Спосіб визначення ризику трансформації ріхтера у хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію

Спосіб визначення ризику розвитку Вкрупноклітинної лімфоми, що включає дослідження поліморфізму Arg399Gln гена XRCC1 в мононуклеарах периферичної крові, який відрізняється тим, що ризик визначають у хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію (трансформація Ріхтера) з урахуванням призначеного лікування. (19) (21) u201107549 (22) 15.06.2011 (24) 26.12.2011 (46) 26.12.2011, Бюл.№ 24, 2011 р. (72) ЧУМАК АНАТОЛІЙ АНДРІЙОВИЧ, АБРАМЕНКО ІРИНА ВІКТОРІВНА, БІЛОУС НАДІЯ ІВАНІВНА, ДЯГІЛЬ ІРИНА СЕРГІЇВНА, КОСТІН ОЛЕКСІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ, МАРТИНА ЗОЯ ВОЛОДИМИРІВНА 3 кації з набором специфічних праймерів до гена XRCC1 (поліморфізм Arg399Gln), проведення рестрикції отриманого продукту реакції відповідною рестриктазою та встановлення експресії певних алелей гена. За умов носійства генотипу Gln399Gln ризик розвитку СР у хворих, які отримували лікування не менш як двома видами протипухлинних препаратів (терапія 1-ї та 2-ї лінії), збільшений порівняно з носіями інших генотипів. На відміну від найближчого аналога, в даному випадку проаналізована генетична схильність до розвитку дифузної В-крупноклітинної лімфоми на тлі вже існуючого онкогематологічного захворювання (у хворих на ХЛЛ) та враховується попереднє лікування, яке отримував хворий. Спосіб визначення ризику розвитку трансформації Ріхтера у хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію був апробований при обстеженні 190 хворих на В-ХЛЛ. Клініко-гематологічні ознаки хворих при встановленні діагнозу ХЛЛ залежно від розподілу окремих генотипів Arg399Gln XRCC1 істотно не розрізнялись. В процесі спостереження 153 хворих (80 %) потребували призначення терапії. 66224 4 Ефективність терапії у хворих, носіїв окремих генотипів гена XRCC1, також аналізувалась окремо при різних видах застосованої терапії (пуринові аналоги або алкілуючі препарати), розбіжності були невірогідні. Токсичність терапії також суттєво не розрізнялась залежно від генотипів гена XRCC1. Розвиток неходжінської злоякісної лімфоми з великих В-клітин (синдром Ріхтера) майже вдвічі частіше спостерігався серед гомозигот поліморфної алелі Gln399Gln (23,1 %) порівняно з 13,1% (25 випадків) по групі в цілому, р=0,136. Подальший аналіз показав суттєву залежність розвитку СР у гомозигот поліморфної алелі Gln399Gln від терапії, що призначалась хворим (табл.). Так, серед 15 хворих, гомозигот Gln399Gln, які не отримували лікування або пройшли лікування тільки першої лінії, не зафіксовано жодного випадку СР. Навпаки, серед хворих, які пройшли лікування першої та другої лінії, ризик СР був достовірно вищим серед носіїв генотипу Gln399Gln порівняно з носіями інших генотипів: OR = 4,46 (95 % довірчий інтервал 1,22-16,32). Таблиця Частота розвитку синдрому Ріхтера у хворих на ХЛЛ залежно від XRCC1 генотипу та призначеного лікування, % хворих (у числівнику - кількість хворих синдромом Ріхтера, у знаменнику - загальна кількість хворих). Призначена терапія Терапія не призначалась, n=37 Призначалась тільки терапія 1-ї лінії, n=57 - як 1-а лінія пуринові аналоги, n=20 - як 1-а лінія хлорамбуцил, n=37 Призначалась терапія 2-ї лінії, n=96 - як 1-а лінія пуринові аналоги, n=11 - як 1-а лінія хлорамбуцил, n=85 Таким чином, дослідження поліморфізму Arg399Gln гена XRCC1 можна використовувати як маркер прогнозу ризику розвитку СР у хворих на ХЛЛ, які отримують специфічне хіміотерапевтичне лікування. Корисна модель, що заявляється, може бути впроваджена в гематологічних відділеннях лікарень України. Джерела інформації: 1. Giles F. J., O'Brien S. M., Keating M. J. Chronic lymphocytic leukemia in (Richter's) transformation // Semin. Oncol. - 1998. - Vol.25. - P. 117-125. 2. Clinical characteristics and outcome of young chronic lymphocytic leukemia patients: a single institution study of 204 cases / F. R. Mauro, R. Foa, D. Giannarelli et al. // Blood. - 1999. - Vol. 94. - P. 448-454. 3. Microsatellite instability and hMLHl promoter hypermethylation in Richter's transformation of chronic lymphocytic leukemia / Z. Fulop, B. Csernus, B. Timar В et al. // Leukemia. - 2003. - Vol.17. - P. 411-415. Частота розвитку синдрому Ріхтера, XRCC1 генотип Arg399Arg+ Arg399Gln Gln399Gln 0(0/31) 0 (0/6) 2,1 (1/48) 0 (0/9) 5,6 (1/18) 0 (0/2) 0 (0/30) 0 (0/7) 21,2 (18/85) 54,4 (6/11) 10 (1/10) 0 (0/1) 22,7 (17/75) 60 (6/10) Р 0,662 0,732 0,016 0,740 0,013 4. Metastasis suppressor gene on human chromosome 8 and its use in the diagnosis, prognosis and treatmeny of cancer / N. Nohei, C. J. Barrett, N. Koprina, V. Larionov // Patent WO 03060074; A61K47/48; CO7K14/47; C12Q1/68. Application N WO200240998. Publ. Data 20.12.2002 5. Polymorphism in h21 waf1/cip1 gene, association with human cancer and uses related thereto / R. Ralhan, Council of Scientific and Industrial Research, All India Institute of Medical Sciences // Patent US 2002137040; CO7K14/47; C12Q1/68; G01N33/574. Application N US2000749778. Publ. data 28.12.2000 6. Zhemin F., Zuye Z. Kit for detection of colorectal cancer // Patent CN 101608224; C12Q1/68; G01N21/64. Application N CN20081039266. Publ. data 20.06.2008 7. Vector containing PCR primers of tumorsuppressor gene, and useful for diagnosis of cancer / J. H. Chae, W. H. Choi, T. J. Chung et al. // Patent KR 20010061173; C12Q1/68. Application NKR19990063661. Publ. data 28.12.1999. 5 8. Method of determining person's predisposition to deveolment of aggressive nonHodgkin's lymphomas / E. N. Voropaeva, T. I. Комп’ютерна верстка Мацело В. 66224 6 Pospelova, I. B. Kovynev et al. // Patent RU2373862; A61B10/00; G01N33/53. Application N RU20080113678; Publ. data 04.07 2008. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601