Контрацептивний засіб у формі вагінальних супозиторіїв

1. Контрацептивний засіб у формі вагінальних супозиторіїв, що містить як основу жир твердий та 3 20216 містять бензалконію хлорид, згідно з корисною моделлю передбачено додаткове введення до складу засобу глюкорібіну при наступному співвідношенні компонентів (г): глюкорібін 0,06-0,08 бензалконію хлорид 0,0066-0,0083 жир твердий до 4,0. У відповідності з корисною моделлю оптимальним є заявлений засіб, що містить компоненти при наступному співвідношенні (г): глюкорібін 0,075 бензалконію хлорид 0,0075 жир твердий до 4,0. Згідно з корисною моделлю до складу супозиторіїв введено глюкорібін - комплекс полісахаридів з листя смородини чорної, одержаний шляхом екстракції сировини водою при 90°С у співвідношенні сировина : екстрагент 1:5 - 6 з подальшим упарюванням, осадженням спиртом етиловим, відокремленням осаду, його промиванням та сушкою [Пат. 24032, Україна, МПК 6 А61К 35/78, заявл. 28.12.95, опубл. 31.08.98, Бюл. №4]. Кількісний вміст глюкорібіну у заявленому засобі визначений експериментальним шляхом, виходячи з вимог до специфічної активності засобу, технологічности його одержання та фізіко-хімічних властивостей одержаної лікарської форми. Зменшення вмісту глюкорібіну від 0,06г на один супозиторій викликає зниження специфічної активності. Збільшення понад 0,08г на супозиторій недоцільне, тому що специфічна активність стабілізується, а витрати діючої речовини зростають. У оптимальному варіанті вміст глюкорібіну складає 0,075г на супозиторій, причому у цьому випадку кількісне відношення глюкорібіну до бензалконію хлориду дорівнює 10:1. Аналогічним чином кількісний вміст у заявленому засобі іншої діючої речовини - бензалконію хлориду, був визначений експериментальним шляхом і склав 0,066-0,083г на один супозиторій. Заявлений інтервал значень вмісту даного компонента є необхідним і достатнім для одержання вираженої специфічної активності заявленого засобу. Зменшення вмісту бензалконію хлориду від 0,066г на супозиторій призводить до зніження рівня специфічної активності. При збільшенні вмісту понад 0,083г на супозиторій не спостерігається суттєве зростання специфічної активності засобу, проте виникає ризик одержання побічної дії. Вміст бензалконію хлориду за оптимальним варіантом заявленого засобу складає 0,0075г на супозиторій. Таким чином, заявлений засіб дозволяє зменшити вміст бензалконію хлориду у 2,5 рази у порівнянні з прототипом (еротексом). Авторами було досліджено неочевидний ефект потенціювання антимикробної дії бензалконію хлориду у присутності глюкорібіну, який за джерелами інформації не має такої дії. Заявлений засіб містить відомі компоненти, які використовують у фармацевтичній практиці, проте їх сполучення в одній лікарській формі у заданому 4 співвідношенні є новим, не відомим з джерел інформації. Заявлений засіб одержують методом вимивання супозиторної маси, що складається з основи та діючих речовин. Основу - жир твердий розтоплюють на водяній бані. Окремо подрібнюють глюкорібін до стану дрібнодисперсного порошку, до якого додають бензалконію хлорид і добре перемішують. До одержаної однорідної суміші при безперервному розтиранні додають по частинах розтоплену основу до одержання однорідної за забарвленням маси, яку розливають у відповідні форми. Одержують рівномірно забарвлені, світлокоричневі, гладенькі, без тріщин та сколів супозиторії, в яких може бути інколи присутній невеликий повітряний стрижень. Корисна модель ілюструється приладами. Приклад 1. Для одержання 1000шт. вагінальних супозиторіїв за заявленим засобом відважили необхідну кількість компонентів зі збільшенням на технологічні втрати (у прикладі не зазначені). 3917,5г жиру твердого розтопили на водяній бані. У підігрітій ступці розтерли 75г глюкорібіну до стану дрібно-десперсного порошку, додали 7,5г бензалконію хлориду з декількома краплями соняшникової олії і розтерли до однорідної маси, до якої по частинах додавали розтоплену основу (жир твердий) і ретельно перемішували. Готову одноріднусуміш перенесли у ємність з носиком і розлили у попередньо підготовлені форми, які помістили для охолодження у холодильник на 60 хвилин. Готові супозиторії вивільнили з форми і загорнули у пергаментний папір. Одержали 1000 супозиторіїв по 4г наступного складу (г): глюкорібін 0,075 бензалконію хлорид 0,0075 жир твердий 3,9175. Були визначені наступні фізіко-хімічні та фармако-технологічні показники одержаних супозиторіїв: температура плавлення Тпл 36,8°С, час повної деформації 15хв., розпадання 19,2х, температура твердення 32,6°С. Рівнозабарвлені супозиторії світлокоричневого кольору мали гладеньку без тріщин та сколів поверхню. Приклад 2. Специфічну контрацептивну дію заявленого засобу оцінювали за здатністю самок щурів до запліднення при використанні цього засобу у формі вагінальних супозиторіїв. Після визначення естрального циклу статтевозрілих самок щурів їх було поділено на 3 групи по 6 тварин: 1 - контрольна, 2 - група, що одержувала препарат порівняння еротекс, 3 - група, що одержувала супозиторії з глюкорібіном. Самки контрольної групі у фазі проеструс знаходилися у клітці з самцями у співвідношенні 1:2. Самкам груп 2, 3 інтравагінально вводили відповідні засоби у формі супозиторіїв, після чого до них підсаджували самців. На протязі трьох діб досліджувалися вагінальні мазки дослідних самок для визначення наявності вагітності. Результати досліду наведені у Таблиці 1. 5 20216 6 Таблиця 1 Дослідження контрацептивної дії заявленого засобу у порівнянні з препаратом еротекс Дослідні тварини 1 2 3 4 5 6 І гр упа (контроль) 1 день 2 день 3 день + + + + + .. + II гр упа (еротекс) 1 день 2 день 3 день III група (заявлений засіб) 1 день 2 день 3 день + наявність ознак вагітності - відсутність ознак вагітності Аналіз даних Таблиці 1 свідчить, що протягом трьох діб у всіх самок контрольної групи були виявлені ознаки вагітності. У самок груп, які одержували заявлений засіб и препарат порівняння еротекс, ознаки вагітності відсутні. Таким чином заявлений засіб проявляє виражену достовірну контрацептивну дію на рівні ефективного контрацептивного препарату еротекс. Приклад 3. Антимікробну активність заявленого засобу вивчали у дослідах in vitro методом дифузії в агар, який базується на здатності активних речовин засобів, що вивчаються, дифундувати у агаровому середовищі, попередньо засіяному тест-культурою. У досліді були використані штами американської колекції культур: Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Bacillus subtilis ATCC 6633, та клінічних штамів: Streptococcus mitis 124, Proteus mirabilis 023, Klebsiella pneumoniae 18141. Антимікробну активність заявленого засобу вивчали у порівнянні з препаратом еротекс, вибраним в якості прототипу. Рівень антимікробної активності визначали за діаметром зони затримки росту культури навколо лунки з дослиджуваним засобом. Результати досліду наведені у Таблиці 2. Таблиця 2 Вивчення антимікробної активності заявленого засобу у порівнянні з препаратом еротекс Культури мікроорганізмів Staphylococcus aureus ATCC 25923 Streptococcus mitis кл. 124 Escherichia coli ATCC25922 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 Klebsiella pneumoniae кл. 18141 Proteus mirabilis кл. 023 Bacillus subtilis ATCC 6633 Діаметр зони затримки росту культури мікроорганізмів, мм. Заявлений засіб Еротекс 24,02±0,02 20,12±0,05 13,08±0,02 20,08±0,02 14,14±0,02 15,12±0,02 13,16±0,04 13,02±0,02 20,44±0,27 20,04±0,02 12,98±0,04 13,02±0,02 24,08±0,02 20,32±0,02 Дані Таблиці 2 свідчать про наявність вираженої антимікробної активності заявленого засобу у відношенні широкого кола патогенних мікроорганізмів. Лише у відношенні Streptococcus mitis заявлений засіб дещо поступається за антимікробною активністю препарату порівняння еротекс, у відношенні Escherichia coli та Proteus mirabilis активність заявленого засобу практично дорівнює активності еротексу, а у випадках Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis та Klebsiella pneumoniae заявлений засіб за антімікробною активністю перевершує засіб порівняння еротекс. Приймаючи до уваги, що заявлений засіб містить бензалконію хлорид у кількості принаймні у 2,5 рази меньший, ніж еротекс, а інша діюча речовина заявленого засобу - глюкорібін - не має антімікробної дії, можна зробити висновок про наявність неочевідної дії глюкорібіну, потенцюючої антимікробну активність бензалконію хлориду у складі заявленого засобу. Додатково авторами було проведено дослідження ембріотоксичної, тератогенної та ембріолетальної дії заявленого засобу. Результати морфоанатомічного вивчання внутрішніх органов ембріонів у щурів, які у різні періоди вагітності одержували заявлений засіб, свідчать про відсутність у плодів порушення стану вн утрішніх органів і тканин порівняно з інтактним контролем. Відзначено також достовірне зменшення загальної ембріолетальності на тлі застосування заявленого засобу у порівнянні з інтактним контролем. Таким чином заявлено новий контрацептивний засіб у формі вагінальних супозиторіїв з додатковою антимікробною активністю. Заявлений засіб містить принаймні десятикратну кількість рослинного компонента - глюкорібіну, по відношенню до компонента синтетичного походження - бензалко 7 20216 нію хлориду, що обумовлює практичну відсутність побічних ефектів, токсичності, тератогенної та ембріотоксичної дії. Засіб не викликає алергічних реакцій завдяки антиалергічному ефекту глюкорібіну. Заявлений засіб може бути рекомендований Комп’ютерна в ерстка М. Ломалова 8 для застосування з метою контрацепції, профілактіки та лікування захворювань піхви. Засіб може бути ви готовлений в умовах хімікофармацевтичних підпріємств зі стандартним обладнанням і має достатню сировинну базу. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601