Похідні індолу

Винахід відноситься до сполук формули І в якій R1 представляє собою фенільний радикал, заміщений або незаміщений R2 та/або R4 або представляє собою Het1, R2,R4 R5, R6 в кожному випадку незалежно друг від др уга представляють собою Hal, А, ОА, ОН, CN або ацил, R3 представляє собою фенільний радикал, незаміщений або заміщений R5 та/або R6 або представляє собою Het2, Het1 представляє собою моно- або біядерну ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що є незаміщеною, або моно- або дизамещеною Hal, А, ОА або ОН та містить один, два або три однакових або різних гетероатомів, таких як азот, кисень та сірка, Het2 представляє собою ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що є незаміщеною, або моноабо дизамещеною Hal, А, ОА та містить один або два однакових або різних гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка, А представляє собою алкіл, що має 1-6 атомів С, Hal представляє собою F, СІ, Вr або І, а також їх фізіологічно прийнятні солі та сольвати. Винахід базувався на меті відкриття нових сполук, які мають цінні властивості, зокрема сполук, що можуть, застосовуватися в одержанні лікарських препаратів. Було виявлено, що сполуки формули І та їх фізіологічно прийнятні солі та сольвати мають цінні фармакологічні властивості та крім того гарну толерантність, тому що вони впливають на центральну нервову систему. Сполуки мають сильну спорідненість з рецепторами 5-НТ2А; більш того, вони виявляють властивості антагоністів стосовно рецепторів 5-НТ2А. Для визначення in vitro спорідненості до рецепторів 5-НТ2А можна застосовувати, наприклад, тест, приведений нижче (Приклад А1). Рецептори 5-НТ2А піддавали дії як [3Н]кетансерину (речовини, відомої своєю спорідненістю до рецептору), так і сполуки, яку тестували. Зниження в спорідненості [3Н]кетансерину до рецептору є ознакою спорідненості речовини, яку тестували, до рецептора 5-НТ2А. Визначення проводили аналогічно описаному в [J.E. Leysen та ін., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314] або як також описано в, наприклад, ЕР 0320983. Ефективність сполук за винаходом як антагоністів рецепторів 5-НТ2А можна виміряти in vitro аналогічно [W. Feniuk та ін., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, в: The Peripheral Actions of SHydroxytryptamine, ред. Fozard JR, Oxford - University Press, - New York, 1989, стор.110]. Так, скорочення хвостової артерії пацюка, викликане 5-гідрокситриптаміном, опосередковується рецепторами 5-НТ2А. Для системи тестування зрізи судин, отримані з черевної хвостової артерії пацюків, піддавали сприскуванню насиченим киснем розчином у ванночці для органів. При введенні зростаючих концентрацій 5гідрокситриптаміну в розчин одержували відповідь на зростаючу концентрацію 5-НТ. Потім у ванночку додавали сполуку, яку тестували, у відповідній концентрації та другу криву концентрації вимірювали для 5НТ. Мірою антагоністичних властивостей до рецептору 5-НТ2А in vitro служила сила сполуки, яку тестували, в зв'язку з концентраційною кривою 5-НТ-індуцированих концентрацій стосовно високих концентрацій 5-НТ. Антагоністичні властивості стосовно 5-НТ2А можна визначити in vivo згідно [M.D. Serdar та ін., Psychopharmacology, 1996. 128: 198-205]. Інші сполуки, що подібним чином виявляють антагоністичну дію стосовно 5-НТ2А, описані, наприклад, в ЕР 0320983. Подібні похідні піперазину, що мають антиаритмічні властивості, описані, наприклад, в ЕР 0431945. Інші похідні індолкарбонілу, що мають властивості анальгетиків, описані в ЕР 0599240. ЕР 0624584 описує похідні піперазину як інгібітори камодоліну [sic]. Сполуки за винаходом варто розглядати як більш вузький винахід щодо останнього документа. WO 99/11641 описує похідні феніліндолу, що мають антагоністичні властивості в порівнянні з 5-НТ2. Сполуки формули І таким чином застосовують як у людській, так і у ветеринарній медицині для лікування функціональних розладів центральної нервової системи, а також запалення. Їх можна застосовувати для профілактики та для контролю над ускладненнями церебральних інфарктів (церебральної апоплексії), таких як удар та церебральні ішемії, та для лікування екстрапірамідних рухови х побічних ефектів нейролептиків, а також хвороби Паркінсона, для гострої та симптоматичної терапії хвороби Альцгеймера та лікування аміотропічного латерального склерозу. Таким чином, вони придатні як терапевтикі при лікуванні травм головного та спинного мозку. Зокрема, вони придатні в якості фармацевтичних активних сполук для транквілізаторів, антидепресантів, антипсихотиків, нейролептиків, противогіпертонічних препаратів та/або для позитивного впливу на маніакальну поведінку (нав'язливоманіакальні розлади, НМР (OCD) [напр., WO 9524194], станів тривоги, а також фізіологічних змін, якими супроводжуються стани тривоги, наприклад, тахікардії, тремтіння або потовиділення [напр., ЕР 319962], припадків паніки, психозів, шизофренії, анорексії, маревних мар, агорафобії, мігрені, хвороби Альцгеймера, розладів сну, а також апної, запізнілої дискінезії, розладу навчання, вікових розладів пам'яті, розладів харчування, таких як булімія, наркотичних залежностей, таких як, наприклад, алкогольна, опіатна, нікотинова, залежність від психостимуляторів, таких як, наприклад, кокаїн або амфетаміни [напр., US 6004980], сексуальних функціональних розладів, болючих станів усіх типів та фиброміаглії [напр., WO 9946245]. Сполуки формули І придатні для лікування екстрапірамідних побічних ефектів (ЕПБ (EPS)) при терапії нейролептичними препаратами. ЕПБ (EPS) відрізняється Паркінсоноподібними синдромами, акатизією та дистонічними реакціями [напр., ЕР 337136]. Далі, вони придатні для лікування нервової анорексії, ангіни, феномену Рейнауда, коронарних спазмів судин, при профілактики мігрені [напр., ЕР 208235], болю та невралгії [напр., ЕР 320983], для лікування синдрому Ретта з аутистичними рисами, синдрому Аспрегеру або аутизму й аутистичних розладів, при станах дефіциту концентрації, станах гіперактивності з розумовою недорозвиненістю та станами стереотипічного поводження [напр., WO 9524194]. Додатково, вони придатні для лікування ендокринних розладів, таких як гіперпролактинаємія, більш того, вазоплазмоз, тромботичних розладів [напр., WO 9946245], гіпертонії та шлунковокишкових розладів. Більш того, вони придатні для лікування серцево-судинних розладів, а також для екстрапірамідних симптомів, як описано в [WO 99/11641 на стор.2, рядка 24-30]. Сполуки за винаходом більш того, придатні для зниження внутріочного тиску та для лікування глаукоми. Вони також придатні для профілактики та лікування у тваринах симптомів інтоксикації при прийомі ерговаліну. Сполуки, більш того, придатні для лікування розладів серцево-судинної системи [WO 99/11641, стор.3, рядка 14-15]. Сполуки за винаходом також можна застосовувати разом з іншими активними сполуками при лікуванні шизофренії. Можливими іншими активними сполуками є сполуки, згадані в [WO 99/11641 на стор.13, рядка 20-26]. Більш того, їх можна застосовувати як проміжні продукти для одержання інших фармацевтично активних сполук. Винахід відноситься до похідних N-(індолкарбоніл)-піперазину формули І та до їх фізіологічно прийнятних кислотно-адитивних солей. Винахід також відноситься до сольватів, напр., гідратів або алкоголятів, цих сполук. Винахід відповідно відноситься до сполук формули І та способу одержання сполук формули І по п.1 формули винаходу. Спосіб одержання сполук формули І по п.1 формули винаходу, який відрізняється тим, що а) сполуку формули II в якій L представляє собою СІ, Вr, І або вільну або реакційно функціонально модифіковану груп у ОН, та R3 має значення, зазначене в п.1 формули винаходу, піддають реакції зі сполукою формули III в якій R1 має значення, зазначене в п.1 формули винаходу, або b) сполуку формули IV в якій R3 має значення, зазначене в п.1 формули винаходу, піддають реакції зі сполукою формули V L-CH2-CH2-R1 V в якій L представляє собою СІ, Вr, І або вільну або реакційно модифіковану групу ОН, a R1 має значення, зазначене в п.1 формули винаходу, або с) при необхідності один з радикалів R1 та/або R3 переводять в інший радикал R1 та/або R3 відщепленням, наприклад, групи ОА з утворенням групи ОН та/або переводом групи СНО в гр упу CN, та/або отриману основу формули І переводять в одну з її солей, обробляючи кислотою. Винахід також відноситься до сполук формули І по п.1 формули винаходу та їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів як лікарських препаратів. Зокрема, винахід відноситься до сполук формули І по п.1 формули винаходу, а також їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів як лікарських препаратів, що мають антагоністичну дію стосовно рецепторів 5-НТ2А. Винахід також відноситься до сполук формули І, до їх енантіомерів, діастереомерів, а також до їх солей. Для всіх радикалів, що з устрічаються кілька разів, таких як, наприклад, А або Hal, вірним є те, що їхні значення незалежні друг від др уга. Радикал А представляє собою алкіл та має від 1 до 6, переважно 1, 2, 3 або 4, зокрема, 1 або 2, 3 атомів. Таким чином, алкіл, зокрема, представляє собою метил, більш того етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, втор-бутил або трет-бутил. Більш того, також пентил, 1-, 2- або 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- або 2,2диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3- або 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3диметилбутил, 1- або 2-етилбутил, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2-або 1,2,2триметилпропіл. Ацил переважно має 1-6 С атомів та представляє собою, наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, більш того трифтороацетил. Алкілен представляє собою пропілен, бутилен або пентилен. ОА представляє собою переважно етокси, більш того, також етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси або трет-бутокси. Hal представляє собою фтор, хлор, бром або йод, зокрема, фтор або хлор. R1 представляє собою незаміщений, переважно - як зазначено - монозаміщений феніл, особливо переважно феніл, о-, м- або п-толіл, о-, м- або п-етилфеніл, о-, або п-пропілфеніл, о-, м- або пізопропілфеніл, о-, м- або п-трет-бутилфеніл, о-, м- або п-трифторометилфеніл, о-, або п-гідроксифеніл, о-, м- або п-нітрофеніл, о-, м- або п-трифторометоксифеніл, о-, м- або п-ціанофеніл, о-, м- або п-метоксифеніл, о-, м- або п-етоксифеніл, о-, м- або п-фторофеніл, о-, м- або п-бромофеніл, о-, м- або п-хлорофеніл, о-, мабо п-дифторометоксифеніл, о-, м- або п-фторометоксифеніл, більш того, переважно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дифторофеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорофеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5дибромофеніл, 2-хлоро-3-метил-, 2-хлоро-4-метил-, 2-хлоро-5-метил-, 2-хлоро-6-метил-, 2-метил-3-хлоро-, 2-метил-4-хлоро-, 2-метил-5-хлоро-, 2-метил-6-хлоро-, 3-хлоро-4-метил-, 3-хлоро-5-метил- або 3-метил-4хлорофеніл, 2-бромо-3-метил-, 2-бромо-4-метил-, 2-бромо-5-метил-, 2-бромо-6-метил-, 2-метил-3-бромо-, 2-метил-4-бромо-, 2-метил-5-бромо-, 2-метил-6-бромо-, 3-бромо-4-метил-, 3-бромо-5-метил- або 3-метил-4бромофеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5- або 3,4-диметоксифеніл, 3-нітро-4-хлорофеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорофеніл, 2,4,6-три-трет-бутилфеніл, більш того, переважно 2-нітро-4трифторометилфеніл, 3,5-дитрифторометилфеніл, 2,5-диметилфеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорофеніл, 2фторо-5- або 4-фторо-3-трифторометилфеніл, 4-хлоро-2- або 4-хлоро-3-трифторометил-, 2-хлоро-4- або 2хлоро-5-трифторометилфеніл, 4-бромо-2-або 4-бромо-3-трифторометилфеніл, п-йодофеніл, 2-нітро-4метоксифеніл, 2,5-диметокси-4-нітрофеніл, 2-метил-5-нітрофеніл, 2,4-диметил-3-нітрофеніл, 4-фторо-3хлорофеніл, 4-фторо-3,5-диметилфеніл, 2-фторо-4-бромофеніл, 2,5-дифторо-4-бромофеніл, 2,4-дихлоро-5метилфеніл, 3-бромо-6-метоксифеніл, 3-хлоро-6-метоксифеніл, 2-метокси-5-метилфеніл або 2,4,6триізопропілфеніл. R1 також представляє собою Het1. Het1 представляє собою переважно 2- або 3-фурил, 2-або 3-тієніл, 1-, 2-або 3-піроліл, 1-, 2,4- або 5імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або 6-піримідиніл, більш того, переважно 1,2,3-триазол-1-, 4- або -5-іл, 1,2,4-триазол-1-, -3- або -5-іл, 1- або 5-тетразоліл, 1,2,3-оксадіазол-4- або -5-іл, 1,2,4оксадіазол-3- або -5-іл, 1,3,4-тіадіазол-2-або -5-іл, 1, 2, 4-тіадіазол-3- або -5-іл, 1, 2, 3-тіадіазол-4- або -5-іл, 2-, 3-, 4-, 5-або 6-2Н-тіопіраніл, 2-, 3- або 4-4-н-тіопіраніл, 3- або 4-піридазиніл, піразиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотієніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 1-, 2-, 4- або 5бензимідазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 3-, 4-, 5-, 6- або пбензизоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензизотіазоліл, 4-, 5-, 6- або 7-бенз-2, 1, 3-оксадіазоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-або 8-квіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 6-ізоквіноліл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8цинолініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-квіназолініл. R1 представляє собою особливо переважно феніл, п-хлорофеніл, п-фторофеніл, тіофен-2-іл, 5хлоротіофен-2-іл, 2,5-дихлоротіофен-3-іл та 2- або 3-фурил. R3 представляє собою переважно незаміщений, переважно - як зазначено - монозаміщений феніл, особливо переважно феніл, о-, м- або п-толіл, о-, м- або п-етилфеніл, о-, м- або п-пропілфеніл, о-, м- або пізопропілфеніл, о-, м- або п-трет-бутил феніл, о-, м- або п-трифторометилфеніл, о-, м- або п-гідроксифеніл, о-, м- або п-нітрофеніл, о-, м- або п-трифторометоксифеніл, о-, м- або п-ціанофеніл, о-, м- або пметоксифеніл, о-, м- або п-етоксифеніл, о-, м- або п-фторофеніл, о-, м- або п-бромофеніл, о-, м- або пхлорофеніл, о-, м- або п-дифторометоксифеніл, о-, м- або п-фторометоксифеніл, більш того, переважно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-або 3,5-дифторофеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорофеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, -3,4- або 3,5-дибромофеніл, 2-хлоро-3-метил-, 2-хлоро-4-метил-, 2-хлоро-5-метил-, 2-хлоро-6-метил-, 2-метил-З-хлоро-, 2-метил-4-хлоро-, 2-метил-5-хлоро-, 2-метил-б-хлоро-, З-хлоро-4-метил-, З-хлоро-5метил- або 3-метил-4-хлорофеніл, 2-бромо-3-метил-, 2-бромо-4-метил-, 2-бромо-5-метил-, 2-бромо-6метил-, метил-3-бромо-, 2-метил-4-бромо-, 2-метил-5-бромо-, 2-метил-6-бромо-, 3-бромо-4-метил-, 3бромо-5-метил- або 3-метил-4-бромофеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5- або 3,4-диметоксифеніл, 3-нітро4-хлорофеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-три хлорофеніл, 2,4,6-три-трет-бутилфеніл, більш того, переважно 2-нітро-4-трифторометилфеніл, 3,5-ди-трифторометилфеніл, 2,5-диметилфеніл, 2-гідрокси-3,5дихлорофеніл, 2-фторо-5- або 4-фторо-3-трифторометилфеніл, 4-хлоро-2- або 4-хлоро-3-трифторо-метил-, 2-хлоро-4- або 2-хлоро-5-трифторометилфеніл, 4-бромо-2- або 4-бромо-3-трифторометилфеніл, пйодофеніл, 2-нітро-4-метоксифеніл, 2,5-диметокси-4-нітрофеніл, 2-метил-5-нітрофеніл, 2,4-диметил-3нітрофеніл, 4-фторо-3-хлорофеніл, 4-фторо-3,5-диметилфеніл, 2-фторо-4-бромофеніл, 2,5-ди-фторо-4бромофеніл, 2,4-дихлоро-5-метилфеніл, 3-бромо-6-метоксифеніл, 3-хлоро-6-метоксифеніл, 2-метокси-5метилфеніл або 2,4,6-триізопропілфеніл. R3 також представляє собою Het2. Het2 представляє собою переважно 2- або 3-фурил, 2-або 3-тієніл, 1-, 2-або 3-піроліл, 1-, 2,4- або 5імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл-, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5-або 6-піримідиніл, 3- або 4-піридазиніл, піразиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 1-, 2-, 4- або 5-бензимідазоліл, R3 представляє собою особливо переважно феніл, п-хлорофеніл, п-фторофеніл, тіофен-2-іл, 5хлоротіофен-2-іл, 2,5-дихлоротіофен-3-іл та 2- або 3-фурил. R2, R4, R 5, R6 представляють собою в кожному випадку незалежно друг від друга переважно Н, Hal, алкіл, що має 1-6 С атомів, алкокси, що має 1-6 С атомів або гідроксил, особливо переважно Н, Hal або алкіл, що має 1-4 С атомів. Відповідно, винахід відноситься зокрема, до тих сполук формули І, в яких щонайменше один зі згаданих радикалів має одне переважних значень, зазначених вище. Деякі переважні групи сполук можна виразити наступними підформулами la-lg, що відповідають формулі І, та в яких радикали, не зазначені більш детально, мають значення, зазначені у формулі І, але в яких в la R 1 представляє собою феніл; в Ib R1 представляє собою феніл, що незаміщений або моно заміщений Hal; в Іс R 1 представляє собою феніл, що монозаміщений Hal або Het1; в Id R1 представляє собою феніл, що незаміщений або моно заміщений Hal або Het1; в le R 1 представляє собою феніл, що незамішений або монозаміщений Hal або Het1, Het1 представляє собою ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що незаміщена або моно- або дизаміщена Hal або А та містить один або два однакових або різних гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка; в If R1 представляє собою феніл, що незаміщений або монозаміщений Hal або Het1, Het1 представляє собою ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що незаміщена або моно- або дизаміщена Hal або А та містить один або два однакових або різних гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка, R3 представляє собою феніл, що незаміщений або монозаміщений Hal або Het2; в lg R 1 представляє собою феніл, що незамішений або монозаміщений Hal або Het1, Het1 представляє собою ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, яка незаміщена, моно- або дизаміщена Hal або А та містить один або більше однакових або різних гетероатомів, таких як азот, кисень та сірка, R3 представляє собою феніл, що незаміщений або монозаміщений Hal, або Het2 Het2 представляє собою ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що моно- або дизаміщена Hal або А та містить гетероатом, такий як азот, кисень або сірка. Сполуки формули І, а також вихідні речовини для їх одержання в інших випадках одержують за відомими методах, такими як описані в літературі [напр., стандартні роботи, такі як Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie [Metods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons. Inc., New York], а саме, за таких умов реакцій, що відомі та підходять для згаданих реакцій. В цьому випадку також можна застосовувати варіанти, відомі самі по собі, але не згадані тут більш детально. При бажанні, вихідні речовини для способу за винаходом також можна одержувати in situ, таким чином, що їх не виділяють з реакційної суміші, а безпосередньо піддають подальшим реакціям для одержання сполук формули І. З іншого боку, можливо постадійне проведення реакції. В сполуках формули II та V, радикал L представляє собою переважно СІ або Вr; проте, він також може представляти собою І, ОН або в іншому випадку переважно реакційно функціонально модифіковану гр упу ОН, зокрема, алкілсульфонілокси, що має 1-6 (напр., метансульфонілокси) або арилсульфонілоксиокси, що має 6-10 С атомів (напр., бензолсульфонілокси, п-толуолсульфонілокси, 1- або 2-нафталенсульфонілокси) або в іншому випадку трихлорометокси, алкокси, таку як, наприклад, метокси, етокси, пропокси або бутокси, більш того також фенокси. Сполуки формули І можна переважно одержати реакцією сполук формули II зі сполуками формули III. Як правило, вихідні речовини формул II та III відомі; невідомі сполуки формул II та III легко можна одержати аналогічно відомим сполукам. Реакція сполук II та III проходить за способами, такими як відомі з літератури, для алкілування або ацилювання амінів. Проте, також можна проводити реакцію сполук в присутності нейтрального розчинника. Придатними розчинниками є, наприклад, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол; кетони, такі як ацетон, бутанон; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, N-бутанол [sic]; ефіри, такі як тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; аміди, такі як диметилформамід (ДМФ) або N-метилпіролідон; нітрили, такі як ацетонітрил, та, при необхідності, також суміші цих розчинників один з іншим або водою. Може бути бажаним додавання кислотно-зв'язуючого агенту, наприклад, гідроксиду лужного металу або лужно-земельного металу, карбонату або бікарбонату або іншої солі слабкої кислоти лужного або лужно-земельного металу, переважно калію, натрію або кальцію, або додавання органічної основи, такої як триетиламін, диметиламін, піридин або квінолін або надлишку похідного піперазину формули II. В залежності від застосовуваних умов час реакції складає від декількох хвилин до 14 днів; температура реакції приблизно від 0 до 150, звичайно між 20 та 130. Додатково, сполуки формули І можна одержати реакцією амінів формули IV з компонентом формули V, що включає радикал R1. Як правило, згадані компоненти відомі, або їх можна одержати за відомими способами, як вже було описано. Отриману основу формули І можна перевести в кислотно-адитивні солі, використовуючи кислоту. Придатними для цієї реакції кислотами є ті, котрі дають фізіологічно прийнятні солі. Можна використовувати неорганічні кислоти, напр., сірчану кислоту, гідрогалогенові кислоти, такі як соляну кислоту або бромоводневу кислоту, фосфорні кислоти, такі як ортофосфорна кислота, азотну кислоту, сульфамінову кислоту, далі, органічні кислоти, зокрема, аліфатичні, аліциклічні, араліфатичні, ароматичні або гетероциклічні моно- або поліосновні карбонові, сульфонові або сірчані кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, півалова кислота, діетилоцтова кислота, малонова кислота, сукцинова кислота, пімелова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, винокам'яна кислота, яблучна кислота, бензойна кислота, саліцилова кислота, 2-фенілпропіонова кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метан- або етансульфонова кислота, етандисульфонова кислота, 7-гідроксиетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, нафталенмоно- або -дисульфонові кислоти та лаурилсірчана кислота. Вільні основи формули І можна, при бажанні, звільнити від їхні х солей, обробляючи сильними основами, такими як гідроксид калію або натрію, або карбонат калію або натрію, якщо ніякі додаткові кислотні групи в молекулі не присутні. У випадках, якщо й сполуки формули І мають вільні кислотні групи, утворення солей можна досягти подібним чином обробляючи основами. Придатними основами є гідроксиди лужних металів, гідроксиди лужно-земельних металів або органічні основи в вигляді первинних, вторинних або третинних амінів. Більш того, винахід відноситься до лікарських препаратів за винаходом, які мають антагоністичну дію на рецептори 5-НТ2А, для лікування психозів, шизофренії, депресії, неврологічних розладів, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, аміотрофічного латерального склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона, розладів харчування, таких як булімія, нервова анорексія, пременструального синдрому та/або для позитивного впливу на маніакальну поведінку (нав'язливо-маніакальний розлад, НМР (OCD)). Винахід також відноситься до фармацевтичного препарату, що включає щонайменше один лікарський препарат за винаходом, а також, при необхідності, носії та/або ексципієнти та, при необхідності, інші активні сполуки. В цьому випадку лікарські препарати також можна дозувати разом із щонайменше одним твердим, рідким та/або напіврідким носієм або ексципієнтом та, при необхідності, в комбінації з одним або більше іншими активними сполуками. Більш того, винахід відноситься до застосування сполук за винаходом та/або їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів для одержання лікарського препарату, що має антагоністичну дію на рецептори 5-НТ2А. Винахід також відноситься до застосування сполук за винаходом та/або їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів для одержання лікарського препарату, що має антагоністичну дію на рецептори 5-НТ2А, для лікування психозів, шизофренії, депресії, неврологічних розладів, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, аміотрофічного латерального склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона, розладів харчування, таких як булімія, нервова анорексія, пременструального синдрому та/або для позитивного впливу на маніакальну поведінку (нав'язливо-маніакальний розлад, НМР (OCD)). Фармацевтичні препарати можна застосовувати як лікарські препарати в людській та ветеринарній медицині. Придатними речовинами-носіями є органічні або неорганічні речовини, придатні для ентерального (напр., орального) або парентерального застосування або місцевого нанесення та які не вступають в реакцію з новими сполуками, наприклад, вода, рослинні олії, бензилові спирти, поліетиленгліколі, желатин, вуглеводи, такі як лактоза або крохмаль, стеарат магнію, тальк або петролейне желе. Для ентерального застосування використовують, зокрема, таблетки, таблетки з покриттям, капсули, сиропи, суспензії, краплі або супозиторії, для парентерального застосування переважні масляні або водні розчини, більш того, суспензії, емульсії та імпланти, для місцевого нанесення застосовуються мазі, креми та порошки. Нові сполуки також можна ліофілізувати, та отримані ліофілізати можна застосовувати, наприклад, для одержання ін'єкційних препаратів. Зазначені препарати можуть бути стерилізовані та/або містити ексципієнти, такі як лубриканти, консерванти, стабілізатори та/або зволожуючі агенти, емульгатори, солі для надання впливу на осмотичний тиск, буферні речовини, барвники, смакові добавки та/або ароматизатори. Вони можуть, при бажанні, також містити одну або більше додаткових активних сполук, напр., один або більше вітамінів. В цьому випадку, речовини за винаходом як правило, призначають аналогічно відомим препаратам, переважно в дозах від приблизно 0,1 до 500мг, зокрема, від 5 до 300мг на одиницю дозування. Денна доза переважно складає від 0,01 до 250мг/кг, зокрема, від 0,02 до 100мг/кг ваги тіла. В цьому випадку, речовини за винаходом як правило, призначають переважно в дозах від приблизно 1 до 500мг, зокрема, від 5 до 100мг на одиницю дозування. Денна доза переважно складає від 0,02 до 10мг/кг ваги тіла. Конкретна доза для кожного окремого пацієнта, проте, залежить від різних факторів, наприклад, ефективності конкретної застосовуваної сполуки, від віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, часу та графіку прийому, від рівня виділень, фармацевтичній комбінації та складності конкретного розладу, до якого застосовують терапію. Переважним є оральне застосування. Вище та нижче температура зазначена в °С. В нижченаведених прикладах «звичайна обробка» означає: при необхідності, розчинник видаляють, при необхідності додають воду, при необхідності, суміш встановлюють, в залежності від будови кінцевого продукту на pH від 2 до 10 та екстрагують етилацетатом або дихлорометаном, органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують, залишок очищають хроматографією на силікагелі та/або кристалізацією. Приклад А1 Одержання суспензії рецепторів 5-НТ2А: Передню кору головного мозку гомогенізують в крижаному буфері. Гомогенат центрифугують 10 хвилин при 4°С та 50000 X [sic]. Катишек ресуспендують в 2,5мл крижаного буфер у, доливають 10мл додаткового буферу та центрифугують як описано. Катишек потім ресуспендують в буфері та розводять до одержання гомогенату, що містить 60мг матеріалу/мл. 0,1мл суспензії, 100mл 5нМ розчину [3Н] кетансерину, 100mл розчину сполуки, яку тестують, (концентрація в рамках від 10-5 до 10-10моль на літр) вносять в інкубаційні трубки та об'єм доводять до 1мл за допомогою буферу. Тр убки інкубують 15 хвилин при 37°С. Після завершення інкубації зануренням трубок в крижану ванну, охолоджену суспензію фільтрують через скляний фільтр в вакуумі. Фільтри промивають 3´5мл холодного буферу та потім переносять в сцинтиляційні трубки. Фільтри аналізують за допомогою рідинної сцинтиляційної спектроскопії в 8мл сцинтиляторної рідини Triton X. Приклад 1 Розчин 4-карбокси-3-(4-хлоробензоїл)індолу та 2-хлоро-1-метилпіриридинійіндолу в N-метилпіролідоні (NMP) обробляють розчином 4-фенетилпіперазину та етилдіізопропіламіну (ЕДІПА) в NMP та потім перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин. Суміш обробляють звичайним чином та одержують неочищений продукт. Його розчиняють в ацетоні та гідрохлорид осаджують, використовуючи водний розчин соляної кислоти. Після сушіння одержують гідрохлорид гідрат [3-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол 4-іл]-4-фенетилпіперазин-1-ілметанону, т.топл. 187,4°. Сполуки, наведені нижче одержують аналогічно 17 [3-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(4-фторофенетил)піперазин-1-іл]метанон, [3-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(тіофен-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(5-хлоротіофен-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(тіофен-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(2,5-дихлоротіофен-3-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(фуран-2-іл)-піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид[3-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-4-іл]-4-фенетилпіперазин-1-іл)метанону, т.топл. 139-141°; [3-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(4-фторофенетил)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид[3-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(4-фторофенетил)піперазин-1-іл]метанон, т.топл. 232°; [3-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(тіофен-2-іл)-піперазин-1-іл]метанон, [3-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-6-іл]-[4-(5-хлоротіофен-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(тіофен-3-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(2,5-дихлоротіофен-3-іл)піперазин-1-ілметанон, [3-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(фуран-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид[3-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-5-іл]-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанону, т.топл. 139-141°; [3-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-5-іл]-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанон, т.топл. 168,5°; гідрохлорид[3-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(4-фторофенетил)піперазин-1-іл]метанону, т.топл. 198-200°; [3-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(тіофен-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(хлоротіофен-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(тіофен-3-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(4-фторобензоїл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(2,5-дихлоротіофен-3-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(4-фторобензоїл-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(фуран-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(фуран-2-іл)-1Н-індол-4-іл]-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанон, (3-(фуран-2-іл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(4-фторофенетил)піперазин-1-іл]метанон, [3-(фуран-2-іл)-1Н-індол-4-іл-[4-(тіофен-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(фуран-2-іл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(5-хлоротіофен-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(фуран-2-іл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(тіофен-3-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(фуран-2-іл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(2,5-дихлоротіофен-3-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(фуран-2-іл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(фуран-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид[3-(фуран-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанону, т.топл. 268-269°; [3-(фуран-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(4-фторофенетил)піперазин-1-іл]метанон, [3-(фуран-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(тіофен-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(фуран-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(5-хлоротіофен-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(фуран-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(тіофен-3-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(фуран-2-іл)-1Н-індол-5-іл-[4-(2,5-дихлоротіофен-3-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(фуран-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(фуран-2-іл)-піперазин-1-іл]метанон, [3-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-4-іл-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанон, [3-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(4-фторофенетил)піперазин-1-іл]метанон, [3-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(тіофен-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(5-хлоротіофен-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-4-іл-(4-(тіофен-3-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(2,5-дихлоротіофен-3-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(фуран-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, гідрохлорид[3-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанону, т.топл. 191-192°; [3-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(4-фторофенетил)піперазин-1-іл]метанон, [3-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(тіофен-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(5-хлоротіофен-2-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(тіофен-3-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(2,5-дихлоро-тіофен-3-іл)піперазин-1-іл]метанон, [3-(тіофен-2-іл)-1Н-індол-5-іл]-[4-(фуран-2-іл]піперазин-1-іл]метанон. Приклад 2 Каталітичною гідрогенацією з воднем та Pd/C в метанолі, з [3-(4-хлоробензоїл)-1Н-індол-4-іл]-[4-(4фторофенетил)піперазин-1-іл]метметанону, одержують сполуку: гідрохлорид [3-бензоїл-1Н-індол-4-іл]-[4-(4фторофенетил)-піперазин-1-ілметанону, т.топл. 257°. Нижченаведені приклади відносяться до фармацевтичних препаратів: Приклад А: Ін'єкційні капсули Розчин 100г активної сполуки формули І та 5г гідрогенфосфату динатрію в 3л двічі дистильованої води встановлюють на pH 6,5, використовуючи 2Н соляну кислоту, стерилізують фільтрацією, вносять в капсули для ін'єкцій, ліофілізують та асептично закупорюють. Кожна капсула для ін'єкцій містить 5мг активної сполуки. Приклад В: Супозиторії Суміш 20г активної сполуки формули І сплавляють з 100г соєвого лецитину та 1400г олії какао, заливають у форми та дають охолонути. Кожен супозиторій містить 20мг активної сполуки. Приклад С: Розчин Розчин одержують з 1г активної сполуки формули І, 9,38г NaH2PO4 2Н2О, 26,48г NaH2PO4 12Н2О та 0,1г хлориду бензалконію в 940мл двічі дистильованої води. pH установлюють на 6,8, розчин доводять до 1л та стерилізують опроміненням. Цей розчин може застосовуватися в вигляді очних крапель. Приклад D: Мазь 500мг активної сполуки формули І змішують з 99,5г петролейного желе при асептичних умовах. Приклад Е: Таблетки Суміш 1кг активної сполуки формули І, 4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг тальку та 0,1кг стеарату магнію пресують звичайним способом для одержання таблеток, таким чином, щоб кожна таблетка містила 10мг активної сполуки. Приклад F: Таблетки з покриттям Таблетки пресують аналогічно Прикладу Е, а потім покривають звичайним способом покриття, що складається із сахарози, картопляного крохмалю, тальку, траггаканту та барвнику. Приклад G: Капсули 2кг активної сполуки формули І вносять в тверді желатинові капсули звичайним способом, таким чином, щоб кожна капсула містила 20мг активної сполуки. Приклад Н: Ампули Розчин 1кг активної сполуки формули І в 60л двічі дистильованої води вносять в ампули, ліофілізують при асептичних умовах та асептично закупорюють. Кожна ампула містить 10мг активної сполуки.