D-(+)-глюкозамонієва сіль 2′-хлоранілід-4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти, яка проявляє нейролептичну, антигіпоксичну, протизапальну, анальгетичну та діуретичну активність

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

D-(+)-Глюкозамонієва сіль 2'-хлоранілід-4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти загальної формули:

,

яка виявляє нейролептичну, антигіпоксичну, протизапальну, анальгетичну, діуретичну активність.

Текст

Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної галузі, зокрема до синтезу нових індивідуальних хімічних сполук в ряду дикарбонових кислот з нейролептичною, антигіпоксичною, протизапальною, анальгетичною та діуретичною активністю. Психоседативні засоби широко використовуються у неврологічній практиці, хірургії. Вони регулюють психологічні функції, емоційний стан та поведінку людини. При застосуванні нейролептиків може виникнути безсоння, підвищена збудливість і неспокій, страх, головний біль. Можливий біль у животі, висипи на шкірі. При тривалому прийманні можуть виникати затримка сечі, атонія кишечнику. У період лікування можуть спостерігатися набряки, а також інші ускладнення. Тому розробка нових нейролептичних засобів з багатоспрямованою дією та мінімальними побічними ефектами є актуальною проблемою сучасної медицини. Відомі лікарські засоби з окремими видами фармакологічної активності: нейролептичний засіб аміназин, засіб з антигіпоксичною та діуретичною дією гіпотіазид, засоби з протизапальною та анальгетичною дією диклофенак натрію і анальгін (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Μ: Медицина, 1997.-T.1.-C.49, 106, 172,161, 484). Головним недоліком препаратів порівняння є серйозні побічні ефекти, серед яких безсоння, підвищена збудливість і неспокій, страх, головний біль, біль у животі, висипи на шкірі, затримка сечі, атонія кишечнику, набряки (аміназин), гіпокаліємія (гіпотіазид), ерозійно-виразкові ураження і кровотечу травного тракту (диклофенак натрію), пригнічення кровотворення при тривалому вживанні (анальгін), гіпохлоремія (гіпотиазид), тощо. Найближчим за хімічною структурою до заявленої сполуки є діетиламід 4хлорбензолсульфанілсукцинанілової кислоти (II) (A.c.СССР №1254690 МКИ С07С143/78, А61К31/18. Заявл. 18.07.84), який проявляє нейролептичну та антигіпоксичну активність. Недоліком прототипу є відносно вузький спектр фармакологічної активності, відносно висока токсичність, а також багатостадійний синтез, що впливатиме на його трудомісткість та собівартість. В основу винаходу поставлене завдання створення нової хімічної сполуки, що проявляє високу нейролептичну, антигіпоксичну, протизапальну, анальгетичну та діуретичн у активність при низькій токсичності і може бути використана як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм: розчинів для парентерального використання, таблеток, капсул, м'яких лікарських засобів тощо. Задача вирішується шляхом одержання індивідуальної хімічної сполуки D-(+)-глюкозамонієвої солі 2'хлораніліду-4,6-дихлор-2-карбоксисукци-нанілової кислоти (І), загальної формули: CH2OH O OH HO COO Cl OH * NHCO(CH2)2CONH Cl Cl +NH3 (I) Сполука проявляє нейролептичну, антигіпоксичну, протизапальну, анальгетичну та діуретичн у активність. Сполука, яка заявляється, утворена взаємодією еквімолекулярних кількостей спиртових розчинів 2'хлораніліду 4,6-дихлор-2- карбоксисукцинанілової кислоти та глюкозаміну. D-(+)-Глюкозамонієва сіль 2'-хлораніліду-4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти - кристалічна речовина, розчинна у воді, діоксані, ацетоні, диметилформаміді (ДМФА), диметилсульфоксиді (ДМСО), не розчинна у гексані. Будова сполуки підтверджена за допомогою елементного аналізу та IЧ-спектру, а індивідуальність - методом хроматографії у тонкому шарі сорбенту. Винахід ілюструється наступними прикладами: Приклад 1. До розчину 4,15г (0,01моль) 2'-хлораніліду-4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти в 20мл етанолу додають еквімолекулярну кількість глюкозаміну, одержаного взаємодією 2,15г (0,01моль) глюкозаміну гідрохлориду з 0,23г (0,01моль) металічного натрію в 10мл метанолу. Сіль повільно кристалізується при температурі 0-10°С. Осад відфільтровують, промивають ефіром, сушать. Вихід 5,22г (88%). Т.пл. 178-181°С (розклад). С23Н26СІ 3N3O 9 М.м.594,83. Знайдено: С,%46,59; Ν,%7,02; Η,%4,46. Вирахувано: С,%46,44; Ν,%7,06; Η,%4,41. ІЧ-спектр у КВr, см -1: 3380 ( 1391 n S COO ), 790 (n ) (n NH ) , 2942 (n ), + NH 3 ( 1712 n C = O ), 1571 (d NH ) , ( ) 1680 n COO - , 1422 AS (d ) , NH 2 C- Cl Rf=0,48, система: етанол-гексан-хлороформ (1:4:25). Rf=0,31, система: ацетон-гексан (1:3). Приклад 2. Вивчення нейролептичної активності заявленої сполуки, яка є прототипом аміназину, проводили на щурах лінії Вістар вагою 160-180г. Першій групі тварин вводили D-(+)-глюкозамонієву сіль 2'-хлораніліду-4,6дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти (І) у дозі 5мг/кг. Щурам другої гр упи вводили диетиламід 4хлорбензолсульфанілсукцинанілової кислоти (II) у дозі 5мг/кг, а третій групі - аміназин в аналогічній дозі. Щурам контрольної групи внутрішньочеревно вводили етамінал-натрій в дозі 30мг/кг. Тривалість наркотичного сну цієї групи приймали за 100%. Критеріями оцінки були обрані: тривалість наркотичного сну та токсичність - ДЛ50 (доза середня смертельна) статистично розрахована доза речовини, введення якої викликає загибель 50% стандартної групи піддослідних тварин протягом певного терміну спостереження. Результати вивчення нейролептичної активності та токсичності заявленої сполуки (І), прототипу (ІІ) та аміназину наведені в таблиці 1. Таблиця 1 Вивчення нейролептичної активності та токсичності D-(+)-глюкозамонієвої солі 2'-хлораніліду-4,6-дихлор-2карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та аміназину у щурів Сполука І ІІ Аміназин Доза, мг/кг 5,0 5,0 5,0 Тривалість наркотичного сну, % 215,6 140,3 140,6 ДЛ50, мг/кг (вн утрішньобрюшинно) >3000 465,0 51,0 Дані таблиці 1 свідчать, що сполука І за нейролептичною дією перевищує активність аміназину на 75%, а прототипу - на 79,3%. Заявлена сполука (І) у 6,45 рази менш токсична за прототип (II) та в 58,82 рази - ніж аміназин. Приклад 3. Антигіпоксичну активність D-(+)-глюкозамонієвої солі 2’-хлораніліду-4,6-дихлор-2карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та гіпотіазиду вивчали у дослідах на щурах ва гою 160-180г в умовах гострої гіпобаричної гіпоксії за стандартною моделлю. Критеріями оцінки були обрані час загибелі піддослідних тварин протягом певного терміну спостереження та ДЛ50. Результати вивчення антигіпоксичної активності та гострої токсичності заявленої сполуки (І), прототипу (II) та гіпотіазиду приведені у таблиці 2. Таблиця 2 Антигіпоксична активність та токсичність D-(+)-глюкозамонієвої солі 2'-хлораніліду-4,6-дихлор-2карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та гіпотіазиду Сполука І II Гіпотіазид Доза, мг/кг 5,0 46,5 7,4 Тривалість життя тварин, % 352,1 134,0 144,2 ДЛ50, мг/кг >3000 465,0 74,0 За антигіпоксичною дією сполука І більш активна ніж прототип (II) та гіпотіазид. Заявлена сполука проявляє активність у дозі в 9,3 рази меншій ніж прототип та у 1,48 раз - ніж рефренс-препарат (гіпотіазид). За антигіпоксичним ефектом сполука І перевищує дію гіпотіазиду в 2,45 рази, а прототип - в 2,62 рази при меншій токсичності. Приклад 4. Вивчення протизапальної активності сполуки І проводилось на моделі карагенінового набряку у білих лабораторних мишей масою 18-22г. Результати вивчення протизапальної активності та токсичності D-(+)-глюкозамонієвої солі 2'-хлораніліду-4,6дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та вольтарену наведені у таблиці 3. Критеріями оцінки були обрані: ДЕ50 (доза середня ефективна) - кількість речовини, яка викликає певний ефект у 50% стандартної групи піддослідних тварин протягом певного терміну спостереження; ДЛ50, терапевтичний індекс - відношення середньої смертельної дози до середньої ефективної дози речовини; терапевтичний індекс за вольтареном - відношення терапевтичного індексу речовини, що вивчається до терапевтичного індексу вольтарену. Таблиця 3 Протизапальна активність та токсичність D-(+)-глюкозамонієвої солі 2'-хлораніліду-4,6-дихлор-2карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та вольтарену у мишей Сполука І II Вольтарен ДЕ50, мг/кг 10,4 ДЛ50, мг/кг >3000 8,0 363 ТІ=ДЛ50/ДЕ 50 288,46 Не виявляє 45,38 Відносний ТІ по вольтарену 6,36 1,0 Як видно із таблиці 3, сполука І має виражену протизапальну активність, за широтою терапевтичного ефекту перевищує вольтарен у 6,36 рази. Прототип (II) значної протизапальної дії не виявляє. Приклад 5. Вивчення анальгетичної активності сполуки І, прототипу (II) та анальгіну проводили на моделях “гарячої пластинки” на білих щура х вагою 180-220г. Результати вивчення анальгетичної активності та токсичності D-(+)-глюкозамонієвої солі 2'-хлораніліду-4,6дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та анальгіну наведені в таблиці 4. Критерієм оцінки активності прийняті ДЛ50, терапевтичний індекс; терапевтичний індекс за анальгіном відношення терапевтичного індексу речовини, що вивчається, до терапевтичного індексу анальгіну. Таблиця 4 Анальгетична активність та токсичність D-(+)-глюкозамонієвої солі 2'-хлораніліду-4,6-дихлор-2карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та анальгіну у щурів Сполука І II (прототип) Анальгін ДЕ50, мг/кг 12,4 ДЛ50, мг/кг >3000 55,0 1197 ТІ=ДЛ50/ДЕ 50 241,93 Не виявляє 21,76 Відносний ТІ по анальгіну 11,2 1,0 Як видно за даними таблиці 4, сполука, що заявляється (І), за широтою терапевтичної дії перевищує анальгін у 11,12 рази. Прототип даної активності не виявляє. Приклад 6. Вивчення діуретичної активності проводилось за методом Е.Б. Берхіна на білих щурах лінії Вістар вагою 120-160. Кожна дослідна група складалась із 7 тварин. Як препарати порівняння використовували сполуку II (прототип) та гіпотіазид. Сполуку І та гіпотіазид вводили в дозі 50мг/кг. Сечу збирали протягом 4 годин. Результати вивчення діуретичної активності заявленої сполуки та гіпотіазиду описані в таблиці 5. Таблиця 5 Діуретична активність та токсичність D-(+)-глюкозамонієвої солі 2'-хлораніліду-4,6-дихлор-2карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та гіпотіазиду у щурів Сполука І II Гіпотіазид Доза, мг/кг 5,0 50,0 Активність, % 352,1 Не виявляє 212,0 ДЛ50, мг/кг >3000 74,0 За даними таблиці 5 сполука І при меншій токсичності перевищує дію гіпотіазиду в 1,52 рази за діуретичним ефектом. Прототип даної активності не виявив. Заявлена сполука перевищує за нейролептичною дією аміназин, антигіпоксичною - гіпотіазид та (прототип. На відміну від останньої, сполука І проявляє протизапальну, анальгетичну дію, яка перевищує анальгін; при суттєво меншій ніж зазначені відомі засоби токсичності, має діуретичну дію. Таким чином, заявлено сполуку з високою нейролептичною, антигіпоксичною, протизапальною, анальгетичною, діуретичною активністю та низькою токсичністю. Заявлена сполука може знайти застосування в психіатричній практиці при лікуванні психозів; у хірургічній практиці - для нейролептанальгезії, потенціювання дії наркотичних, анальгетичних, снодійних засобів, для мало вираженого анальгетичного ефекту в неполосних малотравматичних операціях зі збереженням спонтанного дихання, для вступного та базисного наркозу в хір ургії, акушерстві, гінекології, особливо у хворих, що знаходяться в стадії гіпоксії; у дитячій хірургії, при проведенні наркозу у осіб похилого віку. Наявність протизапальної та анальгетичної дії дає можливість використовувати речовину при лікуванні нейродерматозів, стійкої до антипіретиків гіпертермії. Присутність діуретичного ефекту дозволяє позбавитись можливої затримки сечі в сечовому міхурі. Для синтезу заявленої сполуки використовуються доступні реактиви, які дозволені в фармацевтичній практиці, нешкідливі для довкілля. Речовина проста у технологічних дослідженнях, відтворенні в промислових умовах; стійка, що збільшує термін її зберігання; має широку фармакологічну активність. Перелічені фактори дозволяють рекомендувати субстанцію для розробки нових високоефективних лікарських засобів.

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

D-(+)-glucoseammonium salt of 2'-chloroanilid-4,6-dichloro-2-carboxysuccineanilic acid possessing neuroleptic, antihypoxic, anti-inflammatory, analgesic, and diuretic activities

Автори англійською

Isaiev Serhii Hryhorovych, Yaremenko Vitalii Dmytrovych, Pavlii Oleksandr Ivanovych, Zhupanets Ihor Albertovych, Brun Lidia Volodymyrivna, Druhovina Valentyna Vasylivna, Khanin Vadym Andriiovych

Назва патенту російською

D -(+)-глюкозаммониевая соль 2'-хлоранилид-4,6-дихлор-2-карбоксисукцинаниловой кислоты проявляет нейролептическую, антигипоксическую, противовоспалительную, анальгетическую и диуретическую активность

Автори російською

Исаев Сергей Григорьевич, Яременко Виталий Дмитриевич, Павлий Александр Иванович, Зупанец Игорь Альбертович, Брунь Лидия Владимировна, Друговина Валентина Васильевна, Ханин Вадим Андреевич

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/245, A61K 31/165, C07C 233/33, C07H 5/00, A61K 31/03, C07C 211/43, A61K 31/70, C07C 231/00

Мітки: сіль, протизапальну, проявляє, d-(+)-глюкозамонієва, активність, яка, анальгетичну, нейролептичну, кислоти, діуретичну, антигіпоксичну, 2'-хлоранілід-4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/3-69685-d-glyukozamoniehva-sil-2-khloranilid-46-dikhlor-2-karboksisukcinanilovo-kisloti-yaka-proyavlyaeh-nejjroleptichnu-antigipoksichnu-protizapalnu-analgetichnu-ta-diuretichnu-aktivnist.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">D-(+)-глюкозамонієва сіль 2′-хлоранілід-4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти, яка проявляє нейролептичну, антигіпоксичну, протизапальну, анальгетичну та діуретичну активність</a>

Подібні патенти