вазоспастичною стенокардією було показано, що амлодипін блокує звужування і, таким чином, відновлює постачання кисню до серця Більш ТОГО, було показано, що амлодипін підвищує постачання кисню до серця шляхом розширення коронарних артерій Гіпертензія часто існує разом з пперліпідемією і обидві розглядаються як головні фактори ризику в розвитку серцевих захворювань, що, в КІНЦІ КІНЦІВ, проявляється в розвитку серцевих ускладнень Такий тісний зв'язок факторів ризику можливий внаслідок загального механізму Крім того, лікування у пацієнта гіпертензії протікає краще, ніж лікування пперліпідемм Тому для пацієнта повинно бути вкрай важливим мати єдину терапію, яка лікує обидва ці стани Захворювання коронарних судин є багатофакторним захворюванням, частота захворюваності на яке залежить від ЛІПІДНОГО профілю, наявності діабету та статі суб'єкту На захворюваність також впливає куріння та гіпертрофія лівого шлуночка, яка є наслідком гіпертензії Щоб значно зменшити ризик захворювань коронарних судин, важливо контролювати повний спектр факторів ризику Наприклад, втручання в протікання гіпертензії не показало повної нормалізації рівня смертності від серцево-судинних захворювань, пов'язаних із захворюваннями коронарних судин Лікування інгібіторами синтезу холестерину у пацієнтів з та без захворювань коронарних судин зменшує ризик серцево-судинних захворювань та смертності Дослідження серця Фрамшгхама (The Frammgham Heart Study), вивчення очікуваної поведінки дорослих ЧОЛОВІКІВ і жінок, показало, що певні фактори ризику можуть бути використані для 56363 8 амлодипшу" Ці вирази використовуються, як такі, попередження розвитку захворювань коронарних що замінюють один інший, по усьому тексту опису судин, (див Witson та ш , Am J Cardiol 1987, та у формулі винаходу 59(14) 91G-94G) До таких факторів відносяться Даний винахід зокрема стосується аторвік, стать, загальний рівень холестерину, рівень вастатинової солі амлодипшу, яка являє собою ліпопротешів високої густини (ЛВГ), систолічний сполуку формули І тиск крові, куріння цигарок, непереносність глюкози та збільшення серця (гіпертрофія лівого шлуночка на електрокардіограмі, ехокардюграмі або збільшення серця на рентгенограмі) Калькулятори та комп'ютери можуть бути легко запрограмовані з МеО використанням мультиваріантної лопстичної функції, яка дозволяє оцінювати умовну ймовірність випадків серцево-судинних захворювань Такі розрахунки, основані на експериментах за участю 5,209 ЧОЛОВІКІВ та жінок, які брали участь в дослідженнях Фрамшгхама, встановлюють ризик захворювань коронарних артерій протягом різних періодів дослідження Змодельовані швидкості Даний винахід ще більш конкретно стосується захворюваності лежать в межах від менше, ніж 1% сполуки формули І, в якій атом вуглецю в 4до більше, ніж 80% протягом довільно вибраного положенні дипдропіридинового кільця має (R)шестирічного інтервалу Однак, ці швидкості законфігурацію, наприклад, 7-[2-(4-фторофеніл)-5звичай менші, ніж 10% і зрідка перевищують 45% у ізопропіл-3-феніл-4-фенілкарбамоілпірол-1-іл]-3,5ЧОЛОВІКІВ і 25% у жінок Kramsch та ш , Journal of Human Hypertesion (1995) (Suppl 1), 53-59 описує використання блокаторів кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, для лікування атеросклерозу В цій же роботі в подальшому висловлено припущення, що атеросклероз можна лікувати комбінацією амлодипінута агенту, що знижує рівень ЛІПІДІВ Випробування на людях показали, що блокатори кальцієвих каналів мають позитивні ефекти при лікуванні ранніх атеросклеротичних ураженнях, (див, наприклад, Lichtlen, PR та ін , Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by mfedipme (Уповільнення анпографічно підтвердженого розвитку захворювання коронарних артерій за допомогою ніфедіпину), Lancet, 1990, 335,1109-13, та Waters, D та ін , A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis (Контрольоване клінічне дослідження для виявлення впливу блокатора кальцієвих каналів каналів на розвиток коронарного атеросклерозу), Circulation, 1990, 82, 1940-53) В патенті US № 4,681,893 розкрито, що певні статини, утому числі аторвастатин, є пполіпідемічними агентами і, таким чином, є корисними в лікуванні атеросклерозу В роботі Jukema та ін , Circulation, 1995 (Suppl 1), 1-197, описано, що існує доказ того, що блокатори кальцієвих каналів діють синерпстично в комбінації з агентами, що знижують рівень ЛІПІДІВ (наприклад, інгібітори ГМГКоА редуктази), конкретно, правастатин В роботі Orekhov та ш , Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997,11, 350 описано використання амлодипшу в комбінації з ловастатином для лікування атеросклерозу В міжнародній патентній заявці з номером публікації W099/11259 розкрито фармацевтичні композиції, які містять комбінацію амлодипінута аторвастатин у Короткий зміст винаходу Даний винахід стосується сполуки, яка є аторвастатиновою сіллю амлодипшу Необхідно розуміти, що "амлодипінова сіль аторвастатину" є синонімом виразу "аторвастатинова сіль дипдроксигептаноатна сіль 3-етилового ефіру 5метилового ефіру 2-(2-амшоетоксиметил)-4^)-(2хлорофеніл)-6-метил-1,4-дипдропіридин-3,5дикарбонової кислоти Цей винахід також більш конкретно стосується сполуки формули І, в якій атом вуглецю в 4положенні дипдропіридинового кільця має (S)конфігурацію, 7-[2-(4-фторофеніл)-5-ізопропіл-3феніл-4-фенілкарбамоілпірол-1-іл]-3,5дипдроксигептаноатної солі 3-етилового ефіру 5метилового ефіру 2-(2-амшоетоксиметил)-4(3)-(2хлорофеніл)-6-метил-1,4-дипдропіридин-3,5дикарбонової кислоти Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуку формули І та фармацевтичне прийнятний носій, наповнювач або розбавник Цей винахід також стосується способів лікування стенокардії у ссавців, які страждають на стенокардію, який полягає в призначенні згаданому ссавцю ефективної для лікування стенокардії КІЛЬКОСТІ сполуки формули І Цей винахід також стосується способів лікування стенокардії у ссавців, які страждають на стенокардію, який полягає в призначенні згаданому ссавцю ефективної для лікування стенокардії КІЛЬКОСТІ фармацевтичної композиції, яка містить спільну сіль амлодипшу та аторвастатину та фармацевтичне прийнятний носій, наповнювач або розбавник Цей винахід також стосується способів лікування гіпертензії та пперліпідемм у ссавця, що страждає на гіпертензії та пперліпідемм, який полягає в призначенні згаданому ссавцю ефективної для лікування гіпертензії та пперліпідемм КІЛЬКОСТІ сполуки формули І Цей винахід також стосується способів лікування гіпертензії та пперліпідемм у ссавця, що страждає від гіпертензії та пперліпідемм, які полягають в призначенні згаданому ссавцю ефективної для лікування гіпертензії та пперліпідемм КІЛЬКОСТІ фармацевтичної композиції, яка містить спільну сіль амлодипшу та аторвастатину і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розбавник 56363 Цей винахід також стосується способів лікування атеросклерозу у ссавця, що страждає від атеросклерозу, які полягають в призначенні згаданому ссавцю ефективної проти атеросклерозу КІЛЬКОСТІ сполуки формули І Цей винахід особливо стосується тих випадків, в яких анти атеросклеротичний ефект проявляється в уповільненні утворення атеросклеротичних бляшок, у тому числі випадків, в яких утворення згаданих атеросклеротичних бляшок уповільнюється в коронарних артеріях, сонних артеріях або в периферичній артеріальній системі Цей винахід також зокрема стосується тих випадків, в яких згаданий антиатеросклеротичний ефект проявляється в регресії атеросклеротичних бляшок, утому числі випадків, в яких згадана регресія відбувається в коронарних артеріях, сонних артеріях і/або в периферичній артеріальній системі Цей винахід також стосується способів лікування атеросклерозу у ссавця, що страждає від атеросклерозу, які полягають в призначенні згаданому ссавцю ефективної для прояви антиатеросклеротичного ефекту КІЛЬКОСТІ фармацевтичної композиції, яка містить спільну сіль амлодипшута аторвастатину та фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розбавник Цей винахід також стосується способів менеджменту кардіального ризику у ссавця, що піддається ризику несприятливих наслідків прояви серцевих захворювань, які полягають в призначенні згаданому ссавцю сполуки формули І в КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування кардіального ризику Цей винахід також стосується способів менеджменту кардіального ризику у ссавця, що піддається ризику несприятливих наслідків прояви серцевих захворювань, які полягають в призначенні згаданому ссавцю фармацевтичної композиції в КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування кардіального ризику, яка містить спільну сіль амлодипшу та аторвастатину і фармацевтичне прийнятний носій, наповнювач або розбавник Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять певну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І та амлодипін або його фармацевтичне прийнятну сіль, наприклад, амлодипшу бесилат Цей винахід також стосується способів лікування захворювань або станів у ссавців, який полягає в призначенні згаданим ссавцям, наприклад, людям, такої фармацевтичної композиції Захворювання або стани, які можуть лікуватися такими фармацевтичними композиціями, включають стенокардію, атеросклероз, пов'язані між собою гіпертензію та пперліпідеміюта кардіальний ризик Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять певну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І та аторвастатин або його фармацевтичне прийнятну сіль, наприклад, напівкальцієву сіль аторвастатину Цей винахід також стосується способів лікування захворювань або станів у ссавців, який полягає в призначенні згаданим ссавцям, наприклад, людям, такої фармацевтичної композиції Захворювання або стани, які можуть лікуватися такими фармацевтичними композиціями включають стенокардію, атеросклероз, пов'язані між собою гіпертензію та пперліпідемію та кардіальний ризик 10 Цей винахід також стосується способів доставки амлодипіну in vivo шляхом призначення ссавцю, наприклад, людині, сполуки формули І Цей винахід також стосується способів доставки аторвастатину in vivo шляхом призначення ссавцю, наприклад, людині, сполуки формули І Цей винахід також стосується способів лікування ссавця, які полягають в призначенні згаданому ссавцю певної КІЛЬКОСТІ сполуки формули І та певної КІЛЬКОСТІ амлодипіну або його фармацевтичне прийнятної солі Цей винахід також стосується способів лікування ссавця, які полягають в призначенні згаданому ссавцю певної КІЛЬКОСТІ сполуки формули І та певної КІЛЬКОСТІ аторвастатину або його фармацевтичне прийнятної солі Цей винахід також стосується способів лікування ссавця амлодипіном, які полягають в призначенні згаданому ссавцю сполуки формули І Цей винахід також стосується способів лікування ссавця аторвастатином, які полягають в призначенні згаданому ссавцю сполуки формули І Амлодипін Є рацемічною сполукою внаслідок симетрії в положенні 4 дипдропіридинового кільця R та S енантюмери можуть бути одержані як це описано Arrowsmith та ш , J Med Chem,1986 29 1696 Активність амлодипіну як блокатора кальцієвих каналів в значній мірі завдячується S(-) ізомеру та рацемічній суміші, яка містить R(+) та S(-) форми (див Міжнародну патентну заявку РСТ/ЕР94/02697) R(+) має незначну або взагалі не має активності блокатора кальцієвих каналів Однак, R(+) ізомер є потенційним інгібітором міграції клітин гладкої мускулатури Таким чином, R(+) ізомер є корисним в лікуванні або запобіганні атеросклерозу (див Міжнародну патентну заявку РСТ/ЕР95/00847) Базуючись на вищенаведеному, фахівець зможе вибрати R(+) ізомер, S(-) ізомер або рацемічну суміш R(+) ізомеру та S(-) ізомеру для використання в комбінації даного винаходу Як використовується тут та в доданій формулі винаходу, термін "кардіальний ризик" означає ймовірність того, що суб'єкт буде піддаватися в майбутньому несприятливому наслідку серцевого захворювання такому як, наприклад, інфаркт міокарду, зупинка серця, серцева недостатність і/або ішемічна хвороба серця Кардіальний ризик оцінюється з використанням рівняння ризику Фрамінгхама, як вказано вище Термін "менеджмент кардіального ризику" означає, що ризик несприятливих наслідків від майбутніх серцевих нападів суттєво зменшується Детальний опис винаходу Спільна сіль амлодипіну та аторвастатину згідно з даним винаходом та фармацевтичні композиції на и основі можуть бути легко одержані, як показано в наступному описі та прикладах нижче Конкретно, спільна сіль аторвастатину та амлодипіну одержують розчиненням вільної основи амлодипіну в придатному, інертному в умовах реакції, розчиннику та додаванням одержаного розчину до розчину вільної кислоти аторвастатину в придатному, інертному в умовах реакції, розчиннику Вирази, які використовуються тут "інертний в умовах реакції розчинник" та " інертний розчинник " стосуються розчинника або суміші розчинників, 11 56363 12 які не взаємодіють з вихідними речовинами, реаяк медичних агентів при лікуванні атеросклерозу у гентами, проміжними сполуками або продуктами ссавців (наприклад, у людей) демонструється актаким чином, що, в КІНЦІ КІНЦІВ, впливають на вихід тивністю сполук даного винаходу в стандартних цільового продукту Переважні розчинники для випробуваннях та клінічному протоколі, наведених амлодипшу включають, але не обмежуються ними, нижче ацетон, суміш вода/ацетон, спиртові розчинники, Вплив спільної солі амлодипіну та аторвастатакі як метанол та етанол Особливо переважним тину на лікування атеросклерозу розчинником для амлодипшу є суміш води з ацеЦе дослідження є майбутньою рандомізоватоном у співвідношенні один до одного Переважні ною оцінкою впливу комбінації спільної солі амлорозчинники для аторвастатину включають, але не дипіну та аторвастатину на прогресуванобмежуються ними, етилацетат, толуол, ацетон та ня/регресування захворювання коронарної та спиртові розчинники, такі як метанол та етанол сонної артерій Дослідження використовували, Особливо переважним розчинником для аторвасщоб показати, що спільна сіль амлодипінута атотатину є етилацетат Реакційну суміш перемішурвастатину є ефективною в уповільненні або приють інтенсивно при температурі оточуючого серепиненні прогресування або викликає регресію ісдовища Кристалізацію здійснюють додаванням нуючого захворювання коронарних артерій (ЗКА менш полярних розчинників, таких як толуол (CAD)) як це підтверджується змінами в коронар(20мл), з одержанням спільної солі амлодипшу та ній ангіографії або ультразвуковому дослідженні аторвастатину Фахівцю повинно бути зрозумілим, сонних артерій у суб'єктів із встановленим захвощо амлодипш являє собою рацемічну суміш двох рюванням енантюмерів і що сіль, утворена з використанням Це дослідження є анпографічним протоколом рацемічної суміші амлодипшу, утворить діастерезахворювання коронарних артерій, проведеним як омерну суміш солі амлодипіну та аторвастатину подвійне сліпе, плацебо-контрольоване досліОптично чиста форма солі амлодипінута аторвасдження мінімум приблизно 500 суб'єктів, переважтатину може бути одержана з використанням тієї ж но, від приблизно 780 до приблизно 1200 суб'єктів самої методики, що описана раніше, але замінююОсобливо переважним було вивчити близько 1200 чи (Р)-енантіомер амлодипіну рацемічною сумішсуб'єктів в цьому дослідженні Суб'єктів допускали шю або замінюючи (З)-енантюмер амлодипіну до участі в дослідженнях після встановлення їх рацемічною сумішшю ВІДПОВІДНОСТІ певним критеріям відбору, наведеним нижче Амлодипш може бути легко одержаний так, як це описано в патенті U S № 4,572,909, який згадуКритерії відбору Суб'єкти, яких допускали до ється тут як посилання Амлодипіну бесилат, який участі у відборі для цих досліджень, повинні були на даний час продається під торговою маркою відповідати певним критеріям Так, суб'єкт повинен Norvasc®, може бути одержаний так, як це описано був бути дорослим чоловіком або жінкою, віком 18в патенті U S № 4,879,303, який згадується тут як 80 років, для яких коронарна ангіографія за КЛІНІЧпосилання Амлодипш та амлодипіну бесилат є НИМИ показниками можлива За наступною оцінефективними та довгодіючими блокаторами калькою, проведеної КІЛЬКІСНОЮ коронарною ангіограцієвих каналів фією (QCA), суб'єкти будуть мати анпографічно підтверджену наявність значного фокального R та S енантюмери амлодипіну можуть бути ушкодження такого як 30% до 50% в мінімум ододержані так, як це описано Arrowsmith та ін , J ному сегменті (не-ПТКА, нешунтованому або не-МІ Med Chem , 1986,29, 1696 судині), що, як вважається, ймовірно не потребує Аторвастатин може бути легко одержаний так, втручання протягом наступних 3 років Необхідно, як це описано в патенті U S № 4,681,893, який щоб сегменти, які піддаються аналізу, не заважазгадується тут як посилання Напівкальцієва сіль ли Оскільки підшкірна транслюмшальна кардіальаторвастатину, яка на даний час продається під на анпопластика (ПТКА) заважає сегментам вветорговою маркою Lipitor", може бути легко одерденням балонного катетеру, для аналізу необхідні жаний так, як це описано в патенті U S № не-ПТКА сегменти Також необхідно, щоб сегмен5,273,995, який згадується тут як посилання ти, які повинні аналізуватися, не піддавалися Крім того, спільну сіль амлодипінута аторвастромботичним ураженням, таким як інфаркт міокататину згідно з даним винаходом може існувати як рду (МІ) Таким чином, наступні вимоги висуваєтьгідрат або як сольват Згадані гідрати та сольвати ся до-МІ судин Сегменти, які повинні бути дослітакож входять в об'єм даного винаходу джені, включають ліву головну, проксимальну, Спільна сіль, фармацевтичні композиції та середню та дистальну ліву передню низхідну, песпособи даного винаходу є придатними для викоршу та другу діагональну гілчасту, проксимальну ристання в якості терапевтичних агентів при лікута дистальну ліву огинаючу, перший або найбільванні атеросклерозу, стенокардії та стану, який ший сегмент маргінальної, проксимальну, середню характеризується наявністю як гіпертензії, так і та дистальну праву коронарні артерії Суб'єкти ліпідемм, у ссавців, особливо людей Крім того, будуть мати фракцію викиду більше, ніж 30% виоскільки такі захворювання та стани тісно пов'язані значену катетеризацією або радіонуклідною вентз розвитком серцевих захворювань та насприятрикулографією або ECHO кардіограмою під час ливими їх наслідками, спільна сіль, композиції та кваліфікаційної ангіограми або в межах попередніх способи, завдяки їх дії як антиатеросклеротичних, трьох МІСЯЦІВ перед одержанням кваліфікаційної антиангшальних, антиппертензивних та антипперангіограми за умови, що ніяких проміжних випадліпідемічних агентів, є корисними в контролюванні ків, таких як тромботичні ураження, або процесів, кардіального ризику таких як ПТКА, не відбувається Корисність солі та композицій даного винаходу 14 13 56363 Загалом, внаслідок великої КІЛЬКОСТІ пацієнтів ншує швидкість розвитку атеросклерозу в каротита фізичних обмежень будь-якого одного придних артеріях, виміряну за нахилом кривої залежстрою, дослідження проводилися в багатьох місяності максимальних значень штимальноцях На початку досліджень суб'єктам проводили медіальних товщин, усереднених для 12 окремих кількісну коронарну ангіографію, а також В-режим сегментів стінок судин (усереднений максимум), ультрасонографм каротидної артерії та оцінку повід часу Інтимально-медіальні товщини у суб'єкдатливість каротидної артерії у визначених тів, які приймали спільну сіль аторвастатину та центрах тестування Це встановлює базові дані амлодипшу буде збільшуватися більш повільно, не для кожного суб'єкту Допущених до тестування буде збільшуватися або буде зменшуватися Такі суб'єктів рандомізували для отримання амлодипірезультати відображають уповільнення розвитку ну бесилату (10мге) та плацебо або аторвастатину атеросклерозу, зупинку розвитку атеросклерозу кальцію (10мгс) та плацебо або спільної солі амрегресію атеросклерозу, ВІДПОВІДНО лодипшу та аторвастатину (від приблизно 5 до Корисність спільних солей та композицій дано160мгс) Всі ДОЗИ, визначені в цьому протоколі, є го винаходу як медичних агентів в лікуванні стеноденними дозами КІЛЬКІСТЬ амлодипшу бесилату, кардії у ссавців (наприклад, людей) демонструєтьаторвастатину кальцію та спільної солі амлодипшу ся активністю сполук цього винаходу в загально та аторвастатину при необхідності може бути зміприйнятих дослідженнях та клінічному протоколі, нено Загалом, суб'єкт буде починати з прийому наведеному нижче Юмг і КІЛЬКІСТЬ буде зменшуватися до такої малої Вплив спільної солі амлодипіну та аторвастадози як 5мг, як це визначено лікарем тину на лікування стенокардії За суб'єктами спостерігають на протязі від одЦе дослідження є подвійне сліпе, проведене ного до трьох років, загалом три роки є більш пепаралельно, рандомізоване дослідження з метою реважним терміном В-режим ультразвукової оцінпоказати ефективність спільної солі амлодипінута ки стану атеросклерозу каротидної артерії та аторвастатину в лікуванні симптоматичної стеноподатливості проводиться через регулярні інтеркардії вали на протязі дослідження Загалом, придатниКритерії відбору ми є інтервали в шість МІСЯЦІВ Зазвичай таку оцінСуб'єктами є чоловіки та жінки віком від 18 до ку здійснюють, використовуючи ультразвукове 80 років з наявністю в грудній КЛІТИНІ болю, підтвеобладнання В-режиму Однак, фахівець в даній рдженого одним з наступних об'єктивних доказів галузі може використати ІНШІ методи здійснення кардіальної ішемії (1) підвищення сегменту в тесті такої оцінки навантаження близько одного міліметру або більше на ЕКГ, (2) позитивний тредміл-тест, (3) анорКоронарну ангіографію проводять після закінмальна рухливість стінки судин в ультразвуковому чення лікувального періоду від одного до трьох дослідженні, або (4) коронарна ангіограма зі значроків Базова та післял і кувальна ангіограми та ним стенозом Загалом стеноз близько 30-50% ультрасонограма в В-проміжного стану каротидної вважається значним артерії оцінюються для нових уражень або розвитку існуючих атеросклеротичних уражень ВимірюКожного суб'єкта спостерігали протягом від вання податливості артерій визначається для змін, приблизно десяти до тридцяти двох тижнів Приякі відбулися, починаючи від базової оцінки та ченаймні десять тижнів зазвичай необхідно для зарез 6-місячний період дослідження кінчення досліджень В цьому скриншгу була задіяна достатня КІЛЬКІСТЬ суб'єктів, щоб від близько Головна мета цього дослідження - показати, 200 до 800 суб'єктів, переважно близько 400 сущо спільна сіль амлодипінута аторвастатину змеб'єктів, були обстежені для завершення досліншує розвиток атеросклеротичних уражень, які дження Суб'єктів досліджували на ВІДПОВІДНІСТЬ оцінюються КІЛЬКІСНОЮ коронарною ангіографією критеріям відбору, наведеним вище, протягом чо(ККА (QCA)) у суб'єктів з КЛІНІЧНО визнаним захвотирьох тижнів в кожні фазі Після встановлення рюванням коронарних артерій ККА вимірює проВІДПОВІДНОСТІ критеріям відбору для суб'єктів встасвіт в люменах артерій, які досліджуються новлювали період промивання від їх поточного Головною кінцевою метою дослідження є зміантиангшального лікування і стабілізували на нітни в середньому значенні діаметру сегмента вітки ратах пролонгованої дії, таких як, наприклад, ніткоронарних артерій Таким чином, Діаметр артерірогліцерин, ізосорбід-5-мононітрат або ізосорбіду ального сегменту вимірюють в різних частинах по динітрат Термін "промивати", що застосовується в всій довжині такого сегменту Потім визначають зв'язку з цим скриншгом, означає відміну поточносередній діаметр такого сегменту Після визначенго антиангшального лікування з тим, щоб в основня середнього діаметру сегмента для багатьох ному усі зі згаданих лікарських засобів були видасегментів, визначають усереднене значення усіх лені з організму суб'єкта Період переважно у ВІСІМ середніх значень для визначення середнього знаТИЖНІВ дозволяє досягти як промивання, так і чення діаметру сегмента Середній діаметр сегмевстановлення суб'єкта на стабільних дозах згаданту суб'єктів, що приймали спільну сіль аторвастаного нітрату Суб'єктам, які мають один або два тину та амлодипшу, буде зменшуватися більш напади стенокардії на тиждень, і які знаходяться повільно, не буде змінюватися зовсім або буде на стабільних доза нітрату пролонгованої дії загазбільшуватися в середньому діаметрі сегменту лом дозволяється пропускати фазу промивання Такі результати відображають уповільнення розПісля стабілізування суб'єктів на нітратах, суб'єкти витку атеросклерозу, зупинку розвитку атеросклевходять в рандомізовану фазу за умови, що у них розу регресію атеросклерозу, ВІДПОВІДНО продовжуються випадки одного або двох стенокаДругою метою цього дослідження - показати, рдичних нападів на тиждень в рандомізованій фащо спільна сіль амлодипінута аторвастатину зме 16 15 56363 зі В рандомізованій фазі суб'єктів довільним читину на лікування суб'єктів, які мають як гіпертенном призначають в одну з чотирьох груп дослізію, так і пперліпідемію джень, наведених нижче Після закінчення фази Це дослідження є подвійне сліпе, проведене промивання, суб'єктів у ВІДПОВІДНОСТІ З їх вихіднипаралельно, рандомізоване дослідження з метою ми даними піддають дослідженням за допомогою показати ефективність спільної солі амлодипінута двадцяти чотирьох-годинної електрокардіограми аторвастатину, при контролюванні як гіпертензії, (ЕКГ), такої як моніторинг Хольтера (Holter), тестутак і пперліпідемм у суб'єктів, що мають слабку ванню на навантаження вправами, такому як тресередню або сильну ступінь гіпертензії та пперлідміл, та ОЦІНЦІ перфузм міокарду з використанням підемм ФЕТ (PET) (фотоно-емісійна томографія) скануКожного суб'єкта досліджували протягом від вання для встановлення вихідних даних для кож10 до 20 тижнів, переважно протягом 14 тижнів В ного суб'єкту При проведенні тесту на навантацьому скринінгу була задіяна достатня КІЛЬКІСТЬ ження, швидкість тредмілу та його нахил можуть суб'єктів, щоб від близько 400 до 800 суб'єктів буконтролюватися спеціалістом Швидкість тредмілу ли обстежені для завершення дослідження та кут нахилу загалом збільшуються протягом тесКритерії відбору Суб'єктами є дорослі чоловік ту Збільшення інтервалів в часі між кожною швидабо жінка віком від 18 до 80 років, у яких виявлено кістю та нахилом загалом визначається з викорисяк пперліпідемію, так і гіпертензію Наявність птанням модифікованого протоколу Брюса (Bruce) перліпідемм доводиться оцінкою рівня ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ (LDL)) суб'єкту по відноПісля ТОГО, ЯК стартові дослідження були зашенню до певних позитивних ризик-факторів кінчені, суб'єкти починають випробування в одній з Якщо суб'єкт не має захворювання коронарних наступних груп дослідження (1) плацебо, (2) аторсудин (ЗКС (CHD)) і має менш, ніж два позитивних вастатин кальцію (від приблизно 2 5мг до приблиризик-фактора, то вважається, що такий суб'єкт зно 160мг), (3) амлодипшу бесилат (від приблизно має пперліпідемію, якщо ЛНГ суб'єкта більший, ніж 2 5мг до приблизно 20мг), або (4) спільна сіль амабо дорівнює 190 Якщо суб'єкт не має ЗКС і має лодипшу та аторвастатину (від приблизно 5 до два або більше позитивних ризик-фактора, то 160мг) Потім за суб'єктами спостерігають на провважається, що такий суб'єкт має пперліпідемію, тязі від двох до двадцяти чотирьох тижнів якщо ЛНГ суб'єкта більший, ніж або дорівнює 160 Після ТОГО, ЯК період моніторингу закінчився, Якщо суб'єкт має ЗКС, то вважається, що такий суб'єктів будуть піддавати наступним дослідженсуб'єкт має пперліпідемію, якщо ЛНГ суб'єкта біням (1) двадцяти чотирьох-годинна амбулаторна льший, ніж або дорівнює 130 ЕКГ, така як моніторинг Хольтера, (2) тести навантаження вправами (наприклад, тредміл, з викорисДо позитивних факторів ризику відносяться танням модифікованого протоколу Брюса), та (3) (1) чоловік після 45 років, (2) жінка після 55 років, оцінка перфузм міокарду з використанням ФЕТ яка не піддавалася гормон-заміщувальній терапії сканування Пацієнти ведуть щоденні записи на(ГЗТ (HRT)), (3) спадкове передчасне серцевопадів ішемії з відчуттям болю та їх зняття за допосудинне захворювання, (4) суб'єкт, який є курцем, могою нітрогліцерину Загалом бажано мати точно (5) суб'єкт, який має діабет, (6) ЛВГ (HDL) менше, записану КІЛЬКІСТЬ нападів стенокардії, яким підданіж 45 та (7) суб'єкт, який має гіпертензію Вважавався пацієнт на протязі тесту Оскільки пацієнт ється, що ЛВГ більше, ніж 60 є негативнім фактозазвичай приймає нітрогліцерин для полегшення ром ризику і буде компенсувати вищезгадані позиболю при стенокардичному нападі, КІЛЬКІСТЬ випативні фактори ризику дків, в яких пацієнт приймає нітрогліцерин, забезНаявність гіпертензії підтверджується величипечує достатньо точне відображення КІЛЬКОСТІ стеною діастолічного тиску крові (ТК (ВР)), більшою, нокардичних нападів ніж 90, або величиною систолічного тиску ТК, більшою, ніж 140 Всі ТИСКИ крові зазвичай визначаЩоб продемонструвати ефективність сполук ються як середнє значення трьох вимірювань, та композицій даного винаходу та визначити дозопроведених з інтервалом 5 хвилин вані КІЛЬКОСТІ сполук та композицій цього винаходу, фахівець, який проводить дослідження буде Суб'єктів піддавали випробуванням у ВІДПОВІДоцінювати суб'єкта з використанням описаних тесНОСТІ з критеріями відбору, наведеними вище Пістів Успішним лікуванням буде досягатися зменля встановлення ВІДПОВІДНОСТІ таким критеріям, шення КІЛЬКОСТІ випадків ішемічних захворювань, для суб'єктів встановлювали період промивання визначених за допомогою ЕКГ, що дозволить сувід їх поточного антиппертензивного та знижуваб'єкту виконувати вправи довше або з більш висольного рівень ЛІПІДІВ лікування та переводили на ким рівнем інтенсивності тренуватися на тредмілі, NCEP АТР II стадію 1-ої дієти NCEP АТР II (група або виконувати вправи на тредмілі без болю, або дорослих пацієнтів, 2-гий аналіз) стадія 1-ої дієти забезпечить кращу перфузію або зменшення перпередбачає КІЛЬКІСТЬ насичених та ненасичених фузійних дефектів на фотоемісійній томографії жирів, які можуть бути вжиті як частина від загаль(ФЕТ) ної КІЛЬКОСТІ калорій, що засвоюються Термін "промивати", що застосовується в зв'язку з цим Корисність спільних солей та композицій данопротоколом, означає відміну поточного антипперго винаходу як медичних засобів при лікуванні гітензивного та знижувального рівень ЛІПІДІВ лікупертензії та пперліпідемм у ссавців (наприклад, вання з тим, щоб в основному усі зі згаданих лілюдей), що страждають від сукупності гіпертензії карських засобів були видалені з організму та пперліпідемм, демонструється активністю спосуб'єкта Повторно діагностовані суб'єкти загалом лук даного винаходу в стандартних випробуваннях залишаються без лікування доти, поки не розпота клінічному протоколі, наведеному нижче чинається тест Таких суб'єктів також переводили Вплив спільної солі амлодипіну та аторваста 18 17 56363 на NCEP стадію 1-ої дієти Після чотирьох тижнів Критерії відбору Суб'єктами є дорослі чоловік промивання та періоду стабілізації дієти суб'єктів або жінка віком від 18 до 80 років, у яких виявлено піддавали наступним базовим дослідженням (1) базовий п'ятирічний ризик і де цей ризик є вищим тиск крові та (2) контролювання утримання від їжі за середній для віку та статі згаданого суб'єкта, Контролювання утримання від жирів визначає бавизначений дослідженням серця Фрамінгхама, що зові ЛІПІДНІ рівні в стані утримання від їжі суб'єкту є дослідженням стилю життя дорослих ЧОЛОВІКІВ та Загалом, суб'єкти утримуються від прийому їжі жінок, яке показує, що певні ризик-фактори можуть протягом дванадцяти годин, протягом яких вимібути використані для передбачення розвитку корюють рівні ЛІПІДІВ ронарного захворювання Вік, стать, систолічний та діастолічний тиск крові, звичка курити, присутПісля ТОГО, ЯК ОСНОВНІ дослідження були проність або відсутність штолерантності до карбопдведені, суб'єкти починали з одного з наступних рату, присутність або відсутність гіпертрофії лівого призначень (1) фіксованої дози амлодипшу бесишлуночка, холестерин сироватки та ліпопротеши лату, зазвичай від приблизно 2 5 до Юмг, (2) фіквисокої густини (ЛВГ), більше ніж одне відхилення сованої дози аторвастатину кальцію, зазвичай від від стандартної, наведеної вище, норми сукупності приблизно 10 до 80мг, або (3) спільної солі амлоФрамінгхама оцінюються для визначення, чи має дипіну та аторвастатину (від приблизно 5 до пацієнт ризик шкідливого впливу серцевих захво160мгс) Суб'єкти залишались на цих дозах як мірювань Величини ризик-факторів уводять до рівнімум шість тижнів, але загалом не більше, ніж няння ризику Фрамінгхама, і розраховують, щоб ВІСІМ тижнів Суб'єкти повертались до центру тесвизначити, чи має суб'єкт ризик виникнення в майтування В КІНЦІ ВІД Ш С О О ДО ВОСЬМОГО ТИЖНІВ, ОТГ бутньому серцево-судинного захворювання для того, щоб базові дослідження могли бути повторені Тиск крові суб'єкта в КІНЦІ дослідження Суб'єктів піддавали скриншгу на ВІДПОВІДНІСТЬ порівнювали з тиском крові суб'єкта на його початкритеріям відбору, наведеним вище Після встаноку В ЛІПІДНИХ дослідженнях вимірюють загальний влення ВІДПОВІДНОСТІ таким критеріям, для суб'єкхолестерин, ЛНГ-холестерин, ЛВГ-холестерин, тів встановлювали період промивання від їх пототригліцериди, апоВ, ЛДНГ (ліпопротеши дуже ничного антиппертензивного та знижувального зької густини) та ІНШІ компоненти ЛІПІДНОГО профірівень ЛІПІДІВ лікування та будь-якого іншого лікулю суб'єкта Покращення значень вказаних паравання, що будуть впливати на результати скриншметрів, одержаних після лікування, по відношенню гу Потім пацієнтів переводили NCEP ATP II стадію до значень перед лікуванням вказує на корисність 1-ої дієти, як описано вище в скринінгу на гіпертекомбінації ЛІКІВ нзію та пперліпідемію Повторно діагностовані суб'єкти загалом залишаються без лікування доти, Корисність спільних солей та композицій данопоки не розпочинається тест Цих суб'єктів також го винаходу, як медичних засобів при контролюпереводили на NCEP ATP II стадію 1-ої дієти Чеванні кардіального ризику у ссавців (наприклад, рез чотири тижні після періоду промивання та дієлюдей), що піддаються ризику несприятливих настної стабілізації, суб'єктів піддають наступним балідків прояви серцевих захворювань демонструзовим дослідженням (1) тиск крові, (2) утримання ється активністю даного винаходу в стандартних від їжі, (3) контролювання рівня ЛІПІДІВ, (4) тест на випробуваннях та клінічному протоколі, описаному толерантність до глюкози, (5) ECG, та (6) ультранижче звукове дослідження серця Ці тести проводять з Вплив спільної солі амлодипіну та аторваставикористанням стандартних методик, добре відотину на суб'єктів при ризику виникнення майбутніх мих спеціалісту в даній галузі ECG і ультразвукосерцево-судинних захворювань ве дослідження серця загалом використовують Це дослідження є подвійне сліпе, проведене для визначення наявності або відсутності гіперпаралельно, рандомізоване дослідження з метою трофії лівого шлуночка показати ефективність спільної солі амлодипінута аторвастатину в зменшенні загально оціненого Після закінчення стартових досліджень пацієнризику майбутніх випадків у суб'єктів, які мають ти будуть починати одне з наступних лікувань (1) ризик в майбутньому появи серцево-судинних зафіксована доза амлодипіну (від приблизно 2 5 до хворювань Ризик оцінювали з використанням рівЮмг), (2) фіксована доза аторвастатину (до приняння ризику Фрамшгхама Суб'єкт розглядається близно 10 до 80мг), або (3) спільна сіль амлодипіяк такий, що має ризик появи в майбутньому серну та аторвастатину (до приблизно 5 до 160мгс) цево-судинного захворювання, якщо у такого суПацієнтів витримують на цих дозах і запрошують б'єкта виявлено більше, ніж одне відхилення від повернутися через термін від шести до восьми стандартного, наведеного вище, значення, розратижнів з метою повторення стартових досліджень хованого за рівнянням ризику Фрамшгхама ДосліВ цей час нові величини вводять в рівняння ризику дження використовують для оцінки ефективності Фрамінгхама для визначення того, чи має суб'єкт спільної солі амлодипіну та аторвастатину в контменший, більший або незмінний ризик майбутніх ролюванні серцево-судинного ризику шляхом конвипадків серцево-судинних захворювань тролювання як гіпертензії, так і пперліпідемм у паВищенаведені дослідження, що демонструють цієнтів, які мають від слабкої до середньої ефективність спільної солі амлодипінута аторвасгіпертензію та пперліпідемію татину при лікуванні стенокардії, атеросклерозу, гіпертензії та пперліпідемм разом, та контролюКожній суб'єкт обстежувався протягом від 10 вання кардіального ризику, також розглядаються до 20 тижнів, переважно протягом 14 тижнів Була як засіб, за допомогою якого активність сполук задіяна достатня КІЛЬКІСТЬ суб'єктів, щоб від близьданого винаходу може бути порівняна між собою ко 400 до 800 суб'єктів були обстежені для заверта з активністю інших відомих сполук Результати шення дослідження 19 56363 20 таких порівнянь є корисними для визначення рівня вивільнення таких як рецептури повільного вивільдоз у ссавців, у тому числі людини, для лікування нення або швидкого вивільнення Такі рецептури таких захворювань контрольованого вивільнення спільних солей даНаступні дозовані КІЛЬКОСТІ та ІНШІ дозовані КІного винаходу можуть бути одержані з викорисЛЬКОСТІ, вказані всюди в описі та в доданій формутанням методів, добре відомих фахівцю в цій галулі винаходу, призначені для середньостатистичної зі Спосіб переважного призначення буде людини, яка має вагу від приблизно 65кг до привизначатися лікарем або іншими спеціалістами в близно 70кг Фахівець-практик буде здатний легко даній галузі після оцінки стану суб'єкта та потреб визначити дозовану КІЛЬКІСТЬ, яку потребує суб'єкт, Для цілей парентерального призначення мочия вага виходить за межі інтервалу від приблизно жуть застосовуватися розчини в кунжутному або 65кг до приблизно 70кг, базуючись на історії хвоарахісовому маслі або в водному пропіленгліколі, роби суб'єкту та наявності у суб'єкта захворювань, а також стерильні водні розчини ВІДПОВІДНИХ водонаприклад, діабету Всі дози, вказані тут та в дорозчинних солей Такі водні розчини, при необхідданій формулі винаходу, є денними дозами ності, можуть бути придатним чином забуферені, і рідкий розбавник спочатку роблять ІЗОТОНІЧНИМ за Загалом, згідно з даним винаходом, спільну допомогою достатньої КІЛЬКОСТІ розчину солі або сіль амлодипшу та аторвастатину зазвичай приглюкози Такі водні розчини є особливо придатнизначають в дозі від близько 2 5мг до близько 20мг ми для цілей внутрішньовенних, внутрішньом'язоСпільна сіль даного винаходу зазвичай привих, підшкірних та внутрішньоочеревинних ІН'ЄКЦІЙ значають у формі фармацевтичної композиції, яка В зв'язку з цим стерильні водні середовища, які містить спільну сіль даного винаходу разом з фазастосовуються, легко отримуються стандартними рмацевтичне прийнятним носієм, наповнювачем методиками, добре відомими фахівцю в даній гаабо розбавником Таким чином, спільна сіль данолузі го винаходу може бути призначена в будь-якій зручній пероральній, парентеральній або трансдеСпособи одержання різних фармацевтичних рмальній дозованій формі композицій з певною КІЛЬКІСТЮ активного інгредієнту ВІДОМІ або будуть зрозумілими з даного опису Для перорального призначення фармацевтичфахівцям даної галузі Наприклад, див ну композицію можуть використовувати у формі Remington's Pharmaceutical Sciences Mack розчинів, суспензій, таблеток, пігулок, капсул, поPublishing Company, Easton, Pa , 19th Edition (1995) рошків і таке ш Таблетки, які містять різні екціпієнти, такі як цитрат натрію, карбонат кальцію та фоФармацевтичні композиції згідно з даним висфат кальцію застосовують разом з різними находом можуть містити 0 1%-95% сполук цього дезінтеграторами, такими як крохмаль, переважно винаходу, переважно 1%-70% В будь-якому випакартопляний або тапюковий крохмаль, і певними дку композиція, яка повинна призначатися, буде комплексними силікатами, разом із в'яжучими агемістити сполуку(и) згідно з даним винаходом в нтами, такими як полівшілпіролідон, цукроза, жеКІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування стану або залатин та гуміарабік Крім того, для цілей таблетухворювання у суб'єкта, якого необхідно лікувати вання часто є дуже корисними змащувальні Приклад агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат Спільна сіль амлодипшу та аторвастатину натрію та тальк Тверді композиції подібного типу До розчину вільної кислоти аторвастатину часто застосовують як наповнювачі в м'яко- та (5 0г, 8 9мМ) в етилацетаті (ЗООмл) додавали вільтвердо-наповнених желатинових капсулах, перену основу рацемічного амлодипшу (3 7г, 8 9мМ) в важними речовинами у цьому зв'язку є також лаксуміші (1 1) вода-ацетон (25мл, 25мл) або метанотоза або молочний цукор, а також високомолекулі (25мл) при інтенсивному перемішуванні при кімлярні поліетиленгліколі Коли для орального натній температурі Кристалізацію викликали допризначення бажаними є водні суспензії і/або елікдаванням менш полярного розчинника, такого як сири, сполуки даного винаходу можуть бути скомтолуол (20мл) з одержанням діастереомерної спібіновані з різними смаковими агентами, смакові льної солі амлодипшу та аторвастатину агенти, барвниками, емульсифікаторами і/або суПовинно бути зрозумілим, що винахід не обспендувальними агентами, а також такими розрімежується конкретними втіленнями, описаними джувачами як вода, етанол, пропіленгліколь, глітут, і що різні зміни та модифікації можуть бути церин та різні їх комбінації проведені без відходу від ідеї та об'єму цієї нової концепції як це визначається наступною формуСпільна сіль даного винаходу може також прилою винаходу значатися у формі композицій контрольованого Підписано до друку 05 06 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24