Спосіб підвищення ефективності хіміотерапії резистентних до хіміопрепаратів злоякісних пухлин

Спосіб підвищення ефективності хіміотерапії резистентних до хіміопрепаратів злоякісних пухлин, в якому застосовують комбіноване лікування, який відрізняється тим, що лікарську резистентність послаблюють шляхом додавання екстракту поліфенолів зеленого чаю до схеми комбінованого лікування. (19) (21) u201107789 (22) 20.06.2011 (24) 26.12.2011 (46) 26.12.2011, Бюл.№ 24, 2011 р. (72) ЗАЛЄТОК СОФІЯ ПЕТРІВНА, ОРЛОВСЬКИЙ ОЛЕКСІЙ АРКАДІЙОВИЧ, КАРНАУШЕНКО ОЛЕНА ВОЛОДИМИРІВНА, КЛЕНОВ ОЛЕГ ОЛЕКСАНДРОВИЧ, САМОЙЛЕНКО ОЛЕНА АНАТОЛІЇВНА, ГОГОЛЬ СЕРГІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ 3 функціонально активною лише за наявності в клітині поліамінів у кількостях, що набагато перевищують їх нормальні рівні. Таким чином, резистентність злоякісних пухлин до лікарських препаратів істотною мірою залежить від метаболізму поліамінів у клітинах цих пухлин. Поліфеноли ЕЗЧ пригнічують біосинтез та інтерконверсію поліамінів і завдяки цьому значно знижують функціональну активність фактора транскрипції NF-kB [7], головним чином внаслідок інактивації його гомодимерної форми. Ці ефекти добре виражені в злоякісно трансформованих клітинах і практично відсутні в здорових клітинах. Завдяки цьому біохімічна основа лікарської резистентності клітин значно послаблюється, причому цей ефект є високоспецифічним, оскільки стосується практично лише пухлинних клітин, причому саме резистентних до лікарських препаратів. Загалом, перераховані вище явища призводять до підвищення терапевтичної ефективності протипухлинного лікарського препарату за незмінного або навіть зменшеного ефекту його побічної токсичності, чим і досягається технічний ефект, що є задачею корисної моделі. Приклади практичного застосування корисної моделі. 66257 4 Приклад 1. Посилення екстрактом зеленого чаю терапевтичного ефекту цисплатину щодо субштаму карциноми Герена щурів, селекціонованого на резистентність до цисплатину. Субштам карциноми Герена, попередньо селекціонований на резистентність до цисплатину, перещеплювали щурам-самицям, вводячи підшкірно по 0,5 мл 25 %-ної суспензії подрібненої пухлинної тканини. ЕЗЧ застосовували у вигляді 0,1 %-ного розчину в питній воді. Його споживання, наприклад, для щурів з масою тіла 200-300 г складало 25 ± 4 (мл) на добу. ЕЗЧ застосовували в терапевтичному режимі, тобто з наступного дня після перещеплення пухлин і до моменту забою тварини споживали розчин ЕЗЧ замість питної води. Цисплатин вводили в черевну порожнину 1 раз на 2 доби, починаючи з моменту, коли пухлини досягали діаметра близько 10 мм. Загалом проводили 2 ін'єкції цисплатину в дозі 1,2 мг/кг маси тварин та 2 ін'єкції в дозі 1,0 мг/кг. Тварин забивали через 17 діб після перещеплення пухлин. Одержані дані представлені в табл. 1. Таблиця 1 Посилення екстрактом зеленого чаю протипухлинного ефекту цисплатину у щурів з перещепленим субштамом карциноми Герена, резистентним до цисплатину Група тварин Контроль (n = 10) Цисплатин (n = 10) ЕЗЧ(n=10) Цисплатин + ЕЗЧ (n = 10) Як видно з таблиці, і цисплатин, і ЕЗЧ при окремому їх застосуванні проявляють лише слабку тенденцію до гальмування росту пухлин, резистентних до цисплатину. Однак у комбінації ці агенти справили значний гальмівний ефект, тобто технічний ефект корисної моделі, що заявляється, був досягнутий. Приклад 2. Посилення екстрактом зеленого чаю терапевтичного ефекту доксорубіцину щодо субштаму Середня маса пухлин (г, М ± m) 15,1±4,4 13,4±3,3 11,7±4,0 5,3±1,4 карциноми Герена щурів, резистентного до доксорубіцину. Дослід з субштамом карциноми Герена, попередньо селекціонованим на резистентність до доксорубіцину, проводили аналогічно до попереднього (див. Приклад 1), але замість цисплатину застосовували доксорубіцин у дозі 1,5 мг/кг. Отримані дані представлені в табл. 2. Таблиця 2 Посилення екстрактом зеленого чаю протипухлинного ефекту доксорубіцину у щурів з перещепленим субштамом карциноми Герена, резистентним до доксорубіцину Група тварин Контроль (n = 10) Доксорубіцин (n = 10) ЕЗЧ (n=10) Доксорубіцин + ЕЗЧ (n = 10) Як видно з таблиці, в даному випадку як препарат, до якого було вироблено резистентність, так і ЕЗЧ при окремому їх застосуванні проявили невелику тенденцію до гальмування росту пухлин. При комбінації агентів гальмівний ефект істотно посилився і став статистично значущим, що свід Середня маса пухлин (г, М ± m) 14,6 ± 1,4 11,4±2,8 12,5±2,2 9,3±1,6 чить про досягнення технічного ефекту корисної моделі, яка заявляється. Джерела інформації: 1. Залєток С. П., Орловський О. А., Гоголь С. В. та ін. Застосування біокомпозиту зеленого чаю для лікування злоякісних пухлин. - Патент України 5 на корисну модель № 40714. - (Опис). - Бюл. № 8, 27.04.2009. 2. Залєток С.П., Самойленко О.А., Орловський О.А. та ін. Спосіб лікування злоякісних пухлин. Патент України на корисну модель № 45097. (Опис). - Бюл. №20, 26.10.2009. 3. Skeel R.T., Khlief S.N. Handbook of Cancer Chemotherapy. - Walters Kluwer Health/LWW, 2011. - 832 p. 4. Гулуа Л., Квеситадзе Г., Омиадзе Н., Мчедлишвили Н., Ахвледиани К. Лечебнопрофилактическое растительное средство и метод его производства. - Пат. Грузии № 58174 от 31 марта 2008. Комп’ютерна верстка Л. Купенко 66257 6 5. Залєток С.П., Бердинських Н.К., Лялюшко Н.М. та ін. Дослідження метаболізму поліамінів в пухлинах, що резистентні до хіміотерапії //Актуальные проблемы медицины и биологии.2003. - № 1. - С. 73-85. 6. Залєток С.П., Гоголь С.В., Самойленко О.А. та ін. Дослідження білків фактора транскрипції NFкВ (р50 і р65) та інгібіторних білків NF-кВ (ІкВа) в резистентних до цисплатину і доксорубіцину субштамах карциноми Герена // Укр. морфолог. альманах.-2007. - Т. 5, № 4. - С 26-29. 7. Udalova I.A., Mott R., Field D. et al. Quantitative prediction of NF-кВ DNA-protein interaction // PNAS.-2002. - V. 99, N 12. - P 81678172. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601