Засіб для лікування хвороб, спричинених герпетичною інфекцією

С О7£> 213/20 А 61 К 35/14 А 61 К 31/44 Засіб для лікування хвороб, спричинених герпетичною інфекцією. Винахід відноситься до медицини, а саме , до лікарських засобів, і може бути використаний для місцевого застосування при лікуванні шкіри та слизових оболонок, уражених вірусом герпесу, за допомогою нового лікувального засобу - мазі амізону. Місцеві прояви герпесу на шкірі та слизових оболонках можуть переходити в тяжкі генералізовані інфекції з дисемінацією віруса у внутрішні органи, що призводить до важких ускладнень (менінгоенцефаліти, гепатити, кератити, екземи і т. ін.), нерідко з летальним кінцем. Прототипом по противірусній дії при лікуванні герпесу є ацикловір (віролекс, зовіракс) у вигляді мазі імпортного виробництва та 2,5 % мазі вітчизняного виробництва на основі імпортної субстанції (ЗАТ "Київмедпрепарат"). За хімічною структурою ацикловір являє собою 9-(2-гідроксіетоксиметилгуанін, або 2-аміно-1,9-дігідро-9-(2-гідроксі)етоксіметил-6Н-пурін6-ОН (1). Препарат діє вибірково на синтез вірусної ДНК, взаємодіє з вірусними ферментами, сприяє перериванню розмноження вірусу, тим самим знижучи вірогідність шкірної дисемінації та вісцеральних ускладнень. Недоліком цих препаратів є те, що їх треба наносити досить часто (5 разів на день через кожні 4 години на протязі 5-10 днів), тобто необхідна велика кількість препарату на курс лікування, значна тривалість лікування, а звідси велика вартість. Тому створення ефективних вітчизняних лікарських засобів є важливим і актуальним. Завданням припускаемого винаходу є створення дешевого та високоефективного вітчизняного лікарського засобу для терапії герпетичної інфекції шкіри та слизових оболонок з протизапальними, знеболюючими, інтерфероногенними властивостями, нешкідливого, малотоксичного. Поставлене завдання вирішується тим, що в якості фізіологічно-активної речовини застосовується оригінальний вітчизняний засіб - 4-(Nбензил)амінокарбонил-1-метилпіридиній йодид (амізон) на гідрофільній основі при слідуючих співвідношеннях компонентів в г : 4-(Ы-бензил)амшокарбонил-1 -метилпіридиній йодид 5,0 Препарат ОС-20 0,5 Спирти синтетичні первинних вищих жирових фракцій Сіб - С 20 4,5 Проксанол-268 18,0 Пропіленгліколь 43,2 Поліетиленоксид-400 28,8 2 Діючим началом мазі є амізон - похідний аралкіламіда ізонікотинової кислоти, точніше 4-(К-бензил)амінокарбонил-1-метилпіридиній йодид знеболюючий засіб з інтерфероногенними, протизапальними та жарознижуючими властивостями. Засіб запатентований в Україні /2/. Амізон являє собою ярко-жовтий або жовтий з оранжевим відтінком кристалічний порошок з слабким специфічним запахом, розчинний у воді, мало розчинний у 95 % спирті, практично нерозчинний у хлороформі та ефірі. Синтез препарату простий у виконанні, технологічний, не потребує створення спеціальних установок. Спосіб одержання. Для одержання в лабораторних умовах лікарського засобу - 5 % мазі амізону - беремо 5 г кристалічного порошка 4-(Ы-бензил)амінокарбонил-1-метилпіридиній йодиду, поміщаємо у фарфорову ступку і ретельно розтираємо. Прибавляємо 0,5 г препарату ОС-20, 4,5 г спиртів вищих жирових фракцій Сіб - Сго> потім відважуємо 18,0 г проксанола-268, 43,2 г пропіленгліколя та 28,8 г поліетиленоксида-400. Розмішуємо та переносимо суміш у термостійку ємкість на водяну баню та при перемішуванні скляною паличкою нагріваємо до (70+5) °С до розчинення усіх Інгредієнтів. Розплавлену мазь охолоджуємо. Амізон відноситься до групи ненаркотичних анальгетиків. При місцевому застосуванні має протизапальні, інтерфероногенні та антивірусні властивості по відношенню до віруса герпесу, інгібує тимідинкіназу (ключовий фермент віруса герпесу). Амізон малотоксичний, не впливає на кров та кроветворения, життєвоважливі органи та системи. Не виявляє місцевоподразнюючої, алергізуючої, ембріотоксичної, мутагенної та тератогенної дії. Мазь амізону застосовують місцево при герпетичній інфекції (простий та оперізуючий герпес шкіри та слизових оболонок) у дорослих 3 рази на день на протязі 5 діб. Для профілактики герпесу - тричі на день на протязі 3 діб. Експериментальні дані показали, що мазь амізону малотоксична. Приклад 1 .Гостра токсичність мазі амізона. Вивчення гострої токсичності мазі амізону 5% проведено в дослідах на 10 морських свинках масою тіла (400±40) г. Напередодні експерименту з обох боків тулуба тварин збривали волосяний покрив на поверхні 5 см х 5 см. Мазь амізону наносили з розрахунку 20 мг/см на поголені бокові поверхні тіла тварин. Час експозиції складав 4 год. Для запобігання злизування мазі з поверхні шкіри тварин поміщали в індивідуальні хатки. Після експозиції залишок мазі змивали теплою водою з милом. Розрахунок показує, що загальна кількість нанесеної на шкіру мазі становила 1000 мг при масі тіла 400 г, тобто 2500 мг/кг. В процесі експозиції та в ході спостереження на протязі 14 діб загальний стан та поведінка тварин не змінювались, загибель була відсутня. Таким чином, одноразове нашкірне нанесення мазі амізону 5% в кількості 2500 мг/кг не справляє токсичної дії. Приклад 2.Антивірусна активність мазі амізону. Антивірусна активність мазі амізону досліджувалась на моделі генітального герпесу у морських свинок. Для цього використовували вірус герпеса простого П типу, штам MS. Мазь амізону 5% та мазь ацикловіру 2,5% (препарат порівняння, виробник ЗАТ "Київмедпрепарат") наносили тонким шаром на заражену поверхню через 1 год після зараження, потім ще на протязі 3 діб 2 рази на день (вранці та ввечері). Через 96 год реєстрували результати досліджень. Симптоми захворювання оцінювали за балами (табл.1). Таблиця 1 Бальна система оцінки перебігу генітального герпесу у морських свинок № п/п | Характер порушень Бал 1 | Зміни органу відсутні 0 2 | Гіперемія , набряк penis, збільшення testis 1 2 3 І В доповнення до п.2 наявність везикулярно-I пустульозного висипу 3 4 1В доповнення до п. 3 наявність виразок та 1 кровоточивості на 50% площі поверхні 5 і Те ж, що в п. 4, але на 75% площі поверхні 4 6 І Зливні ураження на всій зараженій поверхні 5 Індекс лікувального ефекту (ІЛЕ) розраховували по формулі : ІЛЕ (%) = (Сума балів в контролі - сума балів в досліді/ сума балів в контролі)х100 Отримані результати наведені в табл. 2. Таблиця 2 Лікувальна ефективність мазі амізону при генітальному герпесі Характер досліду Кількість тварин Сума балів Контроль Лікування маззю амізону 5% Лікування маззю ацикловіру 2,5% 6 6 ЗО 6 Індекс лікувального ефекту, % 0 80 6 6 80 Дані таблиці свідчать, що по антигерпетичній активності мазь амізону не поступається препарату порівняння - мазі ацикловіру. Приклад 3. Інтерфероногенні властивості мазі амізону. В дослідах на б ілих ми шах вивч ено вплив маз і амізону на інтерфероногенез. Для цього в ділянці черева на площі 2 см наносили тоненьким шаром мазь амізону. Через 24 год мишей декапітували (під наркозом), забирали органи та готували з них 10% суспензії. Активність інтерферону визначали за загальноприйнятим методом пригнічення цитопатичної дії віруса везикулярного стоматиту в перевиваємій культурі клітин мишей ОН-1 (табл. 3). Таблиця 3 Титр інтерферону (од.акт./мл) в органах і сироватці крові мишей, які одержували 5% мазь амізону Об"єкт дослідження Тимус Сироватка крові Печінка Нирки Легені Селезінка Кишечник Шкіра Контроль 40 0 0 40 0 0 0 0 Мазь амізону 160 160 80 320 640 320 80 640 Наведені дані (табл.З) свідчать, що нашкірна аплікація мазі призводить до індукції інтерферону в організмі, в тому числі і в шкірі. Таким чином, наведені експериментальні дані свідчать про високу лікувальну ефективність 5% мазі амізону при генітальному герпесі, порівняну з такою мазі ацикловіру.А доступність вихідної сировини та низька ціна у порівнянні з імпортними аналогами відкривають великі перспективи у впровадженні в виробництво мазі амізону на гідрофільній основі. Література. 1. М.Д.Машковский.Лекарственные средства.Изд.13-е, 1997.- Т.2.-С.357. 2. Патент UA 6752 С 1.Україна. 4-(Н-бензил)амінокарбонил-1метилпіридиній йодид - знеболюючий засіб з інтерфероногенними, протизапальними та жарознижуючими властивостями/Трінус Ф.П., Даниленко В.П., Рибалко С.Л., Аркадьев В.Г., Клебанов Б.М., Максимов Ю.М., Фролов А.Ф., Портнягіна В.О., Кузьменко І.Й., Гюлінг Е.В., Лиманський Ю.П., Овруцький В.М., Губський Ю.І., Чек-ман. Т.С., Жила В.А., Тарнавська М.Л.І.(Україна)-8с; Опубл.29.12.94.,