Спосіб одержання лікарської форми дигідрату динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти

1 Спосіб одержання лікарської форми дипдрату динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти шляхом взаємодії триїзопропілфосфггу з дибромметаном при температурі 145-179 С протягом 10 годин для одержання тетраїзопропілового ефіру метиленбісфосфонової кислоти з наступною відгонкою легко киплячих побічних речовин, гідролізом залишку 35%-ною соляною кислотою для утворення ФОРМИ ДИГІДРАТУ ДИНАТРІЄВОІ СОЛІ метиленбісфосфонової кислоти, виділенням метиленбісфосфонової кислоти відгонкою летючих побічних продуктів реакції, промивання органічними розчинниками, висушуванням одержаної метиленбісфосфонової кислоти та одержанням дипдрату динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти, який відрізняється тим, що після висушування метиленбісфосфонову кислоту піддають переосадженню з водного розчину оцтовою кислотою, стадію одержання дипдрату динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти проводять шляхом порційного введення сухого трипдрату ацетату натрію при активному перемішуванні реактивної суміші, а виділений та висушений дипдрат динатрєвої солі метиленбісфосфонової кислоти додатково переосаджують з водного розчину етиловим спиртом, розчиняють у ізотонічному розчині до концентрації 1,425-1,575%, піддають фільтрації, розливають у ампули та стерилізують 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що О стехіометричне співвідношення ацетату натрію до метиленбісфосфонової кислоти дорівнює (2,4 2,6) 1 со о (О Винахід відноситься до способів одержання лікарських форм протипухлинних препаратів, і може бути використаний на підприємствах фармацевтичної промисловості Оскільки спосіб одержання будь-якої лікарської форми на основі дипдрату динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти не описаний, то спосіб одержання субстанції є найбільш близьким аналогом до способу одержання лікарської форми, що заявляється, тому що вона уявляє собою тверду лікарську форму Відомий спосіб одержання субстанції протипухлинного препарату діпдрату дінатрійової солі метиленбісфосфонової кислоти (ДС МБФК) у вигляді кристалічної речовини Спосіб одержання такої форми включає взаємодію триїзопропілфосфіту з дибромметаном при температурі 145-179°С протягом 10 годин для одержання тетраїзопропілового ефіру метиленбісфосфонової кислоти (ТЕ МБФК) з наступною відгонкою легко киплячих побічних речовин у вакуумі при 105°С та тиску 0,13-0,15мм рт ст, гідроліз залишку 35%-ною соляною кислотою для утворення метиленбісфосфонової кислоти (МБФК), виділення МБФК відгонкою у вакуумі летючих побічних продуктів реакції, промивання органічними розчинниками (ацетоном та ізопропанолом), висушуваня утвореної ДС 60372 стехіометричне співвідношення ацетату натрію до МБФК що дорівнює (2,4^-2,6) 1 Оскільки побічні продукти утворюються на різних етапах одержання лікарської форми, то застосування тільки однієї з додаткових операцій переосадження або одержання ДС МБФК іншим шляхом, недостатньо для досягнення технічного результату, який забезпечується тільки їх поєднанням Приклад До трьохгорлого реактору ємністю 1л , який занурений у масляну баню, вносили 444г (2,2 моль) триїзопропілфосфіту та 122,6г (0,7моль) дібромметану До реактору приєднували ректифікаційну колонку, висотою 55-57ем, що має сорочку, по якій циркулює вода з температурою 74-76°С Колонку, через насадку Вюрца, з'єднували з холодильником, що зорієнтований у низ, та приймачем, який захищений від вологи повітря Баню нагрівали до температури 145148°С та витримували при цій температурі протягом ЗО хвилин, після чого протягом 40 хвилин піднімали температуру до 175-179°С та витримували при цій температурі 9 годин Протягом нагріву та витримки при підвищеній температурі відбувався ВІДГІН побічного продукту бромистого ізопропілу Далі температуру бані знижували і відганяли фракції побічних продуктів які киплять при нижчих температурах до моменту відгонки рідини при ПОСТІЙНІЙ температурі Залишок ТЕ МБФК піддавали кип'ятінню з 900мл 35%-ноі соляної кислоти протягом 4-6 годин зі зворотним холодильником, після чого з реакційної маси відганяли рідину при 13мм рт ст і температурі 80-90°С та наступною азеотропною відгонкою води з абсолютним ізопропанолом Кристалічний осад очищали відмивкою гарячим ацетоном та ізопропанолом, сушили над їдким калієм у вакуумі, після чого розчиняли у воді та переосаджували оцтовою кислотою 15,4г (1 моль) МБФК (в перерахунку на суху речовину) розчиняли в 41см води і розчин фільтрували в трьохгорлий реактор До розчину трьома порціями при активному перемішуванні додавали 29,75г(2 5 моль) трипдрату ацетату натрію Через 7-8 хвилин після додавання останньої порції розчин починав мутніти та від стежу вал ось випад інняосаду Реакційну масу активно перемішували ще 75 хвилин, після цього осад, що випав відфільтровували та відмивали на фільтрі за 3 3 допомогою 35,4см етилового спирту та 50см ацетону Після промивки одержаний ДС МБФК висушували на повітрі протягом 6-7 годин Вихід ДС МБФК становив 21,7г або 96,4% Одержану субстанцію піддавали переосадженню з води 96% етиловим спиртом, сушили та розчиняли до концентрації для ІН'ЄКЦІЙ 1,5 %, піддавали фільтрації та розливали по ампулах та стерилізували субстанції МБФК Одержана речовина уявляє собою білий дрібнокристалічний порошок Для її введення в організм форму розчиняють в воді [Пат України №12053] Спектроскопічний аналіз, одержаної відомим способом субстанції, показав присутність домішок бромметилфосфонофоі кислоти та її диефіру у значній КІЛЬКОСТІ - від 1% до 2,5% Крім того, при одержанні ДС МБФК відомим способом, спостерігається утворення деякої КІЛЬКОСТІ важкорозчинних у воді домішок невизначеного складу, які утворюють при розчиненні субстанції завись, виділити яку простим фільтруванням неможливо Значна КІЛЬКІСТЬ ДОМІШОК В субстанції обумовлює також наявність пірогенності ДС МБФК, який одержаний відомим способом, що недопустимо для лікарської форми В основу винаходу поставлена задача розробки способу одержання лікарської форми ДС МБФК, який, шляхом введення додаткових стадій та зміни умов проведення стадії одержання ДС МБФК з МБФК, дозволив би максимально знизити присутність побічних продуктів в лікарській формі, що дозволяє виключити пірогенність форми та усунути утворення завісі в ІН'ЄКЦІЙНІЙ формі Задача вирішується способом одержання лікарської форми дипдрату динатрі-євої солі метиленбісфосфонової кислоти шляхом взаємодії триїзопропілфосфіту з дибромметаном при температурі 145-179°С протягом 10 годин для одержання тетраїзопропілового ефіру метиленбісфосфонової кислоти з наступною відгонкою легко киплячих побічних речовин у вакуумі при 105°С та тиску 0,13-0,15мм рт ст, гідролізом залишку 35%-ною соляною кислотою для утворення метиленбісфосфонової кислоти, виділенням метиленбісфосфонової кислоти відгонкою летючих побічних продуктів реакції у вакуумі, промиванням органічними розчинниками (ацетоном та ізопропанолом), висушуванні одержаної МБФК та одержанням дипдрату динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти, в якому, ВІДПОВІДНО до винаходу, після висушування метиленбісфосфонову кислоту піддають переосадженню з водного розчину оцтовою кислотою, стадію одержання дипдрату динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти проводять шляхом порційного введення сухого тригидрату ацетату натрію при активному перемішуванні реактивної суміші, а виділений та висушений дипдрат динатрєової солі метиленбісфосфонової кислоти додатково переосаджують з водного розчину етиловим спиртом і розчиняють у Ізотонічному розчині до концентрації 1,4251,575%, фільтрують, розливають по ампулах та стерилізують Коливання концентрації вмісту відповідає вимогам "ГФ XI, вып 2 с 150" Розрахунки та експериментальні дослідження показали, що для досягнення максимального виходу ДС МБФК (96,4% від теоретично можливого) необхідно використовувати Дані, що характеризують залежність виходу ДС МБФК від співвідношення МБФК та ацетату натрію наведені в таблиці 1 60372 Таблиця 1 Співвідношення ацетату натрію до МБФК, моль 2,4 1 2,5 1 2,6 1 Іспити на пірогенність ін'єкційної лікарської форми, одержаної по способу що, заявляється, у порівнянні з лікарською формою "за прототипом" проводили Вихід ДС МБФК, % 95,1 96,4 95,3 ВІДПОВІДНО стандартної Результати ІСПИТІВ наведені в таблиці 2 методики Таблиця 2 Лікарська форма Середня вага КІЛЬКІСТЬ тварин, кролів, кг шт Ін'єкційна 3,2±0,3 3 За прототипом 3,4±0,1 3 Вихідна температура, °С 39±0,5 38,7±0,5 Лікарські форми вводили внутрішньочеревно з проміжками в 1 годину у КІЛЬКОСТІ Ю М Л 1,5% розчину одноразово Субстанцію, одержану "за прототипом" розчиняли у ізотонічному розчині для ІН'ЄКЦІЙ Дані, що наведені в таблиці 2, свідчать про наявність пірогенності у лікарській формі "за прототипом" та відсутності и в лікарській формі, що заявляється Наявність сторонніх домішок у лікарських формах, що виготовлені ВІДПОВІДНО ДО прототипу та способу, що заявляється, досліджувалось за допомогою ЯМР спектрометра VXR-300 Про Комп'ютерна верстка О Кураєв КІЛЬКІСТЬ ІН'ЄКЦІЙ 5 5 Сума підвищень температури °С 1,1 2,5 чистоту одержаної лікарської форми свідчить порівняння спектру лікарської форми, що відома, та спектру форми, що заявляється В останній відсутні сигнали протонів в області 0,5-1,2мд та відсутні сигнали фосфору в ЯМР спектрі 31 р в області 25-31 мд 0 з о п Р О П І Л Ф о с Ф о н о в а кислота) Чистота субстанції, що міститься в лікарській формі становить 99,5-99,9% Відсутність сторонніх домішок в лікарській формі, що заявляється підтверджується також терміном її зберігання, що становить більш як 3 роки без зміни складу Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119