Спосіб лікування новонароджених з виразково-некротичним ентероколітом

Винахід відноситься до галузі медицини і може бути використаний в неонатології при лікуванні новонароджених, у тому числі недоношених, з виразково-некротичним ентероколітом. Останніми роками частота захворюваності новонароджених, особливо недоношених, виразково-некротичним ентероколітом виявляє тенденцію до росту. Як відомо, у виникненні і розвитку хвороби значну роль відіграє бактеріальна інвазія кишечника на фоні перенесеної в пологах гіпоксії або асфіксії. Єдиний етіологічний фактор захворювання не встановлений, найчастіше спостерігається ураження слизової оболонки асоціаціями умовнопатогенної флори. Тому цілком очевидною є важлива роль у розвитку і перебігу хвороби уроджених мікроекологічних розладів, що з одного боку, завжди мають місце у новонароджених із групи ризику, насамперед, недоношених дітей, а з іншого боку, сприяють підвищенню популяційного рівня й агресивних властивостей умовно-патогенних мікроорганізмів. Хвороба в значній мірі ускладнюється незрілістю у новонароджених органів і систем, які беруть участь в антиінфекційному захисті організму і значно обтяжується перинатальними інфекціями. У зв'язку з цим, надзвичайно важливим компонентом терапії новонароджених з виразково-некротичним ентероколітом є оздоровлення мікробної флори травного тракту. Ефективна бактеріотерапія хворих повинна сприяти елімінації з біотопів потенційно патогенних мікробів і оптимізації процесу становлення фізіологічних аутобіоценозів, що є однією з найважливіших складових колонізаційної резистентності організму дитини. Більшість відомих способів інтенсивної терапії новонароджених з виразково-некротичним ентероколітом передбачають використання масивної антибактеріальної терапії, симптоматичних засобів, парентерального харчування (Клоерті Д., Старк Е. Посібник з неонатології. -Київ. -2002. -с.609-615). Недоліком відомих лікувальних схем є відсутність ефективної біотерапії хвори х, яка б сприяла санації травного тракту шляхом елімінації потенційних збудників та індукторів розвитку інфекційно-запального процесу кишечника, збільшенню рівня фізіологічної захисної мікрофлори, підвищенню власної колонізаційної резистентності організму новонароджених і попередженню ускладнень хвороби. Найбільш близьким до способу, що заявляється, є спосіб лікування новонароджених з інфекційно-запальними захворюваннями, у тому числі виразково-некротичним ентероколітом, що передбачає застосування антибактеріальної і пробіотичної терапії з використанням бактеріального препарату біфацид (Кушнарьова М.В., Дементьева Г.М., Черноног І.Н. та ін. Ефективність еубіотика біфацида при застосуванні в комплексній антибактеріальній терапії новонароджених дітей з інфекційно-запальними захворюваннями //Антибіотики і хіміотерапія. -1996. -41. -№11. -с.28-31). Пробіотик біфацид, що використовується у відомому способі, являє собою ліофілізовану біомасу живих клітин двох штамів, що відносяться до видів: Bifidobacterium adolescentis i Lactobacillus acidophilus. Препарат має антагоністичну активність щодо окремих видів патогенних, умовно-патогенних мікроорганізмів і резистентний до дії аміногликозидів, ністатина, хлорамфенікола, фуразолідона і беталактамних антибіотиків. Це дозволяє його використовува ти на фоні терапії даними антимікробними засобами. Однак, при пробіотикотерапії новонароджених, особливо недоношених, доцільно використовува ти мікрофлору, що більш фізіологічна для їхнього організму. Вид В. adolescentis, що входить до складу біфацида, не є типовим для нормофлори новонароджених. Крім того, у дво штамовому пробіотику неможливо сконцентрувати необхідний біотерапевтичний потенціал, що дозволив би досягти достатнього пробіотичного ефекту. Це залежить не лише від антибіотикорезистентності й антагоністичної активності мікрофлори препарату, що використовується, але і від ряду інших властивостей. Завданням винаходу є створення способу лікування новонароджених з виразково-некротичним ентероколітом, у якому шля хом використання як пробіотика багатофункціонального антибіотикорезистентного мультипробіотика "Симбітер", у складі якого з біфідобактерій використовують найбільш фізіологічні для організму новонародженого види В. longum і В. bifidum, а також додатково - лактококи та пропіоновокислі бактерії, забезпечується підвищення ефективності лікування й оптимізація процесу становлення фізіологічної мікробної екосистеми дитини. У запропонованому способі лікування новонароджених із виразково-некротичним ентероколітом, який передбачає використання антибактеріальної, симптоматичної та пробіотикотерапії, відповідно до винаходу як пробіотик використовують антибіотикорезистентний мультипробіотик "Симбітер", що призначають одночасно перорально і ректально, причому per os пробіотик вводять у кількості 1-2см 3 два рази на день, a per rectum - у кількості 1-3см 3 після розведення в два-три рази стерильним фізіологічним розчином. "Симбітер" являє собою живу біомасу клітин 14-штамового симбіозу найбільш фізіологічних для організму новонароджених видів біфідобактерій, лактобацил, лактококів і пропіоновокислих бактерій. В одній дозі препарату (10см 3) міститься 109 живих клітин пробіотичного мультисимбіоза. "Симбітер" характеризується високою антагоністичною активністю стосовно широкого кола патогенних і умовно-патогенних бактерій і грибів, сприяє елімінації з організму вірусів, р уйнує токсини й алергени, синтезує вітаміни, полісахариди, знижує адгезивні властивості потенційних патогенів, підсилює імунний захист новонародженого. Склад і антагоністичні властивості "Симбітера" приведені в таблиці 1. Множинна антибіотикорезистентність ("Симбітер" стійкий до дії більш, ніж 20 антимікробних препаратів) дозволяє призначати пробіотик у період масивної антибактеріальної терапії. Одночасне використання в лікуванні новонароджених з виразково-некротичним ентероколітом антибіотиків і мультипробіотика "Симбітер" дозволяє підвищити ефективність терапії, виключити небезпеку ускладнення хвороби шляхом штучної селекції антибіотикорезистентних штамів агресивної мікрофлори й оптимізувати процес первинного становлення фізіологічного біоценозу, що є важливим компонентом загальної колонізаційної резистентності організму. Пропонований спосіб передбачає одночасне введення пробіотика перорально і ректально. Такий підхід сприяє більш ефективному оздоровленню травного тракту дитини шля хом збільшення площі пробіотичного впливу. Крім того, при ректальному введенні пробіотика клітини лікувальної мікрофлори в активному стані швидше потрапляють у зону максимального ушкодження кишечника, що сприяє підвищенню ефективності біотерапії. Завдяки високій конценрації в пробіотику біологічно активних клітин, терапевтична доза обрана в межах 12см 3 при пероральному застосуванні і 1-3см 3 при прийманні ректально. Збільшення дози недоцільно, оскільки через масивну загибель патогенної флори може викликати різке збільшення в кишечнику антигенів і, відповідно, неадекватні імунні реакції. Зменшення дози небажано, оскільки приведе до зниження пробіотичного ефекту. Приклад 1 Альоша П., вік 6 діб, недоношеність II ступеня, перинатальне ураження центральної нервової системи. Надійшов у неонатологічне відділення інтенсивної терапії з діагнозом виразково-некротичний ентероколіт. Стан характеризувався симптомами інтоксикації, синдромом пригнічення, зригуваннями, стазом у шлунку, здуттям живота, мізерним розрідженим випорожненням зі слизом і прожилками крові після клізми. Бактеріологічні дослідження калу виявили проліферацію асоціації умовно-патогенних бактерій видів Staphylococcus epidermidis у кількості 105КУО/г, Klebsiella pneumoniae - 106КУО/г, Enterobacter aerogenes - 104КУО/г і грибів роду Candida у кількості 104КУО/г. При цьому виявлено різке зниження концентрації клітин лактобацил - до 104КУО/г і відсутність біфідобактерій, що свідчить про глибокі первинні порушення в становленні мікробної екосистеми. Хворому призначена антибіотикотерапія з застосуванням цифрана в комбінації з амікацином, флуконазолом, дезінтоксикаційна терапія і мультипробіотик "Симбітер" перорально по 2см 3 два рази на день протягом 14 днів і ректально (після очисної клізми) по 3см 3 після розведення в два рази фізіологічним розчином двічі на день протягом 6 днів. Через 3 дні лікування з'явилися симптоми поліпшення стану дитини. Зникла домішка крові у випорожненнях, почали вгасати симптоми інтоксикації. Бактеріологічний аналіз складу кишкової мікрофлори після 14-денного курсу лікування показав відсутність клітин клебсієл і ентеробактера, зниження концентрації клітин стафілокока до 103КУО/г. При цьому відзначався значний приріст клітин фізіологічної флори: Bifidobacterium - до 108КУО/г, Lactobacillus - до 107КУО/г, Propionibacterium - до 106КУО/г. Приклад 2 Катя Л., вік - 3 доби, недоношеність II ступеня, преперинатальне ураження центральної нервової системи, вроджена пневмонія, важка асфіксія в пологах. Виразково-некротичний ентероколіт розвився на фоні лікування цефазоліном. Стан характеризувався здуттям живота, наявністю симптомів інтоксикації, зригуваннями, частими випорожненнями з домішкою крові. При мікробіологічному дослідженні складу кишкової мікрофлори виявлена асоціація умовно-патогенних бактерій: Enterobacter сіоасеае (106/г), Enterococcus faecalis (106/г), Enterococcus faecium (108/г) і дріжджеподібних грибів роду Candida (105/г). Хворій призначена антибактеріальна терапія (ванкоміцин, фортум, флуконазол), дезінтоксикаційна терапія і мультипробіотик "Симбітер" перорально в кількості 1см 3 двічі на день протягом 15 днів і ректально в кількості 1см 3 після розведення в три рази фізрозчином після очисної клізми двічі на день протягом 7 днів. На третій день від початку лікування стан хворої почав виявляти тенденцію до поліпшення. Повторне мікробіологічне обстеження після закінчення курсу приймання "Симбітера" (через 15 діб) показало елімінацію із вмісту кишечника живих клітин ентеробактера і грибів, а також зниження концентрації клітин умовно-патогенних ентерококів до 105КУО/г на фоні росту популяцій облігатної захисної мікрофлори (біфідобактерій до 109, лактобацил до 108 та пропіоновокислих бактерій до 106). При спостереженні пацієнтки протягом року рецидиви хвороби не відзначалися. Слід зазначити, що зазвичай новонароджені з некротичним ентероколітом ентерально не годуються і отримують лише парентеральне харчування. Введення "Симбітеру" per rectum дозволяє розпочати мінімальне трофічне харчування. Введення per os "Симбітеру" з невеликою кількістю ентерального харчування дозволяє швидше нарощувати об'єм разового годування, зменшувати об'єм інфузійної терапії і прискорювати одужання. Таким чином, приведені в прикладах дані свідчать про високу ефективність мультипробіотика "Симбітер" при використанні його в комплексі з антибактеріальною терапією в лікуванні недоношених дітей з виразковонекротичним ентероколітом. У таблиці 2 приведена характеристика складу мікробної флори кишечника новонароджених дітей з виразково-некротичним ентероколітом до і після лікування. Як свідчать наведені дані, використання запропонованого способу дозволяє оптимізувати склад кишкового біоценозу шляхом елімінації потенційних патогенів і відновлення фізіологічної концентрації сахаролітичних анаеробних аспорогенних грампозитивних бактерій, що є базовим компонентом здорової мікрофлори дітей. Таблиця 1 Склад і антагоністична активність мультипробіотика "Симбітер" Показники Концентрація біологічно активних клітин, Ig КУО/дозі: Bifidobacterium Lactobacillus Lactococcus Propionibacterium Антагоністична активність, інактивація клітин тест-культур, %: S. aureus 209 P. mirabilis 403 P. vulgaris 52 K. рnеumоnіае 5055 С. albicans 1b S.sonnei 115 E.coli 0111 P. aeruginosa 9027 E. cloaceae 16 С. freundii 22fr S. typhimurium 7st Y. enterocolitica 16 С. perfingens Характеристика 9,80±0,39 9,66±0,41 9,29±0,20 10,35±0,37 94,5±2,68 98,2±1,33 94,7±4,96 96,0±2,85 97,6±2,02 84,3±5,12 80,9±4,40 82,4±2,89 90,9±5,65 81,3±4,11 89,4±6,22 88,8±3,67 89,1±4,78 Таблиця 2 Мікробний пейзаж кишкового вмісту недоношених новонароджених з виразково-некротичним ентероколітом до і після лікування пропонованим способом Мікроорганізм Bifidobacterium Propionibacterium Lactobacillus Escherichia, в тому числі lacEnterobacter Klebsiella Proteus Citrobacter Staphylococcus Candida Частота виділень, % До лікування Після лікування 21,3±2,71 100 0 96,6±2,09 30,7±3,12 100 100 100 56,9±9,86 12,5±3,44 36,8±4,15 11,2±1,96 41,7±3,35 9,3±1,55 30,8±2,64 3,75±0,46 24,9±3,11 4,06±0,23 68,6±6,72 11,8±0,16 70,1±8,01 5,6±0,26 Ig КУО/г До лікування Після лікування 5,3±1,25 8,6±0,29 0 5,9±0,31 4,7±0,82 7,8±0,39 6,5±0,74 5,7±0,28 4,9±0,32 2,5±0,17 5,5±0,19 3,1±0,20 4,6±0,33 2,4±0,18 4,7±0,29 2,8±0,16 3,6±0,10 3,0±0,24 5,8±0,30 3,3±0,21 5,8±0,44 2,9±0,12