Лікарський засіб на основі диклофенаку натрію у формі пластиру

Лікарський засіб у формі пластиру, що містить натрію диклофенак та матричну основу, який від 3 76295 4 рактерно при запальних захворюваннях опорнополісульфат, як протизапальний агент - натрію рухової системи. При цьому набуває великого знадиклофенак, ланолін і вазелін. Застосування засочення створення безпечних лікарських засобів бу забезпечує зменшення термінів лікування, пролонгованої дії. Одним з напрямків зменшення підвищення ефективності протизапальної дії і побічної дії лікарських засобів є удосконалення запобігання рецидивів захворювання за рахунок вже існуючих лікарських форм та шляху введення хондропротективного ефекту (3). препарату, що дозволяє суттєво оптимізувати його Відомі ректальні супозиторії "Дикловіт", фармакотерапевтичні, токсикодинамічні та містять як активну речовину ортофен (натрію дикспоживчі властивості. Лікувальні засоби з диклолофенак), а як основу - суппорин або вітепсол при фенаком натрію представлені в медичній практиці такому співвідношенні компонентів (г на в різних формах, кожна з яких має свої недоліки. супозиторій масою 1,15-1,40г): ортофен 0,045Так, прийом таблеток та ін'єкцій викликає уражен0,055, основа - решта. Супозиторії "Дикловіт" маня шлунково-кишкового тракту, а трансдермально ють протизапальну, анальгезуючу та жарознижуюзастосовувані мазі та гелі не мають пролонгуючої чу дію і можуть застосовуватись при лікуванні задії. хворювань шлунку та дванадцятипалої кишки, при Усунути ці недоліки можливо завдяки викориураженнях печінки та нирок (4). станню диклофенаку натрію у формі трансдерВідома гідрофільна фармацевтична мальних терапевтичних систем (ТТС), яка композиція, що має протизапальну дію і містить забезпечує тривале, контрольоване надходження диклофенак або індометацин та гідрофильну ослікарських засобів в організм у необхідній дозі з нову на базі гелів синтетичних високомолекуляродночасним зменшенням її побічної дії. При цьому них сполук - поліетиленоксидів (ди-мексід, спостерігається як місцева, так і загально - сисполіетиленоксид-1500, поліетиленоксид - 400, темна дія лікарської речовини. пропіленгліколь, мочевина, ментол, вода). Склад Для фармацевтичного ринку України ця засобу сприяє проникненню активної речовини лікарська форма є достатньо новою. На сьогодні в скрізь шкіру, створюючи терапевтичні концентрації нашій країні зареєстровані всього шість ТТС зау місці застосування (5). кордонного виробництва різної направленості дії, Відомий лікарський засіб "Диклоран - плюс" у серед яких засоби протизапальної дії відсутні. В формі гелю, що містить диетиламіну диклофенак, Україні ТТС не виробляються. Повільне просуванметилсалицилат, ментол, льняну олію, консервант ня ТТС у вітчизняне виробництво пояснюється - бензиловий спирт, та гелеву основу, що містить недостатнім рівнем інформованості населення, пропіленгліколь, карбомер-940, динатрію едетат, "нульовим станом" технічного забезпечення вицетамакроголь, цетостеариловий спирт, воду робництв, необхідністю витрат на першому етапі очищену (6). значних капітальних вкладень та прагненням Відомий склад лікарського засобу у формі виробників якнайшвидше повернути затрачені пластиру з активним інгредієнтом диклофенаком, кошти, що в даному випадку потребує деякого введеним у матричну основу, що містить компочасу. Але темпи зростання світового ринку ТТС та ненти, які забезпечують адгезивний ефект основи розвитку вітчизняної фармацевтичної технології (2-етилгексил-акрилат, метоксиетилакрилат, дозволяють прогнозувати подальшу появу нових вінилацетат, азобисисобутиронитрил). В одержабільш удосконалених лікарських форм - трансдерний сополімерний розчин вводять диклофенак (7). мальних терапевтичних систем вітчизняного виНайбільш близьким до заявляємого є склад робництва. засобу у формі пластиру з активним інгредієнтом Відомий протизапальний засіб пролонгованої диклофенаком, введеним у матричну основу, яка дії у формі таблеток або брикетів, покритих захисмістить акриловий полімер, неіонну поверхньоакною оболонкою, що містять натрію диклофенак у тивну речовину як посилювач всмоктування, терполімерному носії, лактозу, стеарат та кальцію та пен, домішку, що сприяє розчиненню активного інші допоміжні речовини, що є необхідними для інгредієнта та інші компоненти (8). процесу таблетування або брикетування. Склад До недоліків прототипу слід віднести компонентів засобу забезпечує підтримання теранеобхілність введення до матричної основи значно певтичного рівня концентрації діючої речовини у більшої (у порівнянні з заявляємим засобом) крові і оптимальну пролонгацію її дії (1). кількості активної речовини - диклофенаку для Відомий протизапальний засіб у формі мазі, досягнення високого рівня і необхідного терміну що містить натрію диклофенак - вольтарен, бенпролонгації специфічної дії, складність зилбензоат як компонент мазевої основи та ряд технологічного процесу виготовлення лікарської інших домішок - структуроутворювач рідкозшитий форми, недоступність складових компонентів для акриловий сополімер, який нейтралізують вітчизняного виробника. Окрім того, нема даних, неорганічним або органічним основанием, Твін-80, що свідчать про промислове виробництво цієї ніпагін, ніпазол та вода дистильована. Склад залікарської форми диклофенаку. собу дозволяє підвищити протизапальну В основу винаходу поставлено завдання ствоактивність та подовжити термін дії активної речорення засобу на основі диклофенаку натрію у вини (2). формі пластиру на такій матричній основі, якісний і Відомий протизапальний засіб у формі мазі кількісний склад якої дозволив би досягти високого для місцевого застосування у ревматології при рівня і необхідного терміну пролонгації лікуванні дегенеративних захворювань та навколоспецифічної дії при значно меншій дозі активної суглобових м'яких тканин. Засіб містить речовини, забезпечити можливість доступності диметілсульфоксид, глікозамногліканоскладових компонентів при промисловому 5 76295 6 виробництві вітчизняного засобу диклофенаку у Приклад 2. Для приготування маси для формі пластиру. ґрунтовки до ємкості № 1 завантажують розплавПоставлене завдання вирішується тим, що у лений желатин, водний розчин похідного лікарському засобі у формі пластиру, що містить поліакрилової кислоти (Фармакрил-РТ) та нагрітий натрію диклофенак та матричну основу, згідно з гліцерин. Одержану суміш перемішують до винаходом, матрична основа містить желатин, однорідності, потім охолоджують. Для приготуванпохідне поліакрилової кислоти, крохмаль, ня матричної основи у ємкості № 2 розплавляють пропіленгліколь, спирт етиловий, гліцерин, кислоту желатин, додають водний розчин похідного саліцилову, кислоту лимонну, воду очищену при поліакрилової кислоти (Фармакрил-РТ), потім готакому співвідношенні компонентів, мас. %: тують спиртовий розчин кислоти саліцилової і кинатрію диклофенак 3,00-8,00 слоти лимонної при перемішуванні до повного їх желатин 5,00-20,00 розчинення. До ємкості № 3 завантажують похідне поліакрилової кислопропіленгліколь та натрію диклофенак, ти 2,00-12,00 перемішують до повного його розчинення, після крохмаль 1,00-10,00 чого вводять крохмаль картопляний і спиртовий пропіленгліколь 10,00-40,00 розчин кислот. Одержану суміш перемішують при спирт етиловий 0,50-5,00 нагріванні, потім послідовно вводять до неї гліцерин 10,00-30,00 приготовлені розчини желатину та Фармакрилукислота саліцилова 0,10-1,00 РТ, продовжуючи перемішувати до отримання кислота лимонна 0,20-2,00 однорідної маси. Одержану матричну основу навода очищена решта носять на прогрунтовану тканину, висушують, Технічний результат, який отримують при нарізають на окремі ТТС завданого розміру і упаздійсненні винаходу, полягає у досягненні висококовують. го рівня і необхідного терміну пролонгації Заявляємий засіб має таке співвідношення специфічної дії при значно меншій дозі активної компонентів, мас. %: речовини, забезпеченні можливості доступності натрію диклофенак 5,80 складових компонентів при промисловому желатин 9,20 виробництві вітчизняного засобу диклофенаку у похідне поліакрилової кислоти формі пластиру. (Фармакрил-РТ) 8,00 Наводимо конкретні приклади здійснення викрохмаль 3,50 находу. Приклад 1. Для приготування маси для пропіленгліколь 34,00 ґрунтовки до ємкості № 1 завантажують розплавспирт етиловий 2,00 лений желатин, водний розчин похідного гліцерин 20,00 поліакрилової кислоти (Фармакрил-РТ) та нагрітий кислота саліцилова 0,20 гліцерин. Одержану суміш перемішують до кислота лимонна 1,20 однорідності, потім охолоджують. Для приготуванвода очищена решта ня матричної основи у ємкості № 2 розплавляють Приклад 3. Для приготування маси для желатин, додають водний розчин похідного ґрунтовки до ємкості № 1 завантажують розплавполіакрилової кислоти (Фармакрил-РТ), потім голений желатин, водний розчин похідного тують спиртовий розчин кислоти саліцилової і киполіакрилової кислоти (Фармакрил-РТ) та нагрітий слоти лимонної при перемішуванні до повного їх гліцерин. Одержану суміш перемішують до розчинення. До ємкості № 3 завантажують однорідності, потім охолоджують. Для приготуванпропіленгліколь та натрію диклофенак, ня матричної основи у ємкості № 2 розплавляють перемішують до повного його розчинення, після желатин, додають водний розчин похідного чого вводять крохмаль картопляний і спиртовий поліакрилової кислоти (Фармакрил-РТ), потім горозчин кислот. Одержану суміш перемішують при тують спиртовий розчин кислоти саліцилової і кинагріванні, потім послідовно вводять до неї слоти лимонної при перемішуванні до повного їх приготовлені розчини желатину та Фармакрилурозчинення. До ємкості № 3 завантажують РТ, продовжуючи перемішувати до отримання пропіленгліколь та натрію диклофенак, однорідної маси. Одержану матричну основу наперемішують до повного його розчинення, після носять на прогрунтовану тканину, висушують, чого вводять крохмаль картопляний і спиртовий нарізають на окремі ТТС завданого розміру і упарозчин кислот. Одержану суміш перемішують при ковують. нагріванні, потім послідовно вводять до неї Заявляємий засіб має таке співвідношення приготовлені розчини желатину та Фармакрилукомпонентів, мас. %: РТ, продовжуючи перемішувати до отримання натрію диклофенак 3,00 однорідної маси. Одержану матричну основу нажелатин 20,00 носять на прогрунтовану тканину, висушують, похідне поліакрилової кислоти нарізають на окремі ТТС завданого розміру і упа(Фармакрил-РТ) 2,00 ковують. крохмаль 1,00 Заявляємий засіб має таке співвідношення пропіленгліколь 10,00 компонентів, мас. %: спирт етиловий 0,50 натрію диклофенак 8,00 гліцерин 30,00 желатин 5,00 кислота саліцилова 1,00 похідне поліакрилової кислоти кислота лимонна 1,80 (Фармакрил-РТ) 12,00 вода очищена решта крохмаль 8,00 7 76295 8 пропіленгліколь 40,00 застосуванні препарату стає необхідним провеспирт етиловий 5,00 дення фармакологічних та фармакокінетичних гліцерин 10,00 досліджень. Комплексний підхід до вивчення кислота саліцилова 0,50 трансепідермальної дифузії ЛР in vitro і in vivo та кислота лимонна 0,50 достатня кореляція результатів цих досліджень є вода очищена решта основою для раціонального вибору складу та Як відомо, механізм дії трансдермальних теконструкції ТТС у процесі її розробки та рапевтичних систем (ТТС) полягає у тому, що акпідтвердження відповідності її заданим параметтивна речовина повинна дифундувати з матриці, рам. потім пройти крізь шкіру, потрапити у системний При створенні заявляємого засобу - пластиру кровоток і проявити оптимальну терапевтичну дію. на основі натрію диклофенаку, були проведені Основною задачею, що вирішується при дослідження з вивчення фізико-хімічних властивозастосуванні ТТС, є контроль швидкості надходстей субстанції активного інгредієнта щодо його ження активної речовини (АР) в організм у спроможності долати шкіряний бар'єр та чинників, терапевтичній дозі. При цьому намагання які впливають на цей процес. розробників направлені на створення такої систеНа декількох моделях експерименту було ми, яка б забезпечувала постійний рівень подачі встановлено, що використання диклофенаку АР на протязі всього часу аплікації. Підчас цього натрію у концентраціях 5мг/мл та 10мг/мл процесу на поверхні шкіри АР знаходиться у виявляється неефективним (велика кількість реконцентрації, рівень якої визначається як човини буде витрачатися для насичення мембрашвидкістю її вивільнення з лікформи, так і ни, тобто шкіри у разі практичного використання). швидкістю її проникнення крізь шкіру. Якщо У межах концентрацій диклофенаку натрію від швидкість вивільнення значно перевищує 15мг/мл до 30мг/мл для останньої були отримані швидкість проникнення, на шкірі через деякий час найвищі значення всіх кінетичних параметрів проутворюється, так зване, „депо" АР, концентрація цесу проникності. Крім того, відносні відхилення якої досягає небажаного рівня насиченості. Показцих параметрів при даній концентрації диклофенаник швидкості проникнення АР крізь шкіру залеку натрію були найменшими (±1,7%). Збільшення жить у значній мірі від індивідуальних особливоконцентрації диклофенаку натрію до 40мг/мл пракстей пацієнта і є варіабельним. У разі високого тично не змінює величину потоку у порівнянні з значення коефіцієнту проникності шкіри концентрацією диклофенаку натрію 30мг/мл, яку неефективність системи буде виражатись у прийняли як оптимальну. витрачанні зайвої кількості АР, а у разі низького При розробці заявляємого засобу „Диклодерм" значення коефіцієнту проникності шкіри, викорибули проведені комплексні дослідження по стання такої системи буде недоцільним. Якщо ж обґрунтуванню складу допоміжних речовин для вивільнення АР з ТТС відбувається значно створення матричної основи. повільніше, ніж її проникнення крізь шкіру, то така Одним із шляхів створення високоефективних система також буде відрізнятись недостатньою лікарських форм пролонгованої дії є використання ефективністю роботи, бо її застосування не наяк основи полімерів, що можуть розчинятися у воді дасть потрібної терапевтичної дії. „Ідеальною", з або біологічних рідинах із заданою швидкістю. точки зору забезпечення постійного рівня Відомо, що значний вплив на швидкість концентрації АР в організмі, є система, швидкість вивільнення АР з препарату має природа та струквивільнення АР з якої врівноважена зі швидкістю тура полімерної основи. Полімерні матриці, що проникнення цієї речовини крізь шкіру. використовуються у якості носіїв АР в ТТС матНе менш важливою, задачею дії ТТС, яка ричного типу, повинні мати комплекс властивовирішується при її розробці, є пролонгація дії АР, стей, які відповідають вимогам для терапевтичнощо дозволяє оптимізувати терапевтичний ефект го застосування. Насамперед, вони повинні бути препарату та звести до мінімуму його побічні інертними та при застосуванні не повинні викликаефекти. Тривалість подачі АР обумовлюється ти розвитку будь-яких патологічних процесів. швидкістю її вивільнення, яка залежить від вмісту Матеріал матриці та АР повинні бути сумісними. АР у препараті, а також від складу носію. Створення гідрофільних матриць має значні переТаким чином, при створенні ТТС необхідно ваги в технологічному, економічному та враховувати взаємозв'язок таких показників, як екологічному аспектах. Як відомо, використання швидкість вивільнення АР з лікарської форми та водорозчинних матеріалів не потребує викоришвидкість проникності її крізь шкіру, стання дорогих органічних розчинників, значно збалансованість яких зумовлює ефективність ТТС. знижує енергетичні та матеріальні витрати на їх Ці фактори залежать від фізико-хімічних властивовидалення, не викликає забруднення навколишньстей діючої речовини, її концентрації, властивоого середовища. При цьому швидкість вивільнення стей допоміжних матеріалів, які входять до складу АР з гідрофільних матриць більша, ніж з системи та типу її конструкції. гідрофобних. Ще одним важливим етапом дослідження при В процесі досліджень з вибору клеючої створенні ТТС є вивчення їх терапевтичного ефеккомпозиції на основі водорозчинних полімерів авту в процесі тривалого застосування, а також безторами був визначений склад ґрунтовки, що пеки по відношенню до їх місцевої та системної дії. містить желатин, поліакрилат натрію, гліцерин та Для з'ясування цього аспекту, а також для вияввода. Як підложку застосували ацетатну тканину. лення, чи зберігають свої значення характеристиДо складу матричної основи входить активний ки крізьшкіряної абсорбції, отримані т vitro, при інгредієнт натрію диклофенак, а також розчинники, 9 76295 10 структуроутворюючі речовини, наповнювачі, подразнення шкіри при їх аплікації. Найнижчу пластифікатори, адгезиви, які обумовлюють її адгезією до шкіри мали ламінати на основі МЦ та фізико-хімічні властивості. Саме оптимальний ПВС (2 та 3 бали), найвищу - ламінати на основі склад матричної основи визначає основні желатину (4-5 балів). Було відмічено, що додаванфармацевтичні параметри ефективності препараня до складу композицій 1-2% лимонної кислоти ту, а саме, забезпечення оптимального режиму підвищувало адгезію ламінатів до шкіри. Найкравивільнення АР у контрольованій терапевтичній щим пластифікатором виявився гліцерин, застосудозі достатньо тривалий час. вання якого дозволило отримати еластичні, м'які При розробці складу матричної основи ТТС ламінати з найкращими адгезивними властиво„Диклодерм" автори досліджували у якості струкстями (5 балів). Додавання до складу матричних туроутворюючих полімерів метилцелюлозу (МЦ), основ поліетиленгліколю (ПЕГ-400) або твіну-80 натрій карбоксиметилцелюлоуа (Na-КМЦ), призводило до втрати адгезивних властивостей полівініловий спирт (ПВС), желатин. Для ламінатів (2 бали). При застосуванні у якості поліпшення технологічних властивостей основи до наповнювачів крохмалю картопляного або окису її складу вводили пластифікатори (гліцерин, лицинку були одержані ламінати з кращою адгезією монну кислоту, поліетиленоксид-400 (ПЕО-400) і до шкіри (4-5 балів), на відміну від ламінатів, що Твін-80 та наповнювачі (оксид титану, оксид цинку, були одержані з композицій, де у якості крохмаль картопляний, каолін легкий). Для наданнаповнювачів були використані оксид титану або ня матриці липкості у склад матриці вводили каолін (3-2 бали). похідне акрилової кислоти Фармакрил-РТ, що за Таким чином, результати проведених хімічною природою є водним розчином досліджень свідчать, що найкращу адгезію до поліакрилату натрію. Вибір вищевказаних речовин шкіри мають ламінати на основі желатину. Незвазумовлений доступністю сировинної бази та широжаючи на те, що гліцерин виявився найкращим ким застосуванням їх у технології лікарських форм пластифікатором і ламінати з його вмістом покапролонгованої дії та пластирів. зали найвищий бал адгезії до шкіри, але врахоПідбір компонентів матричної основи, взятих у вуючи попередньо отримані дані щодо значного різних концентраціях та співвідношеннях проводизниження проникності диклофенаку натрію з моли за показниками однорідності, пластичності дельних сумішей з цим розчинником, автори прийотриманої маси та сумісності маси з підложкою. няли за доцільне не вводити гліцерин у склад Властивості ламінатів оцінювали за органолептичматричної основи, але використати його у складі ними показниками, основними з яких були ґрунтовки. рівномірність нанесеного шару, відсутність промоВ результаті проведених робіт для отримання кання підложки, адгезія до шкіри. матриці ТТС з натрію диклофенаком, що В результаті проведених досліджень процесу відповідає необхідним вимогам щодо показників проникності диклофенаку натрію in vitro були пластичності та адгезії до шкіри, а також визначені якісні ті кількісні параметри складу показників швидкості вивільнення активної речорозроблюваної матричної основи: вини, авторами були запропоновані для введення - концентрація диклофенаку натрію у складі у склад матричної основи: як сруктуроутворюючу матричної основи має складати 3-8%; речовину - желатин (5-20%); як наповнювач - як посилювачі проникності натрію диклофекрохмаль картопляний (4-10%), як пластифікатор наку для введення в матричну основу запропоногліцерин (10-30%), а також похідне поліакрилової вана суміш розчинників: вода-пропіленгліколь кислоти (2-12%), що забезпечує оптмальні спирт. адгезивні властивості матриці ТТС з натрію дикДля надання матричній основі оптимальних лофенаком, кислота саліцилова (0,1-1%), кислота адгезивних властивостей до складу всіх лимонна (0,2-2%), вода очищена - решта. досліджуваних матричних основ вводили похідне Проведені доклінічні і клінічні дослідження поліакрилової кислоти (поліакрилат натрію) у підтвердили оптимальність складу заявляємого концентрації 2-25%. Вміст у матричній основі засобу „Диклодерм" у формі пластиру, який інших допоміжних речовин варіювали у наступних забезпечує пролонгуючу дію натрію диклофенаку межах: структуро-утворюючих полімерів - 2-25%, протягом 48 годин та рівномірне надходження пластифікаторів - 5-50%, наповнювачів -2-5%. не середньодобової дози препарату до організму можливо. протягом 24 годин. В результаті дослідження більше ніж 100 Джерела інформації: композицій матричних основ та отриманих на їх 1. Патент Российской Федерации №2070034, основі ламінатів було показано, що технологічні та кл. А61К 9/22, А61К31/135.0публ. Официальн. адгезивні властивості ламінатів залежать від бюллетень "Изобретения" от 10.12.1996. концентрації використовуваних полімерів. Так, при 2. Патент Российской Федерации №2008002, нанесенні композицій на основі будь-якого струккл. А61К 31/185. Опубл. Официальн. бюллетень туроу-творюючого полімеру в концентраціях мен"Изобретения" от 20.02.1994. ше 4% спостерігалося пропитування підложки. Зі 3. Патент Российской Федерации №2085194, збільшенням у складі композиції концентрації кл. А61К 31/73, А61К9/06, А61К 31/195, А61К 31/10, структуро-утворюючого полімеру (Na-КМЦ та ПВС А61К 47/44. Опубл. Официальн. бюллетень "Изодо 15%, желатину - до 25% ) усувається пропитубретения" от 27.07.1997. вання та маркість підложки, підвищується адгезія 4. Патент Российской Федерации №2104690, до шкіри, але збільшуються жорсткість та крихкість кл. А61К 9/02, А61К 31/195. Опубл. Официальн. ламінатів на основі всіх полімерів, посилюється бюллетень "Изобретения" от 20.02.1998. 11 76295 12 5. Патент Российской Федерации №2140258, 7. Патент США № 4738848, кл. A61F 013/02; кл. А61К 9/06, А61К 31/19, А61К 31/405. Опубл. A61F 013/00; A61F 015/16; A61K 009/14. Опубл. Официальн. бюллетень "Изобретения"от "Official Gazette", April 20, 2004 (прототип). 27.10.1999. 8. Патент США № 6723337, кл. A61F 13/02, 6. Русский медицинский журнал (РМЖ), Том A61F 013/00, A61F 015/16, A61K 9/14. Опубл. 10 №22, 2002, № 1031 "Official Gazette", April 20, 2004. Комп’ютерна верстка М. Клюкін Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601