Таблетка циклофосфаміду, спосіб її одержання, ядро таблетки та спосіб його одержання

1. Таблетка з плівковим покриттям, що містить циклофосфамід як діючу речовину і включає ядро таблетки, до складу якого входять циклофосфамід у терапевтично ефективній кількості та один або більше н аповнювачів, вибраних з-поміж моногідрату лактози, D-маніту та гідрофосфату кальцію, сухі зв'язувальні засоби, високодисперсний діоксид кремнію як регулятор плинності, мастильні речовини, вибрані з-поміж стеарату магнію, стеаринової кислоти, пальмітостеарату гліцерину, поліетиленгліколю, тальку та монобеганату гліцерину, як допоміжні речовини, та нанесене на ядро покриття, яка відрізняється тим, що сухий зв'язувальний засіб є вибраним з групи, яка складається з кукурудзяного крохмалю, який не є набряклим, та мікрокристалічної целюлози, при цьому вказане покриття є плівковим покриттям, а вказані допоміжні речовини присутні індивідуально або у с уміші. 2. Таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що її ядро містить наступні компоненти у розрахунку на 1 частину циклофосфаміду, (ч): моногідрат лактози 0,2-1,5, переважно 0,5-1, зокрема 0,73; мікрокристалічна целюлоза 0,2-1,5, переважно 0,5-1, зокрема 0,74; кукурудзяний крохмаль, який не є набряклим, 0,1-1,5, переважно 0,2-0,7, зокрема 0,37; тальк 0,01-1,5, переважно 0,05-0,08, зокрема 0,07; високодисперсний діоксид кремнію 0,01-0,1, переважно 0,01-0,5, зокрема 0,04; стеарат магнію 0,01-0,1, переважно 0,01-0,05, зокрема 0,03. 3. Таблетка за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що її ядро містить 50 мг циклофосфаміду, 39 мг 2 (19) 1 3 75566 4 9. Таблетка з плівковим покриттям, яка відрізняпп. 4-6, обприскують одержаною плівковою сується тим, що вона одержана способом за п. 7. спензією. 8. Ядро таблетки, яке відрізняється тим, що воно одержане способом за одним з пп. 4-6. Винахід стосується таблеток циклофосфаміду в оболонці, а також способу їх виготовлення. Винахід можна застосовувати в фармацевтичній промисловості. Циклофосфамід уже кілька десятків років використовується в хіміотерапії як протипухлинний засіб з широким спектром дії, для лікування злоякісних пухлин, таких як рак молочної залози, рак бронхів та гемобластоз. Серед лікарських форм до цього часу були відомі таблетки, драже і передусім ліофілізати з різними речовинами, такими як маніт або сечовина. У європейському патенті №0519099 описуються таблетки, що містять циклофосфамід та розмочений крохмаль, виготовлені способом прямого таблетування. Оскільки циклофосфамід шкідливий і безпосередній контакт з цією речовиною становить потенційну загрозу для здоров'я, згідно з європейським патентом №0519099 таблетки виготовляються у вигляді ядер, які потім піддаються другому таблетуванню, і вживаються ці таблетки в капсулах. Цей спосіб з технічної точки зору неекономічний. Окрім того, для виготовлення таблеток в капсулах потрібні спеціальні таблетувальні машини. Таким чином, існує потреба в простому та економічному процесі виготовлення твердих лікарсьПризначення речовини Речовина Прискорювач розпаду 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Регулятор плинності 12 Регулятор плинності/Мастильна речовина 13 14 15 16 17 18 Наповнювач Наповнювач/Сухий зв'язувальний засіб/Прискорювач розпаду ких форм, що містять циклофосфамід, для перорального застосування. При цьому слід зауважити, що лікарські форми повинні бути покритими, щоб запобігти дії цитотоксичної речовини. Також відомо що циклофосфамід хімічно нестійкий, тому треба забезпечити стабільність лікарських форм. Авторам вдалося виготовити таблетки, які містять циклофосфамід, з оболонкою без застосування розмоченого крохмалю. На основі проведених у прикладі 1 досліджень були вибрані відповідні за сумісністю речовини. При цьому виявилося, що стабільність циклофосфаміду в крохмальній капсулі має невисоку стійкість. Окрім того виявилося, що виготовлені таблетки в оболонці мають досить високу стабільність, хоча протягом процесу покриття діюча речовина зазнає дії вологи та тепла. Приклад 1 Дослідження сумісності циклофосфаміду з різними таблетувальними речовинами. Змішують та висушують 53,5мг циклофосфаміду і 86,5мг (речовини 1-10) та 3,0мг (речовини 11-18). Суміш витримують протягом 6 місяців при температурі 31°С. Розкладання діючої речовини оцінювали способом визначення хлоридів. Результати зведені у наступній таблиці. Безводна лактоза Фосфат кальцію Безводний фосфат кальцію Емкомпрес (СаНРО4) D-маніт Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Целюлоза (Elcema) Розмочений крохмаль Кукурудзяний крохмаль Зволожений полівінілпіролідон Високодисперсний дїоксид кремнію Стеарат магнію Стеаринова кислота Гліцеринпальмітосте-арат Поліетиленгліколь Тальк Гліцеринмонобегенат Розкладення цик- Зміна забарлофосфаміду влення 2,52 ++ 3,85 2,02 1,50 1,15 0,70 1,50-1,73* 0,85-1,32* -+ 1,02 -+ 0,75 1,5 ++ 0,46-1,72* -+ 1,51 0,94 0,82 0,68 0,55 0,30 -+ -+ * Залежно від типу Приклад 2 Виготовлення ядер таблеток (50мг циклофос фаміду) Пряме таблетування 5 75566 6 0,535мг циклофосфаміду, 0,390мг моногідрату генізують. Також додають 17,73г 30% сополімерилактози, 0,400мг мікрокристалічної целюлози, зату етилового ефіру акрилової кислоти та мети0,200мг кукурудзяного крохмалю, 0,040мг тальку лового ефіру метакрилової кислоти. Після цього та 0,020мг високодисперсного діоксиду кремнію ядра таблеток у відповідному пристрої обприскупросіюють та гомогенізують. Після цього додають ють отриманою суспензією. 0,015мг стеарату магнію та перемішують. ОтримаВага однієї таблетки в оболонці: 166мг ну масу перетворюють на таблетки: Приклад 4 Вага: 160мг Дослідження стабільності таблеток циклофоТвердість: >30N сфаміду з покриттям Розпад: