Пастилка, яка містить амброксол, та спосіб її виготовлення

Даний винахід стосується нової, яка містить як діючу речовину амброксол, пастилки, що має більш досконалі властивості. Відома під міжнародним загальноприйнятим найменуванням "амброксол" сполука таннс-4-(2-аміно-3,5дибромбензиламіно)циклогексанол вже протягом декількох десятиліть успішно використовується у вигляді її гідрохлориду як відхаркувальний засіб, що розчиняє секрет, [Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis (під ред. List і Hörhammer), 4-е вид., 1967-1989, Bruchhausen та ін., 5-е вид, т. 9, вид-во Springer, Berlin 19931995, (5.) 7, 155-159; Pharm. Ztg, Ц8, 2754 (1993)]. В основу даного винаходу було поставлено задачу одержати на основі амброксолу лікарський препарат у формі пастилки, який має локальну дію в порожнині глотки. При цьому вирішальне значення для визнання подібної пастилки пацієнтами поряд з ефективністю має й її сенсорне сприйняття. Крім цього ще одним важливим аспектом є безпека лікарського засобу, тобто повинно бути забезпечене потрапляння в організм пацієнта передбаченої кількості діючої речовини без небажаних побічних продуктів, відповідно продуктів розкладання, які за певних умов можуть утворюватися при тривалому зберіганні препарату. Утворення подібних продуктів розкладання може бути зумовлено найрізноманітнішими причинами, наприклад термічною лабільністю діючих речовин або хімічними взаємодіями, наприклад реакціями розкладання, у які діюча речовина вступає із фармацевтичними допоміжними речовинами або пакувальним матеріалом або які каталізуються цими матеріалами. До цього часу для амброксолу, який представляє собою добре відому у фармацевтиці впродовж багатьох років діючу речовину, не було виявлено будь-якої несумісності, за винятком її взаємодії з формальдегідом, відповідно із сполуками, які відщеплюють формальдегід. Поряд з безпекою лікарського засобу та його ефективністю важливу роль, як уже зазначалося вище, для визнання пастилки пацієнтами відіграє серед іншого наявність у неї приємного смаку, достатнього солодкого присмаку та приємної структури, відповідно приємного тактильного відчуття в роті. Подібні вимоги можна дотримати за рахунок вибору відповідних допоміжних речовин, таких як ароматизатори або підсолоджувальні речовини. Крім того, слід враховувати й той факт, що до складу пастилки, яка містить власне призначену для локальної дії лікарську речовину, повинна входити крім іншого речовина, яка утворює основу (матрицю), яка повинна рівномірно розчинятися в роті й при цьому вивільняти діючу речовину. Оскільки лікарський препарат при його прийомі протягом тривалого часу контактує із смаковими сосочками, повинен забезпечувати прийнятне для пацієнта сенсорне сприйняття. Як матеріал основи відповідно до рівня техніки застосовують так звані сахароспирти. Під сахароспиртами розуміється група моносахаридів, які утворюються в результаті відновлення карбонільної функції. Подібні полігідроксисполуки, які не є цукрами, але які проте мають солодкий смак, звичайно знаходять застосування як замінники цукру. Ці поліоли, які у цілому представляють собою кристалічні водорозчинні речовини, поділяють залежно від кількості гідроксигруп, що містяться в їх молекулі, на тетриіи, пентити, гексити і т.д. Як приклад сахароспиртів, які зустрічаються в природі, можна назвати гліцерин, треїт і еритрит, адоніт (рибіт), арабіт (колишня назва ліксит) і ксиліт, дульцит (галактит), маніт, а також сорбіт (глюцит) [див. Römpp, Lexikon Chemie, вид-во Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York 1998; Behtz-Grosch (3.), стор. 701; Karrer, №№ 139-158, 5401-5410; Kirk-Othmer 1, 569-588; (3.) 1,754-777]. Крім цього, до складу таких систем доцільно включати допоміжні речовини, призначення яких полягає в тому, щоб спростити або полегшити оперування з подібними пастилками в технологічному обладнанні. Так, наприклад, небажана наявність у пастилок клейкості або липкості, з чим серед іншого пов'язаний можливий ризик виникнення перебоїв у технологічному процесі в результаті злипання пастилок між собою або їх приклеювання до поверхонь прес-форм та інших робочих інструментів. Поряд з цим наявність у пастилки, наприклад, клейких властивостей небажано і для пацієнта, оскільки в цьому випадку утрудняється витягнення пастилок з упаковки. Тому на практиці до складу подібних таблеток включають так звані антиадгезиви або роздільні, відповідно змащувальні речовини. З цією метою звичайно використовують так звані металеві мила, такі, наприклад, як стеарат кальцію або магнію або арахінат кальцію [U.I. Leinonen, H.U. Jalonen, P.A. Vihervaara, Ε.S.U. Laine, Physical and Lubrication Properties of Magnesium Stearate, Journal of Pharmaceutical Sciences 8Jh 1194-1197 (1992)]. Несподівано було встановлено, що в композиції, яка містить гідрохлорид амброксолу, одержану з використанням однієї із звичайних ароматизованих основ на основі сахароспиртів, насамперед з використанням сорбіту як матеріалу матриці, а також з використанням стеарату магнію як антиадгезиву при перевірці її стійкості був виявлений побічний продукт, який не піддавався до цього часу виявленню, невстановленої досі хімічної структури, утворення якого значною мірі залежить від конкретної температури зберігання. Оскільки наявність у лікарському препараті якого-небудь побічного продукту або продукту розкладання абсолютно неприпустимо, основна мета полягає, таким чином, у підборі такого складу лікарського препарату у вигляді пастилки, який насамперед у цьому відношенні повною мірою задовольняв би вимогам стосовно безпеки лікарського засобу. Тому одним з можливих і за певних умов найбільш очевидним шляхом досягнення вищевказаної мети в першу чергу є заміна матеріалу матриці. Однак при використанні сахарози, застосування якої як матеріалу матриці також відомо з рівня техніки, пастилки досить високої твердості вдається одержувати лише при високому тиску пресування. Крім того, ця допоміжна речовина є карієсогенною. На відміну від цього застосування сорбіту, який не є карієесогенним. дозволяє виготовляти пастилки достатньої твердості. З іншого боку, цей сахароспирт виявляє високу схильність до налипання до робочих поверхонь преса для таблетування, з чим пов'язана необхідність обов'язкового використання антиадгезиву. При створенні винаходу несподівано було встановлено, що пастилку на основі сахароспиртів, яка містить амброксол, насамперед сорбіту як матеріалу матриці, можна виготовляти з використанням поліетиленгліколю і фармацевтично прийнятного шаруватого силікату, насамперед тальку, як антиадгезиву, відповідно змащувальної або роздільної речовини, при цьому навіть при тривалому зберіганні утворення побічного продукту не піддається виявленню, відповідно його кількість знаходиться нижче порога виявлення. Молекулярна маса застосовуваних відповідно до винаходу поліетиленгліколів переважно становить від 3500 до 20000. Більш переважним є поліетиленгліколь з молекулярною масою від 4000 до 12000, а найбільш переважним є поліетиленгліколь з молекулярною масою приблизно 6000. Подібний поліетиленгліколь відомий з рівня техніки під найменуванням макрогол 6000. Під тальком, застосування якого t переважним, у цілому розуміється широко розповсюджений гідратований силікат магнію такого складу: Mg3[(OH)2 /Si4Oio] або 3MgO4*SiO2. Однак у складі пастилки можна застосовувати й інший прийнятний з фармацевтичної точки зору філосилікат. При цьому кількість тальку в запропонованій у винаході пастилці загальною масою 1,5г становить від 5 до 100мг, переважно від 20 до 80мг, більш переважно від 30 до 60мг і найбільше переважно 60мг. Кількість діючої речовини, якою у даному випадку є амброксол, залежить від необхідною в кожному конкретному випадку дозування і також може змінюватися в широких межах. Переважно кількість діючої речовини в пастилці становить від 1 до 50мг, переважно від 5 до 30мг і найбільш переважно від 10 до 25мг амброксолу у вигляді його гідрохлориду. Вміст інших допоміжних речовин, відповідно ароматизаторів не має вирішального значення і може змінюватися в широких межах, і їх кількість можна підбирати відповідно до конкретних вимог. Нижче винахід проілюстрований на прикладах, які не обмежують його обсяг. Приклади композицій Склад А: амброксол»НС1 10,0мг ароматизатор із запахом та смаком м'яти 16,0мг сахарин-Na 0,5мг сорбіт 1458,5мг стеарат магнію 15,0мг Загальна маса 1500,0мг Склад Б амброксол*НСl ароматизатор із смаком м’яти сахарин-Na сорбіт макрогол 6000 тальк Загальна маса запахом та 10,0мг 16,0мг 0,5мг 1438,5мг 30,0мг 5,0мг 1500,0мг Склад В: амброксол*НСl 20,0мг ароматизатор із запахом та смаком м'яти 16,0мг сахарин-Na 0,5мг сорбіт 1403,5мг макрогол 6000 30,0мг тальк 30,0мг Загальна маса 1500,0мг Пастилки складів А і В одержували за звичайною технологією прямого пресування. Пастилки складу Б одержували за технологією, відповідно до якої тальк наносили лише на поверхню пастилок методом нанесення покриття в камері пресування [Gruber, Gläsel, Liske, Preßkammerbeschichtung, ein Beitrag zur Optimierung der Tablettenherstellung, Pharm. Ind. 50: 839-845 (1988)]. У наведеній нижче таблиці представлені дані про вміст продуктів розкладання в окремих препаратах. Утворення продуктів розкладання (у %) у препаратах представлених у прикладах складів* Упаковка: поліпропіленові трубки Умови зберігання 25°С/60%-на в.в. 30°С/70%-на в.в. Тривалість зберігання А Б В А Б В (місяці) 0