Композиція, яка містить інгібітор тромбіну, спосіб її одержання та застосування для профілактики або лікування тромбоемболії

Номер патенту: 75567

Опубліковано: 15.05.2006

Автори: Карлссон Магнус, Форсман Сіґбріт, Карлссон Крістер

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Пероральна композиція у твердій формі з негайним вивільненням, що містить  (а) інгібітор тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду, який має рН-залежну розчинність та розмір частинок, менший за 300 мкм, і комбінацію мікрокристалічної целюлози та натрій-гліколяту крохмалю у кількості більше 35% (мас./мас.).

2. Пероральна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить, необов’язково, цукор, дезінтегратор, зв'язуюче та/або мастильну речовину.

3. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що інгібітор тромбіну має розмір частинок, менший     за 150 мкм, а переважно середній розмір,  менший за 80 мкм.

4. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить манітол.

5. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вміст мікрокристалічної целюлози складає 50 - 90 % (мас/мас).

6. Пероральна композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що вміст манітолу складає до 15 % (мас./мас.).

7. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, в якій вміст натрій-гліколяту складає 3-20 % (мас./мас.).

8. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить зв’язуюче.

9. Пероральна композиція за п. 8, в якій вміст зв’язуючого складає до 15 % (мас./мас.).

10. Пероральна композиція за будь-яким з пп. 8 або 9, в якій зв’язуючим є полівінілпіролідон.

11. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, в якій вміст інгібітора тромбіну складає 1-35 % (мас/мас).

12. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій інгібітор тромбіну вибрано з групи, що складається з іногатрану, мелагатрану та гліцину, N-[1-циклогексил-2-[2-[[[[4-[(гідроксііміно)амінометил]-феніл]метил]аміно]карбоніл]-1-азетидиніл]-2-оксоетил]-, етилового естеру, [S-(R*,S*)]-).

13. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій інгібітором тромбіну є гліцин, N-[1-циклогексил-2-[2-[[[[4-[(гідроксііміно)амінометил]-феніл]метил]аміно]карбоніл]-1-азетидиніл]-2-оксоетил]-, етиловий естер, [S-(R*,S*)]-).

14. Пероральна композиція за п.1, яка містить, % мас./мас.:

інгібітор тромбіну                                                       1-35

мікрокристалічну целюлозу                                       50-90

натрій-гліколят крохмалю                                          3-20

манітол                                                                        0-15

полівінілпіролідон К 90                                                 3-15

натрій стеарил фумарат                                                 0,5-1,5.

15. Пероральна композиція за будь-яким із попередніх пунктів для застосування у терапії.

16. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів для застосування у профілактиці або лікуванні тромбоемболії.

17. Застосування пептидного інгібітора тромбіну низької молекулярної маси, що має рН-залежну розчинність та розмір частинок, менший за 300 мкм, і комбінації мікрокристалічної целюлози та натрій-гліколяту крохмалю, вміст якої складає більше за  35% (мас./мас.), за п.1, у виробництві лікарської композиції для профілактики або лікування тромбоемболії.

18. Спосіб одержання пероральної композиції з негайним вивільненням за п. 1, який відрізняється тим, що композицію виготовлено безпосереднім пресуванням або вологим гранулюванням.

Текст

УКРАЇНА (19) UA (11) 75567 (13) C2 (51) МПК (2006) A61K 9/22 A61K 47/36 A61K 38/55 A61P 7/02 (2006.01) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) КОМПОЗИЦІЯ, ЯКА МІСТИТЬ ІНГІБІТОР ТРОМБІНУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ПРОФІЛАКТИКИ АБО ЛІКУВАННЯ ТРОМБОЕМБОЛІЇ C2 (13) 75567 (11) 8. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить зв’язуюче. 9. Пероральна композиція за п. 8, в якій вміст зв’язуючого складає до 15 % (мас./мас.). 10. Пероральна композиція за будь-яким з пп. 8 або 9, в якій зв’язуючим є полівінілпіролідон. 11. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, в якій вміст інгібітора тромбіну складає 1-35 % (мас/мас). 12. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій інгібітор тромбіну вибрано з групи, що складається з іногатрану, мелагатрану та гліцину, N-[1-циклогексил-2-[2-[[[[4[(гідроксііміно)амінометил]феніл]метил]аміно]карбоніл]-1-азетидиніл]-2оксоетил]-, етилового естеру, [S-(R*,S*)]-). 13. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій інгібітором тромбіну є гліцин, N-[1-циклогексил-2-[2-[[[[4[(гідроксііміно)амінометил]феніл]метил]аміно]карбоніл]-1-азетидиніл]-2оксоетил]-, етиловий естер, [S-(R*,S*)]-). 14. Пероральна композиція за п.1, яка містить, % мас./мас.: інгібітор тромбіну 1-35 мікрокристалічну целюлозу 50-90 натрій-гліколят крохмалю 3-20 манітол 0-15 полівінілпіролідон К 90 3-15 натрій стеарил фумарат 0,5-1,5. 15. Пероральна композиція за будь-яким із попередніх пунктів для застосування у терапії. 16. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів для застосування у профілактиці або лікуванні тромбоемболії. 17. Застосування пептидного інгібітора тромбіну низької молекулярної маси, що має рН-залежну розчинність та розмір частинок, менший за 300 мкм, і комбінації мікрокристалічної целюлози та натрій-гліколяту крохмалю, вміст якої складає більше за 35% (мас./мас.), за п.1, у виробництві лікарської композиції для профілактики або лікування тромбоемболії. UA (21) 2001021082 (22) 27.08.1999 (24) 15.05.2006 (86) PCT/SE99/01471, 27.08.1999 (31) 9802973-9 (32) 03.09.1998 (33) SE (46) 15.05.2006, Бюл. № 5, 2006 р. (72) Форсман Сіґбріт , SE, Карлссон Крістер , SE, Карлссон Магнус , SE (73) АСТРАЗЕНЕКА АБ, SE (56) WO A1 9723499 03.07.1997 WO A1 9813029 02.04.1998 EP A1 0803251 29.10.1997 US B1 5436229 25.07.1995 (57) 1. Пероральна композиція у твердій формі з негайним вивільненням, що містить (а) інгібітор тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду, який має рН-залежну розчинність та розмір частинок, менший за 300 мкм, і комбінацію мікрокристалічної целюлози та натрій-гліколяту крохмалю у кількості більше 35% (мас./мас.). 2. Пероральна композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить, необов’язково, цукор, дезінтегратор, зв'язуюче та/або мастильну речовину. 3. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що інгібітор тромбіну має розмір частинок, менший за 150 мкм, а переважно середній розмір, менший за 80 мкм. 4. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить манітол. 5. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вміст мікрокристалічної целюлози складає 50 - 90 % (мас/мас). 6. Пероральна композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що вміст манітолу складає до 15 % (мас./мас.). 7. Пероральна композиція за будь-яким з попередніх пунктів, в якій вміст натрій-гліколяту складає 3-20 % (мас./мас.). 2 (19) 1 3 75567 4 ся тим, що композицію виготовлено безпосеред18. Спосіб одержання пероральної композиції з негайним вивільненням за п. 1, який відрізняєтьнім пресуванням або вологим гранулюванням. Згідно з винаходом запропоновано тверду дозовану форму інгібітору тромбіну низької молекулярної маси, яку сформовано як таблетку з негайним вивільненням (НВ), а також спосіб її виготовлення. Винахід стосується також медичного використання композиції при профілактиці чи лікуванні тромбоемболії. Інгібітор тромбіну, що використовують у композиції згідно з винаходом є лікувальним засобом низької молекулярної маси з залежною від рН розчинністю, для якої характерна повільна розчинність при основних значеннях рН та різке збільшення розчинності протонованої форми при кислих значеннях рН. Тому при застосуванні в звичайних НВ-композиціях швидке розчинення лікувального засобу відбувається при кислих значеннях рН, а помітно повільніше - при нейтральніших значеннях рН. Така змінність розчинності для безпечної ефективної та зручної терапії є неприйнятною. Згідно з винаходом запропоновано композицію з негайним вивільненням на основі звичайного способу виготовлення з точно підібраними ексципієнтами, що забезпечують розчинення, яке не залежить чи слабко залежить від рН. Для виготовлення твердої дозованої форми з негайним вивільненням було запропоновано кілька відмінних способів. [Lachman (The theory and practice of industrial pharmacy, 1986, 343, appA)] описав склад та виготовлення двох різних гранулятів для НВ-таблеток. Ці дві композиції дають дуже низьку якість гранулятів, яка призводить до утворення неприйнятних таблеток з дуже низькою твердістю. Ці композиції не мають справи з інгібіторами тромбіну низької молекулярної маси, що використовують згідно з винаходом. Таблетки не відповідають вимогам Посібника для промисловості для швидко розчинного лікувального продукту. "Виняток для дослідів біопридатності та біоеквівалентів in vivo для твердих дозованих форм з негайним вивільненням, що містять деякі активні частинки/активні інгредієнти, на основі біофармацевтичної класифікаційної системи". Таблетки повинні вивільняти 85% чи більше встановленої кількості протягом 30 хвилин. Зараз встановлено, що інгібітори тромбіну низької молекулярної маси з залежною від рН розчинністю, включаючи їх солі, можна сформувати як НВ-таблетки, які мають дуже низьку залежність розчинності від рН чи не мають її. Тому згідно з винаходом запропоновано нову фармацевтичну композицію, що містить інгібітор тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду як НВ-таблетку, яка має дуже низьку залежність розчинності від рН чи не має її, та спосіб виготовлення такої композиції. Представлені в цій заявці інгібітори тромбіну є інгібіторами тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду з залежною від рН розчинністю. Термін "інгібітори тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду" добре зрозумілі фахівцям і включають інгібітори тромбіну з 1-4пептидними зв'язками та/або з молекулярною масою нижче 1000, які описано взагалі, а краще конкретно, [Claesson, Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5, 411, а також розкрито у патенті США №4346078, Міжнародних патентних заявках WO 97/23499, WO 97/02284, WO 97/46577, WO 98/01422, WO 93/05069, WO 93/11152, WO 95/23609, 95/35309, 96/25426, 94/29336, WO 93/18060 та WO 95/01168, і Європейських патентних заявках 623596, 648780, 468231, 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642, 669317 та 601459]. Переважні інгібітори тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду включають загальновідомі як "гатрани". Конкретні гатрани, які можна згадати, включають HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H (відомий як іногатран; дивися міжнародну патентну заявку WO 93/11152 та перелік скорочень в ній) та HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (відомий як мелагатран; дивися міжнародну патентну заявку WO 94/29336 перелік скорочень в ній). Переважні інгібітори тромбіну низької молекулярної маси на основі пептиду вибрано з групи, що складається з іногатрану, (гліцин, N-[2-[2-[[[3[(аміноімінометил)аміно]пропіл]-аміно]карбоніл]-1піперидиніл]-1-(циклогексилметил)-2-оксоетил],[2R-[2S]]-), мелагатран, (гліцин, N-[2-[2-[[[[4(аміноімінометил)феніл]метил]аміно]карбоніл]-1азетидиніл]-1-циклогексил-2-оксоетил]-,[2R-[2S]]-) та сполуки А, (гліцин, N-[1-циклогексил-2-[2-[[[[4[(гідроксііміно)амінометил]феніл]метил]аміно]карбоніл]-1-азетидиніл]-2оксоетил]-, етиловий естер, [S-(R*,S*)]-). Сполука А, особливо кращий інгібітор тромбіну низької молекулярної маси, ефективна при лікуванні тромбоемболії. Сполуку А описано у міжнародній патентній заявці WO 97/23499. Сполука А інгібітор тромбіну низької молекулярної маси з гарною пероральною біопридатністю, низькою варіабельністю та обмеженою взаємодією з їжею. Не сповіщено про жодні тверді дозовані форми, що містять цей інгібітор тромбіну. Для створення таблетки, що забезпечує дуже низьку залежність розчинності від рН чи її відсутність, сполука А повинна мати розмір частинок менше 300, переважно менше 150мкм та переважно середнім розміром менше 80мкм. Для іншого інгібітору тромбіну низької молекулярної маси з низькою розчинністю при лужному рН та її залежністю від рН потрібний розмір частинок залежатиме від рівня розчинності. Виявлено, що старанним селектуванням ексципієнтів залежність від рН можна зменшити, одержавши вивільнення з таблетки більше 85% протягом 30 хвилин у кислотному, а також нейтральному середовищі. Це всупереч тому, що сполука А має надзвичайну залежність розчиннос 5 75567 6 ті від рН. вище 1%. Композиція згідно з винаходом включає інгібіЗгідно з винаходом було виявлено, що компотор тромбіну, наповнювач або комбінацію наповзиція, яка включає активний компонент з розміром нювачів, вказані наповнювач/наповнювачі, що мачастинок менше 300мкм, переважно менше ють дезинтегрувальні властивості (внаслідок 150мкм та з кращим середнім розміром частинок набрякання) та, як варіант, не набухаючі наповнюменше 80мкм, наповнювачі (наприклад, мікрокрисвачі, дезинтегратори, зв'язуючі та/або мастила. талічну целюлозу (50-90%, переважно 74%), маніт Кількість наповнювачу/наповнювачів, що ма(0-15%, переважно 8,5%) дезинтегратор (наприють дезинтегрувальні властивості складає більше клад, Na-гліколят крохмалю 3-20%, переважно 35%, переважно більше 50% від маси композиції. 8,5%), зволожений придатним зв'язуючим (наприДеякі ексципієнти можуть слугувати різній меті, клад, полівінілпіролідоном K 90 (3-15%, переважно наприклад, бути наповнювачем та дезинтеграто8%) та змішана в кінці з придатним мастилом (наром одночасно. Ексципієнт, що використано у кільприклад, стеарилфумаратом натрію (0,5-1,5%, кості вищій за 35% визначено згідно з винаходом переважно 1%) забезпечує таблетку, що має гарні як наповнювач, але може мати інші важливі властехнічні властивості та дуже низьку залежність тивості для композиції наприклад, дезинтегруварозчинності від рН. льні, зв'язуючі або змащувальні. Композиції згідно з винаходом можна, переваНаповнювач з дезинтегрувальними властивосжно виготовити безпосереднім пресуванням або тями вибрано з групи, що складається по суті з способом вологої грануляції. целюлози (як-то мікрокристалічна целюлоза), мікБезпосереднє пресування роподрібнена целюлоза) по суті з крохмалю (як-то Інгібітор тромбіну низької молекулярної маси кукурудзяний крохмаль, Na-гліколят крохмалю, змішують з наповнювачами та, за необхідністю, картопляний крохмаль, рисовий крохмаль, пшенидезинтегратором. Цю суміш далі змішують з масчний крохмаль). тилом та пресують у таблетки. Ненабухаючий наповнювач вибрано з групи, Волога грануляція що складається з цукрів (як-то маніт, декстроза, Інгібітор тромбіну низької молекулярної маси сорбіт, ксиліт сахароза, лактоза). змішують з наповнювачами та, за необхідністю, Дезинтегратор вибрано з групи, що складаєтьдезинтегратором. Суміш далі зволожують придатся з целюлози (як-то мікрокристалічна целюлоза, ним розчинником, в якому може бути розчиненим мікроподрібнена целюлоза, поперечно зшита назв'язуюче. Після сушки гранулят розмелюють та трій-карбоксиметилцелюлоза, поперечно зшита змішують далі з мастилом та пресують у таблетки. гідроксипропілцелюлоза), крохмаль (як-то NaРобочі приклади гліколят крохмалю, попередньо желатинований Приклад 1 Розчинення ліків з таблетки згідно з крохмаль, кукурудзяний крохмаль, картопляний винаходом НВ-таблетки інгібітору тромбіну, сполукрохмаль, рисовий крохмаль, пшеничний крохки А, виготовляли змішуванням сполуки А, мікрокмаль) та інші (як-то поперечно зшитий полівінілпіристалічної целюлози, Na-гліколяту крохмалю та ролідон, катіонообмінна смола). маніту. Суміш зволожували придатною кількістю Зв'язуюче вибрано з групи, що складається з розчиненого у воді полівінілпіролідону K 90. Після целюлози (як-то натрій-карбоксиметилцелюлоза, сушки, гранулят розмелювали та далі змішували зі гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцестеарилфумаратом натрію і пресували у таблетки. люлоза, метилцелюлоза), полімерів (як-то полівімг/таблетку нілпіролідон, поліетиленгліколь), желатинів (як-то Сполука А 24 гідролізований желатин) та традиційних зв'язуюМікрокристалічна целюлоза чих (як-то крохмаль, природні камеді). (МСС рН 101) 140 Мастило вибрано з групи, що складається з Na-гліколят крохмалю 16 нерозчинних мастил (як-то стеарат магнію, стеаМаніт 16 рат кальцію, стеарат цинку, стеаринова кислота, Полівінілпіролідон K 90 15 олії, тальк, стеарилфумарат натрію) та розчинних Вода за потребою мастил (як-то поліетиленгліколь, бензоат натрію, Стеарилфумарат натрію 2 лаурилсульфат натрію). Пуансон: 9мм У композиції згідно з винаходом різні складові Маса таблетки: 213мг включено, переважно, у таких співвідношеннях, що Твердість: 110N розраховано як масову частку в кінцевій таблетці: Отримані таблетки аналізували в плані розІнгібітор тромбіну: 1-35%, переважно 1-15%. чинності сполуки А, використовуючи прилад для Наповнювач: 35-90%, переважно 45-80%, коли розчинення USP №2 (лопатний), 100об/хвил, ним є мікрокристалічна целюлоза, 50-90%, пере500мл. Середовище для розчинення мало темпеважно 60-80%, а найкраще, переважно 72-76%, ратуру 37°С. Використовували два різних середоколи ним є ненабухаючий наповнювач 0-50% коли вища для розчинення, 0,1 Μ НСІ з рН 1 та фосфаним є маніт 0-15%, переважно 5-10%. тний буфер з рН 6,8 (іонна сила 0,1). Кількість Дезинтегратор: 0-35%, переважно 7-35%, коли сполуки А визначали УФ-спектрометрією. ним є Na-гліколят крохмалю 3-20%, переважно 5Результати представлено на Фіг.1. Через 30 10%. хвилин кількість розчиненої сполуки А складала Зв'язуюче: 0-15%, переважно 4-12%, коли ним 94% (середнє від n=3) у 0,1Μ НСІ та 94% (середнє є полівінілпіролідон 3-15%, переважно 5-10%. від n=3) у фосфатному буфері з рН 6,8. Мастило: 0-5%, переважно 0,5-1,5%, коли ним Приклад 1b Розчинення ліків з таблетки згідно є натрію стеарилфумарат 0,5-1,5%, переважно з винаходом НВ-таблетки інгібітору тромбіну, спо 7 75567 8 луки А, виготовляли змішуванням сполуки А, мік5% (середнє від n=3) у фосфатному буфері з рН рокристалічної целюлози та кукурудзяного крох6,8. малю і суміш зволожували придатною кількістю Приклад 3 Розчинення ліків з таблетки за покукурудзяного крохмалю (паста). Після сушки грасиланням [Lachman (The theory and practice of нулят розмелювали та далі змішували з поперечindustrial pharmacy, 1986, 343, appA)] описав іншу но зшитим полівінілпіролідоном. В кінці домішувакомпозицію та виготовлення "стандартного" гранули стеарилфумарат натрію та гранулят пресували ляту для НВ-таблетки. НВ-таблетки інгібітору троу таблетки. мбіну, сполуки А виготовляли способом змішуванмг/таблетку ня сполуки А, лактози, суміш зволожували Сполука А 24 розчиненим у воді попередньо желатинованим Мікрокристалічна целюлоза 115 кукурудзяним крохмалем. Після сушки гранулят Кукурудзяний крохмаль 55 розмелювали та далі змішували з тальком. В кінці, Кукурудзяний крохмаль (паста) 6 домішували мінеральне масло та гранулят пресуВода за потребою вали у таблетки. Поперечно зшитий полівінілпімг/таблетку ролідон 10 Сполука А 24 Стеарилфумарат натрію 2,2 Лактоза 110 Пуансон: 8,5мм Крохмаль (паста) 5 Маса таблетки: 219мг Крохмаль 28 Твердість: 110Ν Тальк 28 Отримані таблетки аналізували в плані розМінеральне масло, 50 сПз 11 чинності сполуки А, використовуючи спосіб, що Пуансон: 9мм описано у прикладі 1. Результати показано на Маса таблетки: 206мг Фіг.2. Через 30 хвилин кількість розчиненої сполуТвердість: 13N ки А складала 100% (середнє з n=3) у 0,1Μ НСІ та Отримані таблетки аналізували в плані роз97% (середнє з n=3) у фосфатному буфері з рН чинності сполуки А, використовуючи спосіб, що 6,8. описано у прикладі 2. Результати показано на Приклад 2 Розчинення ліків з таблетки за поФіг.2. Через 30 хвилин кількість розчиненої сполусиланням [Lachman (The theory and practice of ки А складала 100% (середнє від n=3) у 0,1Μ НСІ industrial pharmacy, 1986, 343, appA)] описав іншу та 74% (середнє від n=3) у фосфатному буфері з композицію та виготовлення "стандартного" гранурН 6,8. ляту для НВ-таблетки. НВ-таблетки інгібітору троФіг.1 Розчинення інгібітору тромбіну, сполуки мбіну, сполуки А виготовляли способом змішуванА, з таблетки згідно з винаходом, яку описано в ня сполуки А, трикальційфосфату, суміш прикладі 1. (№ Фіг. надано в прикладі 1b). зволожували розчиненим у воді попередньо желаФіг.2 Розчинення інгібітору тромбіну, сполуки тинованим кукурудзяним крохмалем. Після сушки А, з таблетки згідно з посиланням, яку описано в гранулят розмелювали та далі змішували з тальприкладі 2. ком. В кінці, домішували мінеральне маcло та граФіг.3 Розчинення інгібітору тромбіну, сполуки нулят пресували у таблетки. А, з таблетки згідно з посиланням, яку описано в мг/таблетку прикладі 3. Сполука А 24 З наведених у прикладах результатів ясно, що Трикальційфосфат 100 при використанні "стандартного" грануляту не доПопередньо желатинований сягають потрібної якості продукту. Поганими є техкрохмаль 15 нічні властивості та/або розчинення у фосфатному Вода за потребою буфері з рН 6,8 не відповідає вимогам Посібника Тальк 60 для промисловості для швидко розчинного лікуваМінеральне масло, світле 4 льного продукту. "Виняток для дослідів біопридатПуансон: 9мм ності та біоеквівалентів in vivo для твердих дозоМаса таблетки: 198мг ваних форм з негайним вивільненням, що містять Твердість: 12Ν деякі активні частинки/активні інгредієнти, на осОтримані таблетки аналізували в плані рознові біофармацевтичної класифікаційної системи". чинності сполуки А, використовуючи спосіб, що Для композиції згідно з винаходом розчинення є описано у прикладі 2. Результати показано на швидким в обох середовищах, а технічні властиФіг.2. Через 30 хвилин кількість розчиненої сполувості є чудовими. ки А складала 40% (середнє від n=3) у 0,1Μ НСІ та 9 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 75567 Підписне 10 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Oral formulation containing thrombin inhibitor, process for their manufacture and method for preventing and treating thrombembolism

Автори англійською

Karlsson Magnus

Назва патенту російською

Композиция, содержащая ингибитор тромбина, способ ее получения и применение для профилактики или лечения тромбоэмболии

Автори російською

Карлссон Магнус

МПК / Мітки

МПК: A61K 9/22, A61P 7/02, A61K 47/36, A61K 38/55

Мітки: спосіб, одержання, композиція, лікування, яка, застосування, містить, тромбіну, профілактики, інгібітор, тромбоемболії

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/5-75567-kompoziciya-yaka-mistit-ingibitor-trombinu-sposib-oderzhannya-ta-zastosuvannya-dlya-profilaktiki-abo-likuvannya-tromboemboli.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Композиція, яка містить інгібітор тромбіну, спосіб її одержання та застосування для профілактики або лікування тромбоемболії</a>

Подібні патенти