Лікарський засіб на основі амінокапронової кислоти у формі супозиторіїв

Винахід відноситься до медицини і хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до створення, виробництва і застосування гемостатичних засобів на основі амінокапронової кислоти у формі супозиторіїв. Відомий засіб білкового походження "Протаміну сульфат" у формі ін'єкційного розчину, який застосовують як протигеморагічний препарат при кровоточивості, викликаної гепарином. При введенні розчину протаміну можливі алергічні реакції по типу кропивниці; в таких випадках застосовують десенсибілізуючі засоби [1]. Відомий антифібринолітичний засіб "Амбен" у формі ін'єкційного розчину. Застосовують для зупинки кровотеч при хірургічних втр учаннях і всіляких патологічних станах, які супроводжуються підвищенням фібринолітичної активності крові і тканин; а також при геморагічних діатезах тромбоцитопенічного походження [2]. Відомий засіб "Губка гемостатична", яка містить плазму донорської крові людини, амбен і кальцію хлорид. Являє собою суху, пористу, гігроскопічну речовину білого кольору з жовтуватим відтінком. Застосовують місцеве для припинення кровотеч [3]. Відомий глутамат e -амінокапронової кислоти, що має антифібринолітичну, протизапальну та антимікробну активність, який застосовують у формі ін'єкційного розчину [4]. Відоме застосування амінокапронової кислоти для лікування дітей у віці від 3,5 місяців до 15 років з хворобою Вергольфа. Препарат вводять внутрішньовенне і перорально у дозі 0,1г/кг протягом 5-15 днів, одержуючи задовільний терапевтичний ефект [5]. Відомий засіб "Свічки антисептичні біологічні", які містять суху суміш бичачої плазми і тромбопластину, левоміцетин, новокаїн, екстракт красавки, масло какао і олію рицинову у кількості, достатній для виготовлення свічок. Застосовують при кровоточивості гемороїдальних вузлів, тріщинах заднього проходу та ін. [6]. Відома лікарська форма гемостатичного засобу у вигляді плівки фібринної ізогенної, яка являє собою фібрин, одержаний з фібриногену плазми крові людини і просякнутий водним розчином гліцерину. Засіб, який виявляє гемостатичну дію, сприяє регенерації тканин і заживленню ран, застосовують місцеве при операціях, травмах черепа і головного мозку та ін. [7]. Найбільш близьким до заявляємого є засіб, що містить кислоту амінокапронову у формі порошку та ін'єкційного розчину. Призначають дорослим і дітям відповідно перорально і внутрішноьовенно для припинення кровотеч при хірургічних втручаннях і всіляких патологічних станах, при яких підвищена фібринолітична активність крові і тканин; після операцій на легенях, передміхуровій, підшлунковій і щитовидній залозах; гострих панкреатитах; гіпопластичній анемії та ін. Внутрішньо застосовують по 2-3г 3-5 разів на день: порошок розчиняють у солодкій воді або запивають нею. Внутрішньовенне вводять стерильний 5% розчин амінокапронової кислоти на ізотонічному розчині натрію хлориду краплинне по 100мл. При необхідності повторюють вливання з інтервалами 4год по 1г. При застосуванні амінокапронової кислоти можливі запаморочення, нудота, пронос, легке катаральне запалення верхніх дихальних шля хів [8]. До недоліків прототипу слід віднести недостатньо високий рівень специфічної активності засобу, незручність у застосуванні (при введенні порошку і ін'єкцій), а також негативні побічні ефекти, зокрема, у вигляді розвитку тромбозів при ушкодженні судинної стінки, болісності введення з порушенням тканин, травми нервової системи у хворих дітей, можливості поширення таких захворювань як гепатити, СПІД та ін. (при введенні шляхом ін'єкцій). В основу винаходу поставлено завдання створення нової лікарської форми кислоти амінокапронової, яка б забезпечила високий рівень специфічної активності засобу, зручність у застосуванні, безболісність і простоту введення засобу, виключила або зменшила негативні побічні ефекти. Поставлене завдання вирішується тим, що лікарський засіб, що містить як активну речовину кислоту амінокапронову, згідно з винаходом, додатково містить як супозиторну основу поліетиленоксид-1500 і поліетиленоксид-400 при такому співвідношенні компонентів, мас.%: кислота амінокапронова(ФС 421789-82) 30,00-40,00 основа (поліетиленоксид-1500 (ФС 42-1885-82) і поліетиленоксид-400(ФС 421242-79) решта Поставлене завдання вирішується також тим, що компоненти супозиторної основи поліетиленоксид-1500 і поліетиленоксид-400 застосовують у співвідношенні 8:2. Технічний результат, якого досягають в результаті здійснення винаходу, полягає у створенні нової лікарської форми кислоти амінокапронової, яка забезпечує високийрівень специфічної активності засобу, зручність у застосуванні, безболісність і простоту введення засобу, виключає або зменшує негативні побічні ефекти. Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу. Приклад 1. Для приготування супозиторної основи поліетиленоксид-1500 і поліетиленоксид-400 нагрівають до температури 55-60°С, фільтрують і змішують у співвідношенні 8:2. Кислоту амінокапронову подрібнюють, змішують з супозиторною основою у співвідношенні 1:1 і розтирають до одержання концентрату у вигляді тонкої суспензії. Концентрат вводять в основу, перемішують до одержання однорідної маси, яку формують у супозиторії. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас.%: кислота амінокапронова 30,00 основа (поліетиленоксид-1500 і поліетиленоксид-400) решта Приклад 2. Для приготування супозиторної основи поліетиленоксид-1500 і поліетиленоксид-400 нагрівають до температури 55-60°С, фільтрують і змішують у співвідношенні 8:2. Кислоту амінокапронову подрібнюють, змішують з супозиторною основою у співвідношенні 1:1 і розтирають до одержання концентрату у вигляді тонкої суспензії. Концентрат вводять в основу, перемішують до одержання однорідної маси, яку формують у супозиторії. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас.%: кислота амінокапронова 36,00 основа (поліетиленоксид-15 00 і поліетиленоксид-400) решта Приклад 3. Для приготування супозиторної основи поліетиленоксид-1500 і поліетиленоксид-400 нагрівають до температури 55-60°С, фільтрують і змішують у співвідношенні 8:2. Кислоту амінокапронову подрібнюють, змішують з супозиторною основою у співвідношенні 1:1 і розтирають до одержання концентрату у вигляді тонкої суспензії. Концентрат вводять в основу, перемішують до одержання однорідної маси, яку формують у супозиторії. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас.%: кислота амінокапронова 40,00 основа (поліетиленоксид-1500 і поліетиленоксид-400) решта Заявляємий склад є новою лікарською формою відомого антифібринолітичного засобу - кислоти амінокапронової, яка призначена для застосування у педіатричній практиці. Серед лікарських засобів, що вважаються першочергово необхідними для педіатрії, важливе місце належить препаратам, які впливають на систему гомеостазу. Кровотечі, які супроводжують ряд захворювань у дитячому віці, у тому числі хірургічні втр учання, продовжують залишатися одним з найтяжчих ускладнень. Кислота амінокапронова одержала загальне визнання як високоефективний антифібринолітичний засіб для попередження і лікування кровотеч, геморагічних станів та інших патологічних процесів, які супроводжуються значною активацією фібринолізу. У практичній медицині, як найбільш поширені лікарські форми кислоти амінокапронової, відомі такі: порошки, гранули у дозованій формі для перорального застосування, сиропи, розчини для внутрішньовенного введення. У випадках утруднень для прийому препарату перорально залишається один варіант і для дорослих, і для дітей - розчин для внутрішньовенного введення. Як відомо, такий спосіб введення лікарського засобу в організм має ряд негативних властивостей у вигляді серйозних ускладнень, основними з яких є можливість розвитку тромбозів при ушкодженні судинної стінки, травма нервової системи у хворих дітей, і, головне, створюються умови для поширення таких захворювань як гепатити, СНІД та ін. Тому застосування кислоти амінокапронової у формі супозиторію є одним з найоптимальніших вирішень вищеназваних проблем. Лікарська форма кислоти амінокапронової у вигляді супозиторію має перед іншими формами, особливо ін'єкційними, такі переваги, як швидкість прояву терапевтичного ефекту, відсутність місцевих і загальних побічних явищ, зручність і безпечність у застосуванні при особливо важких ситуаціях у стані здоров'я хворих. Результати проведених доклінічних і клінічних досліджень підтвердили оптимальність вибору лікарської форми амінокапронової кислоти -супозиторію, особливо для застосування у педіатричній практиці. Дослідження специфічної активності супозиторіїв з кислотою амінокапроновою передбачували встановлення наявності кровоспинної та атифібринолітичної активностей у порівнянні з порошком цієї активної речовини, що вводили орально, для визначення рівня вивільнення субстанції із основи і всмоктування її в слизисту кишечнику. З урахуванням того, що кислота амінокапронова відноситься до інгібіторів фібринолізу, зменшуючи фібринолітичну активність та скорочуючи терміни зсілості крові, специфічна активність оцінювалась по термінам зсілості крові і по рівню її фібринолітичної активності. Після введення порошку кислоти амінокапронової термін зсілості крові складав: початок зсілості - від 10 до 35сек, кінець зсілості - від 95 до 150сек. Кровоспинний ефект у окремих тварин був найбільше вираженим у більшості випадків через 2,5-3,0год після введення препарату і викликав зменшення початку зсілості крові на 2080сек або 37,8±7сек в середньому, що склало 54±8%. Кінець зсілості крові при цьому зменшився на 100-185сек або на 154±25сек в середньому, що відповідає 55±6%. На кінець четвертої години досліду ці показники наблизились до вихідних значень. Введення супозиторіїв також призвело до значного зменшення показників зсілості крові. Ефект наставав вже через 30хв, досягаючи максимального значення через 1,5-2,0год. При цьому початок зсілості крові коливався від 15 до 35сек і склав в середньому через 1,5год - 24±4сек і через 2,0год - 26,5сек. Кінець зсілості крові в період максимального ефекту склав від 60 до 115сек або в середньому 108±13сек. Наведені результати досліду свідчать, що порівнювані лікарські форми кислоти амінокапронової викликають приблизно рівноцінне зменшення терміну зсілості крові. Разом з тим, спостереження за динамікою кровоспинної активності кислоти амінокапронової у цих формах показали, що у супозиторіях максимальний ефект досягається через 1,5-2,0год, а у порошку - через 2,5-3,0год, що свідчить про переваги першої форми у вивільненні з неї субстанції. При дослідженні впливу кислоти амінокапронової у різних лікарських формах на фібринолітичну активність крові були одержані такі результати: Таблиця Вплив кислоти амінокапронової (АКК) у різних лікарських формах на фібринолітичну активність крові Умови досліду Контроль Супозиторії з АКК: 500мг 1000мг Порошок АКК: 500мг 1000мг Фібринолітична Анти фібриактивність, % нолітичний ефект, % 9,5±0,9 5,5±0,4 2,7±0,3х 44,5± 5,5 73,5± 4,5 6,1±0,3 3,8±0,25х 38,5±6,4 62,5± 3,4 Примітка: х - вірогідність відмінності значень фібринолітичної активності крові при Р