Аплікаційний препарат та спосіб лікування метастатичного ураження шкіри при захворюванні раком молочної залози

1 Застосування протипухлинного препарату для інфузій на основі водного розчину похідного платини з поліанюном дезоксирибонуклеїнової кислоти in situ, натрію хлористого, натрію лимоннокислого, амонію хлористого та натрієвої солі фторурацилу при їх співвідношенні, мас % Pt-ДНК 0,130-0,153 хлористий натрій 0,080-0,090 цитрат натрію 0,040-0,053 амоній хлористий 0,015-0,018 натрієва сіль фторурацилу 0,025-0,370 вода решта до 100, Винахід відноситься до протипухлинних препаратів, які можуть бути застосовані в якості аплікаційних, та способам лікування ракових захворювань з їх застосуванням Відомий препарат для нанесення на метастатичне ураження шкіри хворих раком молочної залози Препарат має активною речовиною мілтефосін Препарат виробляється у вигляді розчину, 1мл якого містить 60мг активної речовини [Справочник Видаль Лекарственные препараты в России, 1998г, Москва, АстраФармСервис, стр Б-421] Відомий препарат має високу токсичність при невисокому рівні протипухлинної дії і відсутності швидкого поглинання тканиною пухлини, що зв'язано з ХІМІЧНОЮ структурою мілтефосіну, як індивідуальної хімічної сполуки Вказані вади препарату викликають побічні прояви, найтяжчим з яких є дерматит, атрофія шкіри, утворення виразок, ураження з некрозом шкіри, які накладаються на метастатичні прояви ураження шкіри Недоліком препарату, ВІДПОВІДНО ДО останнього, є неможли як аплікаційного препарату для лікування метастатичного ураження шкіри при захворюванні раком молочної залози 2 Спосіб лікування метастатичного ураження шкіри при захворюванні раком молочної залози, що включає обробку уражених ділянок шкіри розчином препарату одночасно або після проведення системної хіміотерапії в комплексі з опроміненням або пероральною гормонотерапією шляхом крапельного його нанесення один раз на добу з наступним ізолюванням від зовнішнього середовища стерильним повітропроникним матеріалом, який відрізняється тим, що включає крапельну обробку уражених ділянок розчином складу, мас % Pt-ДНК 0,130-0,153 хлористий натрій 0,080-0,090 цитрат натрію 0,040-0,053 амоній хлористий 0,015-0,018 натрієва сіль фторурацилу 0,025-0,370 вода решта до 100, який наносять дозою 1-2мл на 1см2 шкіри, а також додатково такою самою дозою на стерильний повітропроникний матеріал вість оперативно встановити проявлення його лікарського ефекту Відомий протипухлинний препарат на основі водного розчину похідного платини з поліанюном дезоксирібонуклешової кислоти in situ (Pt-ДНК), натрію хлористого, натрію лимоннокислого, амонію хлористого та натрієвої солі фторурацилу при їх співвідношенні, мас % Pt-ДНК 0,130-0,153 хлористий натрій 0,080-0,090 цитрат натрію 0,040-0,053 амоній хлористий 0,015-0,018 натрієва сіль фторурацилу 0,025-0,370 вода решта до 100 [патент України №23676А, опубл 02 06 98, МПК7А61К9/00, 9/08] Препарат був розроблений для лікування хворих раком печінки, застосовувався у вигляді інфузій Відомостей про можливість застосування препарату для лікування метастатичних проявів онкологічних захворювань на шкірі немає 1 О (О 60747 Препарат мілтефосіну застосовують після або ефект під час проведення системної хіміотерапії в комЗадача вирішується препаратом водного розплексі з опроміненням або пероральною гормоночину похідного платини з поліанюном дезоксиріботерапією При цьому препарат крапельно в КІЛЬКОнуклешової кислоти in situ, натрію хлористого, наСТІ 8 крапель на 1 см наноситься на уражену трію лимоннокислого, амонію хлористого та ділянку шкіри протягом 4-8 тижнів, а за позитивнатрієвої солі фторурацилу при їх співвідношенні, ною динамікою лікування та гарною переносністю мас % до появи рецидиву або побічних ефектів Добова Pt-ДНК 0,130-0,153 доза препарату не повинна перевищувати 5 мл В хлористий натрій 0,080-0,090 перший тиждень препарат наносять один раз на цитрат натрію 0,040-0,053 добу, а з другого тижня - 2 рази на добу Препарат амоній хлористий 0,015-0,018 після нанесення втирають круговими рухами з легнатрієва сіль фторурацилу 0,025-0,370 ким надавлюванням у шкіру до повного його усмовода решта до 100, ктування Після нанесення препарату, оброблену який використовується в якості аплікаційного преділянку шкіри накривають марлевою серветкою парату для лікування метастатичного ураження [В М Моисеенко и др Вопросы онкологии, 2000г, шкіри при захворюванні раком молочної залози том 46, №5, стр 600] Токсична дія препарату була досліджена на етапі використання його для інфузій Було встаноСпосіб недостатньо ефективний, не може бути влено, що при введенні препарату, токсичного застосований при значному ураженні шкіри із-за його впливу, в тому числі на шкіру, не виявлено можливості передозування Застосування способу ускладнюється необхідністю втирання препарату Для встановлення агресивності препарату, що на ділянках з виразками та гнійними нашаруванзаявляється, до шкіри, були проведені дослідженнями, а також неможливістю оперативного контроня реакцій шкіри у білих безпородних щурів (запалю за ефективністю лікування лення, лущення шкіри, наявність виразок), викликаних його дією, у порівнянні з відомим Задача винаходу полягає в застосуванні відопрепаратом - розчином мілтефосіна та 0,9% розмого протипухлинного препарату для інфузій при чином натрію хлористого - фізіологічним розчином лікуванні раку печінки в якості препарату для аплі(контроль) Досліди проводили на семи групах каційного лікування метастатичного ураження шкітварин вагою 200±20 г (по десять тварин в кожній ри при захворюванні раком молочної залози, з групі) На вивільнену від волосяного покрову діляХІМІЧНОЮ структурою його активних складових Ptнку шкіри спини тварин розміром 2 см кожний день ДНК та натрієвої солі фторурацилу, яка забезпепротягом 12 тижнів, наносили 1-й групі - фізіологічує вищу активність щодо метастатичних проявів чний розчин, II та ІІІ-й групам - розчин мілтефосіну, на шкірі, меншу токсичність, швидко поглинається IV-VII - розчин похідного платини з ДНК та натрієтканиною пухлини, не викликає побічних проявів у вою сіллю фторурацилу вигляді дерматиту та інших уражень шкіри, що дозволяє оперативно встановити його лікарський Таблиця 1 Група тва- Препарат, що нанесений Одноразова доза, Частота випадків проявлення реакції шкіри, % рин мл/см2 почервоніння лущення шкіри наявність виразок І (контроль) ФІЗІОЛОГІЧНИЙ розчин 0,03 0 0 0 II Розчин мілтефосіну 0,01 80 20 0 III Розчин мілтефосіну 0,03 10 60 ЗО IV Розчин Pt-ДНК та натріє0,01 0 0 0 вої солі фторурацилу V Розчин Pt-ДНК та натріє0,03 0 0 0 вої солі фторурацилу VI Розчин Pt-ДНК та натріє0,06 0 0 0 вої солі фторурацилу VII Розчин Pt-ДНК та натріє0,10 0 0 0 вої солі фторурацилу Дані наведені в таблиці 1, показують, що відомий препарат ушкоджує шкіру тим агресивніше, чим вище його доза, а препарат, що заявляється, навіть при підвищенні дози в 10 разів не викликає реакції шкіри Задача винаходу полягає також в розробці способу лікування метастатичного ураження шкіри при захворюванні раком молочної залози, який шляхом застосування аплікаційного препарату з активними складовими іншої хімічної структури, дозволяє уникнути передозування при обробці значних уражених ділянок шкіри та ускладнень, що пов'язані з необхідністю його втирання Винахід полягає в способі лікування метастатичного ураження шкіри при захворюванні раком молочної залози шляхом обробки уражених ділянок шкіри розчином препарату одночасно або після проведення системної хіміотерапії в комплексі з опроміненням або пероральною гормонотерапією шляхом крапельного його нанесення один раз на добу з наступним ізолюванням від зовнішнього середовища стерильним повітропроникним матеріалом, який ВІДПОВІДНО до винаходу, включає крапельну обробку уражених ділянок розчином складу, мас % 60747 Pt-ДНК 0,130-0,153 хлористий натрій 0,080-0,090 цитрат натрію 0,040-0,053 амоній хлористий 0,015-0,018 натрієва сіль фторурацилу 0,025-0,370 вода решта до 100, що наносять в дозі 0,5-2мл на 1см шкіри, а також додатково в такій самій дозі на стерильний повітропроникний матеріал Присутність в складі розчину протипухлинного препарату сполуки платини з поліанюном дезоксирибонуклеїнової кислоти in situ (Pt-ДНК) та натрієвої солі фторурацилу, які в поєднанні мають підвищений вплив на запущені пухлини при низькій токсичності, забезпечує високу ефективність лікування аплікаційним препаратом, що заявляється, забезпечує швидкість проявлення лікувального ефекту без виникнення побічних ефектів та небезпеки передозування при значній метастатичній ураженості шкіри Присутність в складі молекул ДНК, яка має здатність вибірково поглинатися клітинами пухлини, забезпечує швидке вбирання препарату тканиною пухлини, що дозволяє уникнути операції втирання препарату в уражені тканини Лікування здійснювали таким чином Онкохворим проводили традиційну системну поліхімюте рапію за схемою 1 -8 день - циклофосфан 2 2 200мг/м , доксорубіцин 40мг/м , метотрексат 2 2 40мг/м , фторурацил 600мг/м , в комплексі з променевою терапією в сумарній дозі 40-45Гр або системну хіміотерапію та пероральну гормоноте2 рапію за схемою 1-8 день фторурацил - 600мг/м , таблетки тамопсифену 20мг на добу або фаристону 60мг на добу без або в комплексі з променевою терапією Після ЦЬОГО або на фоні лікування, що проводили, хворим раз на добу протягом 11-12 тижнів на уражену ділянку шкіри крапельно наносили розчин препарату на основі сполуки платини з поліанюном дезоксирібонуклешової кислоти та натрієвої солі фторурацилу, яку після цього закривали стерильною серветкою, змоченою у рівній КІЛЬКОСТІ розчину аплікаційного препарату Спосіб, що заявляється, був КЛІНІЧНО випробуваний на 8 пацієнтах Ефективність лікування оцінювали у порівнянні з відомим способом за показниками, що характеризують частоту та характер регресій, стабілізацію або прогресування процесу, переривання лікування в наслідок виникнення побічних ефектів, покращення якості життя, тривалості безрецидивного періоду, період між початком проведення місцевої хіміотерапії та початком проявлення лікувального ефекту Результати порівняння зведені в таблиці 2 Таблиця 2 Відомий спосіб Показники повні регресії часткові регресії стабілізація процесу Частота випадків, % прогресування процесу переривання лікування в наслідок виникнення побічних ефектів покращення якості життя повних регресіях Тривалість між-рецидивного печасткових регресіях ріоду, МІСЯЦІ, при стабілізації процесу Період між початком проведення місцевої хіміотерапії та початком проявлення лікувального ефекту, доба При лікуванні хворих відомим способом позитивний ефект спостерігався тільки в 54% випадках і виражався в частковій регресії (18% випадків) та стабілізації процесу (36% випадків) з тривалістю міжрецидивного періоду 2,3 та 2,7 МІСЯЦІВ, ВІДПОВІ ДНО, при цьому прогресування процесу склало 46% випадків, переривання лікування в наслідок виникнення побічних ефектів - 9% випадків, період між початком проведення місцевої хіміотерапії та початком проявлення лікувального ефекту - 4 тижні Комп'ютерна верстка Т Чепелєва Спосіб, що заявляється 0 18 36 46 10 0 0 0 9 0 54 0 2,3 2,7 100 >6 0 0 4 1 При лікуванні хворих способом, що заявляється, лікувальний ефект спостерігався у 100% випадків і у всіх хворих виражався у повній регресії, а саме в повному зникненні ознак метастатичного ураження шкіри без яких-небудь побічних явищ, які пов'язані з місцевим застосуванням препарату або його передозуванням Тривалість періоду між рецидивами перевищила 6 МІСЯЦІВ, період між початком проведення місцевої хіміотерапії та початком проявлення лікувального ефекту склав 1 тиждень Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119