Спосіб прогнозу розвитку аутоімунних ускладнень у хворих на в-клітинну хронічну лімфоцитарну лейкемію

Спосіб прогнозу розвитку аутоімунних ускладнень у хворих на В-клітинну лімфоцитарну лейкемію, що включає визначення генів важких ланцюгів імуноглобулінів (IgVH) В-клітинами периферичної крові методом полімеразної ланцюгової реакції, який відрізняється тим, що на основі дослідження генетичних ознак, притаманних тільки лейкемічним клітинам, виділяється група хворих з експресією генів IgVH311, IgVH1-69 та IgVH4-59 і високим ризиком розвитку аутоімунних ускладнень (OR = 3,719). (19) (21) u200902498 (22) 20.03.2009 (24) 10.08.2009 (46) 10.08.2009, Бюл.№ 15, 2009 р. (72) АБРАМЕНКО ІРИНА ВІКТОРІВНА, БІЛОУС НАДІЯ ІВАНІВНА, ЧУМАК АНАТОЛІЙ АНДРІЙОВИЧ, ДЯГІЛЬ ІРИНА СЕРГІЇВНА, МАРТІНА ЗОЯ ВОЛОДИМИРІВНА, ФІЛОНЕНКО ІРИНА АНАТОЛІЇВНА (73) ДЕРЖАВНА УСТАНОВА "НАУКОВИЙ ЦЕНТР РАДІАЦІЙНОЇ МЕДИЦИНИ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ" 3 43283 лейкемічних клітин, проведення його ампліфікації з набором специфічних праймерів до генів важких ланцюгів імуноглобулінів (IgVH) та встановлення експресії певного гену. Хворі, в яких лейкемічні клітини експресують гени IgVH3-11, IgVH1-69 та IgVH4-59, належать до групи ризику розвитку аутоімунних ускладнень. Спосіб відрізняється від прототипу тим, що досліджуються генетичні особливості, притаманні тільки лейкемічним клітинам, а не організму в цілому, що дозволяє врахувати саме вплив патологічних клітин на розвиток аутоімунних ускладнень. Крім того, використовується інший, ніж в прототипі, генетичний маркер для проведення дослідження. Спосіб прогнозу розвитку аутоімунних ускладнень був апробований при обстеженні 251 хворого на В-ХЛЛ. Проведене дослідження експресії генів IgVH показало, що найбільш поширеними були гени IgVHl-69 (55 випадків; 21,9%), IgVH1-2 (15 випадків; 6%), IgVH4-34 (15; 6%), IgVH3-33 (14; 5,6%), IgVH3-30 (13; 5,2%), IgVH3-21 (12; 4,8%), IgVH4-59 (10; 4%), IgVH3-7 (10; 4%), IgVH3-9 (9; 3,6%) та IgVH3-11 (9 хворих; 3,6%). Протягом спостереження аутоімунні ускладнення розвинулись у 32 хворих. Їх розподіл залежно від експресії IgVH був нестохастичним (табл.). Таблиця Хворі на В-ХЛЛ Експресія IgVH без 3 наявністю гену аутоімунних аутоімунних всього ускладнень ускладнень IgVHl-69 46 9 55 IgVHl-2 14 1 15 IgVH4-34 14 1 15 IgVH3-33 12 2 14 IgVH3-30 13 1 13 IgVH3-21 10 2 12 IgVH4-59 6 4 10 IgVH3-7 10 0 10 IgVH3-9 7 2 9 IgVH3-11 4 5 9 Інші IgVH гени 84 5 89 Більш, ніж половина з них (18 випадків) діагностована серед 74 хворих з експресією генів IgVH3-11, IgVHl-69 та IgVH4-59 (у 24,3% хворих в цій підгрупі), тоді як за відсутності експресії зазначених генів перебіг ХЛЛ був ускладнений розвитком аутоімунних захворювань у 14 хворих (7,9%). Таким чином, ризик розвитку аутоімунних ускладнень у хворих на ХЛЛ з експресією генів IgVH3-11, IgVH1-69 та IgVH4-59 був підвищений приблизно у 3 рази порівняно з іншими хворими: odds ratio = 3,719 (95% довірчий інтервал 1,7377,966). Інші фактори (вік хворих, стать, високий ініциальний лейкоцитоз) на ризик наступного розвитку аутоімунних ускладнень не впливали. Підсумовуючи, на основі експресії окремих генів важких ланцюгів імуноглобулінів лейкемічними клітинами можна виділити групу 4 хворих на ХЛЛ, в яких вірогідність розвитку аутоімунних ускладнень вища порівняно з іншими хворими. Ці хворі потребують більш ретельного моніторингу лабораторних показників, які вказують на можливість появи розвитку АІГА, АІТ, червоноклітинної аплазії (визначення антитіл, спрямованих проти кровотворних клітин) до появи клінічних проявів. Спосіб, що заявляється, може бути впроваджений в гематологічних відділеннях лікарень України. Використані джерела літератури: 1. Diehl LF, Ketchum LH. Autoimmune disease and chronic lymphocytic leukemia: autoimmune hemolytic anemia, pure red cell aplasia, and autoimmune thrombocytopenia // Semin Oncol. -1998. - Vol.25, N 1. - P.80-97. 2. In vitro production of anti-RBC antibodies and cytokines in chronic lymphocytic leukemia / W.Barcellini, R.Montesano, G.Clerici et al. // Am. J.Hematol. - 2002. -Vol.71.-P.177-183. 3. Rh autoantigen presentation to helper Т cells in chronic lymphocytic leukemia by malignant В cells / A.M.Hall, M.A.Vickers, E.McLeod, R.N.Barker // Blood. - 2005. -Vol.105.-P.2007-2015. 4. A high rate of CLL phenotype lymphocytes in autoimmune hemolytic anemia and immune thrombocytopenic purpura / S. Mittal, M.G. Blaylock, D.J. Culligan et al. // Haematologica.-2008.-Vol.93, NL-P.151-152. 5. Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic features / F.R.Mauro, R.Foa, R.Cerretti et al. // Blood. - 2000. - Vol. 95, N9.-P.2786-2792. 6. ZAP-70 expression as a marker for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) / L. Staudt, A. Rosenwald, W. Wilson // Patent US2008227741; C12Q1/68; G01N33/574. Application N US20070955322; application data 12.12.2007. Publ.datal8.09.2008. 7. Wasil Т., Chiorazzi N., Damie R. CD38 as a prognostic indicator in В cell chronic lymphocytic leukemia // Patent US2003082593; C12Q1/68; G01N33/574. Application N US20020211394; application data 02.08.2002. Publ. data 01.05.2003. 8. Byrd J., Heerema N. Cytogenetic abnormalities that are predictive of response to therapy for chronic lymphocytic leukemia // Patent W02004042032; C12N. Application N W02003US35225; application data 03.11.2003. Publ. data21.05.2004. 9. Hertz A., Leffers H.,Kjems J. Methods and kits for detecting several polynucleotide sequence found to be indicative of a poor prognosis ofB-CLL // Patent US2006281697; C07K14/47; C12Q1/68M6B; G01N33/574C10. Application N US20060535500; application data 26.06.2006. Publ. data 14.12.2006. 10. Prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia / B. Geeraerts, L. Rassenti, F. Offner et al. // Patent US2007243561; G01N33/53; G01N33/53. Application N US20070675958; application data 16.02.2007. Publ. data 18.10.2007. 11. Noorchashm П., Naji A. Screening for CD93 (ClQRP)-associated polymorphism(s) in the diagnosis, prevention and treatment of autoimmune 5 43283 diseases // Patent W02008082519; G01N33/564. Application N W02007US25832; application data 19.12.2007. Publ. Data 10.07.2008. 12. Zipp-Nitsch F., Infante-Duarte C., Stuerzebecher C.-S. CxCrl as a marker which Комп’ютерна верстка Н. Лиcенко 6 correlates with both disease and disease activity in multiple sclerosis patients // Patent US2008194711; C12Q1/68M6. Application N US20060814229; application data 19.01.2006. Publ. Data 14.08.2008. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601