Засіб для лікування хвороб суглобів на основі сахаридів

1. Засіб для лікування хвороб суглобів, що містить сахарид - сіль хондроїтинсульфату, диметилсульфоксид і мазеву основу, який відрізняється тим, що він додатково містить як сахарид сіль глюкозаміну при наступному вмісті компонентів, мас.%: глюкозаміну сіль 0,5-10 хондроїтинсульфат 0,5-10 диметилсульфоксид 1,0-20 мазева основа решта. 2. Засіб за п.1, який відрізняється тим, що як сіль глюкозаміну він містить гідрохлорид глюкозаміну або натрієву, або калієву, або кальцієву сіль сульфату глюкозаміну, а як сіль хондроїтинсульфату - його калієву або натрієву, або кальцієву сіль. Винахід відноситься до медицини, а саме до препаратів для лікування хвороб суглобів. Хворобами суглобів страждає близько 70% населення старшого 45 років. Вони проявляються у вигляді болю у суглобі, що підсилюється під час руху, відчутті скутості. Запальні процеси супроводжуються припухлістю, зміною форми та обрисів суглобів. Крім того, при артрологічних захворюваннях суглобів поступово руйн ується хрящ, що покриває суглобні поверхні, а також кісткова тканина і внутрішня поверхня суглобної сумки. Сьогодні широкого розповсюдження у світовій медичній практиці для лікування хвороб суглобів (артритів, артрозів, остеохондрозу і т.п.) набули препарати на основі сахаридів (солі глюкозаміну, хондроїтинсульфат), головним чином у формі таблеток і у вигляді ін'єкцій. Лікування цими препаратами не тільки зменшує запалення і біль у суглобах, але і продукує відновлення зруйнованої хрящової тканини [Насонов Е.Л. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующи х врачей, Ревматология, М, 2004; K.Pavelka, Archi ves Internal Medicine, №10, 2002, №7, 2003]. Найбільш близьким до препарату, що заявля ється, за складом є засіб, що містить як активні інгредієнти полісахарид - хондроїтинсульфат і трансдермальний агент - диметилсульфоксид на відомих мазевих основах (самі мазі, лініменти, гелі) [патент РФ №2021811, клас А61К31/725, А61К9/06, опубл. 30.10.1994]. Недоліки зазначеного засобу полягають в тому, що при використанні як хондропротективної складової полісахариду - хондроїтинсульфату, який має полідисперсну високу молекулярну масу (8000-50000 Дальтон), обмежена трансдермальна дифузія субстанції в зону суглоба, що суттєво знижує фармакокінетику відомого препарату, ефект інгібування процесу руйнування хрящової тканини та її регенерації. Задача, яку вирішує запропонований винахід, розробка засобу для лікування хвороб суглобів, який поєднує хондропротективну, протизапальну і знеболювальну дію з високими фармакокінетичними показниками. Технічний результат від використання винаходу полягає у підвищенні ефективності препарату за рахунок збільшення швидкості дифузії активних субстанцій у зону суглоба. (19) UA (11) 78164 (13) (21) a200511741 (22) 09.12.2005 (24) 15.02.2007 (31) 2004129985 (32) 12.10.2004 (33) RU (46) 15.02.2007, Бюл. № 2, 2007 р. (72) Васюков Сєргєй Єфімовіч, RU, Алєксандрова Татьяна Юрьєвна, RU, Младєнцев Андрєй Лєонідовіч, RU, Іксанов Рустам Муніровіч, RU (73) ОТКРИТОЄ АКЦІОНЄРНОЄ ОБЩЄСТВО "НІЖЄГОРОДСКІЙ ХІМІКО-ФАРМАЦЕВТІЧЄСКІЙ ЗАВОД" (ОАО "НІЖФАРМ"), RU (56) RU C1 2021811 01.09.1992. RU C1 2085194 27.07.1997. UA C2 56750 15.05. 2003. C2 1 3 78164 4 Цей результат забезпечує засіб для лікування готуванні можна додатково додавати основи - нахвороб суглобів, який має хондропротективну, трію гідроксид або відомі фармацевтичні аміни, протизапальну і знеболювальну дію, що містить наприклад, етаноламіни - диетаноламін (2,2dсахарид - сіль хондроїтинсульфату, диметилсульімінодиетанол), триетаноламін, троламін. фоксид і мазеву основу, і який відповідно до винаЗапропонований засіб відноситься до фармаходу додатково містить як сахарид і сіль глюкозакологічної групи - 8.8, коректор метаболізму кісткоміну при наступному вмісті компонентів, мас.% вої і хрящової тканини [Регистр лекарственных глюкозаміну сіль 0,5-10 средств РФ, 2004p.]. хондроїтинсульфат 0,5-10 Одержання запропонованого засобу здійснюдиметилсульфоксид 1,0-20 ють відомим способом - шляхом змішування актимазева основа Решта вних інгредієнтів з прийнятною мазевою основою з Зазначені діапазони концентрацій активних іннаступною розфасовкою. гредієнтів є оптимальними, фармакологічно знаКонтроль кількісного вмісту активних інгредієчущими і прийнятими в лікарській практиці для нтів у препаратах здійснюють за відомими методианалогічних мазевих форм даної фармакологічної ками, прийнятими для аналогічних лікформ, зарегрупи. єстрованих у РФ і які містять хондроїтинсульфат, Як субстанції солі хондроїтинсульфату засіб глюкозамін або диметилсульфоксид (спектрофомістить його натрієві, калієві або кальцієві солі, тометричне, потенціометричне або нефелометринаприклад за ФС 42-3741-99. чне титрування). Як сіль глюкозаміну засіб може містити відомі Приклади конкретного одержання пропоновафармацевтичні (наприклад, за ФСП 42-0314-1478ного засобу. 01, або імпортні, що відповідають вимогам ФармаПриклад 1 копеї США 27 видання): гідрохлорид глюкозаміну, 4,0г динатрієвої солі глюкозаміну сульфату і натрієві, калієві і кальцієві солі сульфату глюкоза4,0г хондроїтинсульфату натрію розчиняють у міну. 30мл дистильованої води. Окремо сплавляють при Перевагу віддають динатрієвій солі сульфату температурі 50-70°С 26г безводного ланоліну і 80г глюкозаміну та гідрохлориду глюкозаміну. Низька вазеліну. Розчин солей, суміш ланоліну і вазеліну, молекулярна маса цих сахаридів (573,3 і 215,0 16г диметилсульфоксиду окремо фільтрують і Дальтон, відповідно) і їх висока фармакологічна змішують при постійному перемішуванні при темактивність у лікуванні хвороб суглобів забезпечупературі не вище 65°С до одержання однорідної ють створення ефективних хондропротективних маси, доводять рН до 4,0-8,0 додаванням розчину препаратів [Е.С.Цветкова, Научно-практическая натрію гідроксиду і охолоджують. Отриманий засіб ревматология, №2, 2003]. фасують у туби або банки. У 1г кінцевого продукту Одночасне включення до складу суміші поліміститься 25мг динатрієвої солі глюкозаміну сульсахариду - солі хондроїтинсульфа ту і моносахарифату (2,5мас.%), 25мг хондроїтинсульфату натрію ду - солі глюкозаміну забезпечує досягнення відо(2,5мас.%), 100мг диметилсульфоксиду мого синергетичного ефекту в лікуванні (10,0мас.%), 150мг ланоліну, 500мг вазеліну і артрологічних захворювань, оскільки екзогенний 200мг води. глюкозамін додатково продукує синтез хондроциПриклад 2 тами ендогенних хондроїтинсульфатів та протеог10,0г гідрохлориду глюкозаміну і 0,5г хондроїліканів, являючись їхнім універсальним поперетинсульфату калію розчиняють у 18,5мл дистидником. [Международный медицинский журнал, льованої води. Відважують 20г поліетиленоксиду з №3, 2000г.] молекулярною масою 4000(ПЕО-4000) і 40г поліВаріювання у складі запропонованого засобу в етиленоксиду з молекулярною масою 600(ПЕОширокому інтервалі співвідношення полісаха600) і сплавляють суміш на водяній бані при темрид/моносахарид забезпечує свободу вибору у пературі не вище 65°С. До розплавленої суміші створенні мазевих лікарських форм кваліфікацій при постійному перемішуванні додають, розчин Rapid, Mixst, Long з різними концентраціями активгідрохлориду глюкозаміну у воді, потім 1,0г димених інгредієнтів і, як наслідок, заданими фармакотилсульфоксиду і 10г гліцерину. С уміш перемішулогічною активністю, фармакокінетичними і фарють протягом 3год. (200об/хв) до повного охоломакодинамічними характеристиками. дження, доводять рН до 4,0-8,0 додаванням Використання диметилсульфоксиду як одного триетаноламіну і фасують у туби або банки. У 1г з компонентів препарату обумовлене тим, що він кінцевого продукту міститься 100мг гідрохлориду має протизапальну і знеболювальну дію при заглюкозаміну (10мас.%), 5мг хондроїтинсульфату хворюваннях опорно-рухово го апарату. Крім того, калію (0,5мас.%), 10мг диметилсульфоксиду диметилсульфоксид здатний проникати через біо(1,0мас.%), 100мг гліцерину, 400мг ПЕО-600, логічні мембрани, у тому числі через шкірні бар'є200мг ПЕО-4000 і 185мг води. ри, підсилюючи цим дифузію лікарських речовин Приклад 3 через шкіру хворого. Використовується диметил0,5г дикалієвої солі глюкозаміну сульфату і сульфоксид, наприклад, за ФС 42-2980-98. 10,0г хондроїтинсульфату кальцію розчиняють у Як мазеву основу можна використовувати ос19,5мл дистильованої води. Відважують 30г полінови, які застосовуються для одержання власне етиленоксиду з молекулярною масою 4000(ПЕОмазей, гелів, лініментів, кремів, паст. 4000) і 10г поліетиленоксиду з молекулярною маДля компенсації кислотності солей сульфатів сою 600(ПЕО-600) і сплавляють суміш на водяній глюкозаміну (рН1,5-4,0) до фізіологічно прийнятбані при температурі не вище 65°С. До розплавних значень рН мазей (рН4,0-8,0), в основи при леної суміші при постійному перемішуванні дода 5 78164 6 ють розчин гідрохлориду глюкозаміну у воді, потім декстрану під апоневроз задньої лапи пацюків. 20,0г диметилсульфоксиду і 10г гліцерину. Суміш Протизапальна дія пропонованого засобу виявляперемішують протягом 3год. (200об/хв) до повного ється в гальмуванні розвитку асептичного набряку охолодження, доводять рН до 4,0-8,0 додаванням кінцівки пацюків. триетаноламіну і фасують у туби або банки. У 1г Нешкідливість пропонованого засобу оцінювакінцевого продукту міститься 5мг дикалієвої солі ли по його впливу на кон'юнктиву ока та шкіру кроглюкозаміну сульфату (0,5мас.%), 100мг хондроїликів. Проведені дослідження показали відсутність тинсульфату кальцію (10,0мас.%), 200мг диметилмісцевоподразнювальної дії засобу на кон'юнктиву сульфоксиду (20,0мас.%), 10мг гліцерину, 100мг ока і неушкоджену шкіру. ПЕО-600, 300мг ПЕО-4000 і 195мг води. Токсичність засобу досліджували в хронічному Приклад 4 досліді (2 місяці) на 12 свинках шляхом нашкірних 5,0г кальцієвої солі сульфату глюкозаміну, 5,0г аплікацій. Встановлено, що він є нетоксичним і не хондроїтинсульфату натрію, 10,0г диметилсульвикликає порушення гістологічного епідермісу, фоксиду, 5,0г ізопропілового спирту, 20м етанолу, дерми і підшкірної клітковини. 5г карбополу 940 розчиняють при температурі Запропонований засіб був випробуваний у клі60°С в 50мл дистильованої води. Розчин перемінічних умовах на 12 хворих на остеоартроз і гонашують (200об/хв) протягом 3год. до повного охортроз. Як випробуваний препарат використовувалодження, доводять рН до 4,0-8,0 додаванням ли мазь наступного складу, у мас.%: динатрієва диетаноламіну і фасують у туби або банки. У 1г сіль сульфату глюкозаміну - 2,5мас.%, хондроїтинкінцевого продукту міститься 50мг кальцієвої солі сульфату натрію - 2,5%, диметилсульфоксид глюкозаміну сульфату (5,0мас.%), 50мг хондроїти10мас.%, мазева основа - решта (приклад 1 опису нсульфату натрію (5,0мас.%), 100мг диметилсузаявки). Мазь наносили на вражений суглоб щодня льфоксиду (10,0мас.%), 50мг ізопропілового спир3-4 рази на день і втирали до повного всмоктуванту, 200мг етанолу, 50мг карбополу 940 і 500мг ня протягом 3 тижнів. Вивчення ефективності проводи. водили подвійним сліпим методом, як препарат Ефективність дії засобу вивчали на моделях порівняння використовували препарат Мазь Хондпосттравматичного остеоартрозу, колапсу вушних роксид (5% хондроїтинсульфату і 10% диметилсураковин кроликів і асептичного запалення кінцівки льфоксиду в мазевій основі). пацюків. Інтенсивність больового синдрому за візуальПри субхондральних дефектах голівки стегноно-аналоговою шкалою (ВАШ) у спокої знизилася з вої кістки пацюків, викликаних хірургічним ушко3,9 до 2,3 балів, під час руху - з 6,9 до 3,4 балів, дженням суглобного хряща, запропонований засіб при ходінні по сходах - з 7,0 до 5,0 балів (в контзначно зменшує розмір дефекту у порівнянні з рольній групі - відповідно з 3,75 до 2,8; з 6,9 до 4,1 контрольними тваринами. і з 7,0 до 5,6 балів). Функціональний індекс Лекена При внутрішньовенному введенні папаїну у зменшився з 12,4 до 9,0 балів (у контролі - з 12,3 кроликів спостерігається колапс вушни х раковин до 8,9 балів). провисання їхнього периферичного кінця. ВикориПроведені випробування показали ефективстання запропонованого засобу дозволяє відновиність випробуваної мазі майже у 80% хворих проти ти тургор вушних раковин, що свідчить про інгібу66% для мазі Хондроксид, причому час досягнення вання руйнування хрящової тканини вушних позитивного ефекту скорочувався в середньому на раковин. 40% за рахунок високої фармакокінетики мономеАсептичне запалення викликається введенням рного сахариду. Комп’ютерна в ерстка В.Сердюк Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601