Спосіб одержання таблеткової лікарської форми тиреоїдних гормонів

Винахід відноситься до фармацевтичної промисловості, конкретно до способу одержання таблеткової лікарської форми тиреоїдних гормонів. Відомий спосіб одержання таблеткових лікарських форм тиреоїдних гормонів, який полягає у змішуванні наповнювачів та тиреоїдних гормонів при певних умовах, гранулюванні, обпудрюванні грануляту та пресуванні таблеток (Патент США №3808332). Але даний спосіб має значний недолік, який полягає у неоднорідності розподілення фармакологічно активних речовин внаслідок розташування компонентів з різною насипною щільністю. За прототип винаходу взято патент України №8286. Суть цього методу полягає у змішуванні лактози та тиреоїдних гормонів методом тритурації, грануляції, обпудрюванні одержаних гранул стеаратом металу II групи та пресуванні, причому лактозу попередньо подрібнюють до досягнення насипної щільності 1010 - 1030кг/м 3, а перед грануляцією до одержаної суміші додають крохмаль в співвідношенні 1 : 0,5. Однак і цей спосіб має недоліки, позаяк протягом технологічного процесу субстанції тиреоїдних гормонів піддаються впливу вологи на стадії зволожування, температури на стадії сушіння грануляту та світла протягом всього технологічного циклу, що може пришвидшити розклад субстанцій тиреоїдних гормонів та призвести до скорочення терміну придатності одержаних таблеток. Крім того, швидкість вивільнення діючих речовин з таблеткової лікарської форми можна підвищити за рахунок використання іншого зволожуючого розчину. Задачею даного винаходу є створення такого способу одержання таблеткової лікарської форми тиреоїдних гормонів, у якому шляхом зміни послідовності операцій зменшується вплив вологи, температури та світла на субстанції тиреоїдних гормонів, та введення в склад таблетки полівініл-піролідону, що дозволяє пришвидшити вивільнення діючої речовини з таблетки. Суть способу одержання таблеткової лікарської форми тиреоїдних гормонів полягає в змішуванні прийнятих наповнювачів, що забезпечують одержання доброякісних таблеток, вологому гранулюванні 5 - 20% розчином полівінілпіролідону, сушінні, обпудрюванні стеаратом кальцію або магнію та тритураційною сумішшю тиреоїдних гормонів на лактозі, або тритураційною сумішшю тиреоїдних гормонів та калія йодиду на лактозі безпосередньо перед пресуванням таблеток. Вміст кальцію стеарату або магнію стеарату не повинен перевищува ти норми, встановлені Державною Фармакопеєю XI. Головною відмінністю способу, що пропонується, є зміна послідовності операцій, тобто введення субстанції тиреоїдних гормонів на стадії обпудрювання безпосередньо перед пресуванням таблеток, що дозволяє уникнути впливу на ці субстанції вологи, температури, світла та запобігти прискоренню розкладу субстанції тиреоїдних гормонів. Крім того, введення в склад лікарської форми полівінілпіролідону як зволожувального розчину в даному діапазоні концентрацій (5 - 20%) замість крохмального клейстеру дозволяє пришвидшити вивільнення діючої речовини. Спосіб здійснюється таким чином. Крохмаль картопляний, магнію карбонат лужний, магнію стеарат, цукрова пудра просіюються крізь сито №38, лактоза - через сито №46. Готується тритурація L-тироксину натрію (L-трийодтироніну натрію, суміш L-тироксину натрію та трийодтироніну натрію, або суміші L-тироксину натрію та трийодтироніну натрію та калія йодиду). Приклад А. Таблетки, що вміщують L-тироксин натрію. Зважують 0,231кг L-тироксину натрію (в перерахунку на суху речовину) та в малому змішувачі (робочий об'єм 2л) протягом 10хв змішують з 1,000кг лактози. Потім додають ще 0,769кг лактози та змішують ще 10 хв. Одержану суміш перевантажують у середній змішувач (робочий об'єм - 30л). У цей же змішувач завантажують 21,09кг лактози. Суміш змішують ще 15хв. Одержаної тритураційної суміші досить для одержання 300кг таблеток L-тироксину. Приклад Б. Таблетки, що вміщують L-трийодтиронін натрію. Зважують 0,0462кг L-трийодтироніну натрію (в перерахунку на суху речовину) та в малому змішувачі (робочий об'єм - 2л) протягом 10хв змішують з 1,000кг лактози. Потім додають ще 0,9538кг лактози та змішують ще 10хв. Одержану суміш перевантажують у середній змішувач (робочий об'єм - 30л). У цей же змішувач завантажують 21,09кг лактози. Суміш змішують ще 15хв. Одержаної тритураційної суміші досить для одержання 300кг таблеток. Приклад В. Таблетки, що вміщують L-тироксин натрію та L-трийодтиронін натрію. Зважують 0,1617кг L-тироксину натрію та 0,0231кг L-трийодтиррніну натрію (в переліку на суху речовину) та в малому змішувачі (робочий об'єм - 2л) протягом 10хв, змішують з 1,000кг лактози. Потім додають ще 0,8152кг лактози та змішують ще 10хв, Одержану суміш перевантажують у середній змішувач (робочий об'єм - 30л). У цей же змішувач завантажують 21,09кг лактози. Суміш змішують ще 15хв. Одержаної тритураційної суміші досить для одержання 300кг таблеток. Приклад Г. Таблетки, що вміщують L-тироксин натрію, L-трийодтиронін натрію та калію йодид. Зважують 0,1617кг L-тироксину натрію, 0,0231кг L-трийодтироніну натрію та 0,3465кг калію йодиду (в переліку на суху речовину) та в малому змішувачі (робочий об'єм - 2л) протягом 10хв змішують з 1,000кг лактози. Потім додають ще 0,4687кг лактози та змішують ще 10хв. Одержану суміш перевантажують у середній змішувач (робочий об'єм 30л). У цей же змішувач завантажують 21,09кг лактози. Суміш змішують ще 15хв. Одержаної тритураційної суміші досить для одержання 300кг таблеток. Подальші розрахунки приведені на 100кг таблеток. Готується зволожувальний розчин: 1,346кг полівінілпіролідону розчиняють у 9,4кг води очищеної (20% розчин). Змішування та зволожування таблетної маси: Змішують 22,235кг цукрової пудри, 62,260кг крохмалю картопляного, 4,462кг магнію карбонату лужного. Змішують масу 5хв та зволожують 20% розчином полівінілпіролідону. Перемішують масу 10хв, потім гранулюють її через сітку гранулятора з діаметром отворів 5мм. Сушать гранулят при температурі 55 - 65°C до остаточної вологості 2 - 3%. Гранулюють сухий гранулят через сітку гранулятора діаметром отворів 2мм. Стадія обпудрювання: 91,303кг одержаного сухого грануляту завантажують у обпудрювальний пристрій. Відважують 7,697кг відповідної (згідно з прикладами А, Б, В, Г) тритураційної суміші та 1кг просіяного стеарату магнію. Завантажують їх у обпудрювальний пристрій та обпудрюють його протягом 25 - 30хв. Стадія таблетування: Обпудрена маса таблетується на пресінструментї з діаметром матриць 7мм. Діаметр таблеток L-тироксину - 7мм, висота - 2,4 ± 0,4мм, середня маса - 0,13г. Оцінку вивільнення субстанцій тиреоїдних гормонів проводили методом високоефективної рідинної хроматографії. Визначення проводили у 200мл 0,05М буфера фосфатного, швидкість обертання 100об/хв. Визначення вивільнення L-тироксину натрію відносно часу проводили шляхом відбирання зразків кожні 15хв. Дослідження показали збільшення швидкості вивільнення діючої речовини (для L-тироксину натрію). Швидкість вивільнення L-тироксину натрію з таблеткової форми, що вміщує L-тироксин натрію, одержаної згідно запропонованим технологічним рішенням. Швидкість вивільнення L-тироксину натрію з таблеткової форми, що вміщує L-тироксин натрію, одержана згідно з технологічним рішенням, запропонованим у патенті України №8286 А "Спосіб одержання таблеткової лікарської форми тиреоїдних гормонів" (прототип). З наведених даних очевидно, що вивільнення L-тироксину натрію з таблеткової форми, що вміщує L-тироксин натрію, одержаної згідно з пропонованим технологічним рішенням, проходить швидше, ніж з форми, запропонованої у прототипі. Суміш наповнювачів підбирається таким чином, і щоб забезпечити одержання доброякісних таблеток. Як приклади приводимо такі склади таблеток (склад на 1 таблетку): Приклад А. Таблетки, що вміщують L-тироксин натрію Приклад Б. Таблетки, що вміщують L-трийодтиронін натрію: Приклад В. Таблетки, що вміщують L-тироксин натрію та трийодтиронін натрію: Приклад Г. Таблетки, що вміщують L-тироксин натрію, трийодтиронін натрію та калію йодид: З вищевикладеного очевидно, що запропоноване технологічне рішення дозволяє уникнути впливу вологи та температури та зменшити вплив світла на субстанції тиреоїдних гормонів протягом технологічного процесу. Метод технологічний, легко відтворюється та забезпечує одержання доброякісних таблеток.