Спосіб прогнозування ефективності лікування раку яєчників

Винахід належить до медицини, а саме до онкології і призначений для прогнозування перебігу раку яєчників. Зростаюча частота раку яєчників, незадовільні результати лікування, пізнє виявлення і висока смертність обумовлюють актуальність складної і багатопланової проблеми злоякісних пухлин яєчників. Зі всіх гінекологічних локалізацій рак яєчників є найпідступнішим і найважчим як для своєчасного розпізнавання, так і для адекватного лікування, а смертність від нього посідає перше місце серед злоякісних новоутворень геніталій у жінок. Сучасний підхід до лікування раку яєчників ґрунтується на прагненні до максимальної оптимізації існуючих методів лікування. Індивідуальний вибір для кожної жінки схеми лікування, післяопераційної коригуючої терапії залежать неабиякою мірою від стану захисно-пристосовних сил організму хворої, метаболічних особливостей пухлини. Поєднання молекулярно-біологічних досліджень пухлини, при використанні різних схем лікування, і її морфологічних характеристик дозволяє прогнозувати перебіг пухлинного процесу і проводити корекцію лікування. Це особливо актуально за раку яєчників (РЯ) поширених форм III-ІV стадії, коли спостерігається великий пухлинний процес з метастатичним обсіменінням черевної порожнини, метастазами в сальник і накопиченням асцитичної і плевральної рідини. Відомий спосіб прогнозування ефективності лікування РЯ шляхом клініко-морфологічного дослідження пухлини, який включає визначення мітотичного індексу, кількості лімфоїдних клітин, а також питомого об'єму паренхіми пухлини [1]. Недоліками цього способу є невисока точність прогнозу і складність отримання прогнозних даних за рахунок використання великої кількості показників. Найближчим до заявленого способу за технічною суттю і одержаним результатом є спосіб прогнозування ефективності лікування РЯ, що включає неод'ювантну поліхемотерапію (НПХТ) з подальшим біохімічним дослідженням біологічного матеріалу - п ухлинної тканини [2]. Проте відомий спосіб не дозволяє здійснювати оперативне прогнозування, оскільки процес забору, обробки й дослідження пухлинної тканини є складним і тривалим. Крім цього, недоліком є також те, що спосіб не дозволяє здійснювати прогнозування у динаміці, залежно від кількості курсів НПХТ, оскільки одержати тканину пухлини можна лише під час хірургічного втручання. В основу винаходу поставлене завдання створення способу прогнозування ефективності лікування раку яєчників, в якому після кожного курсу НПХТ послідовно визначають співвідношення вмісту сумарних сульфатованих глікозаміногліканов (ГАГ) відповідно до їх фракцій, що містять хондроїтін-6-сульфат (F1), хондроїтін-4-сульфат і дерматан-сульфат (F2), гепарін, гепаран-сульфат і кератан-сульфат (F3), що дозволяє оперативно прогнозувати ефективність лікування РЯ залежно від кількості курсів НПХТ без оперативного втр учання, знизити трудомісткість його здійснення. Поставлене завдання вирішують так, що в способі прогнозування ефективності лікування РЯ, який включає проведення НПХТ, з подальшим дослідженням біологічного матеріалу, згідно винаходу, НПХТ проводять курсами від 1 до 6, з визначенням в сироватці крові хворого після кожного курсу коефіцієнтів К1, К2, К3 як співвідношення вмісту сумарних ГАГ, що сульфатують, відповідно до вмісту першої (F1), другої (F2), третьої (F3) фракцій ГАГ і К4 як співвідношення вмісту суми другої і третьої фракцій до вмісту першої фракції, де F1 - фракція, що містить хондроїтін-6-сульфат, F2 - фракція, що містить хондроїтін-4-сульфат і дерматан-сульфат, F3 - фракція, що містить гепарін, гепаран-сульфат і кератан-сульфат, а за зміною значень відповідно К1 до 2,1±0,1; К2 до 3,2±0,1; К3 до 5,16±0,4; К4 до 1,04±0,1 прогнозують сприятливий вплив НПХТ на перебіг пухлинного процесу. Проведення 4-6 курсів НПХТ забезпечує технічн у можливість проведення хірургічного втр учання в адекватному обсязі (надпіхвової ампутації матки з придатками і субтотальної резекції сальника), тобто проведення адекватної циторедуктивної операції. Використання ГАГ та їх фракцій як маркер деструктивних процесів, що відбуваються в стінці кровоносних і лімфатичних судин при інвазії пухлини, дозволяє оперативно, в динаміці, з високою точністю визначити і, завдяки цьому, виробити оптимальну тактику лікування шляхом індивідуального підбору хемопрепаратів, кількості курсів НПХТ і ухвалення рішення про операцію. Це можливо тому, що такі показники як сумарні ГАГ та їх фракції змінюються відповідно до ступеня придушення зростання пухлини, оцінюваної за наслідками клінічних оглядів, УЗД або комп'ютерної томографії. Враховуючи відповідність інтенсивності опухолегенезу і величини визначуваного показника, виключається вплив інших чинників стану організму хворого на показник, який вимірюють. Крім того, за зміною у хвори х на РЯ значень коефіцієнтів К1 до 2,1±0,1; К2 до 3,2±0,1; КЗ до 5,16±0,4; К4 до 1,04±0,1, які наближаються до значень у здорових людей, можна судити про придушення НПХТ пухлинного процесу. Спосіб, що заявляється, здійснюють таким чином. Перед хірургічним лікуванням призначають НПХТ з 4-6 курсів, підбір хемопрепаратів у відповідні схеми лікування здійснюють за відомою методикою [3]. Після кожного курсу НПХТ, який триває протягом 1-2 днів, в сироватці крові хворого визначають вміст сумарних сульфа тованих ГАГ і відповідно вміст їх фракцій, які містять хондроїтін-6-сульфат (F1), хондроїтін-4-сульфат і дерматан-сульфат (F2), гепарін, гепаран-сульфат і кератансульфат (F3). Визначення фракцій здійснюють за відомою методикою [4]. Потім визначають відповідно коефіцієнти: К1= ГАГ/F 1; К 2=ГАГ/F 2; К3=ГАГ/F3; K4=F1+F 2/F 1. За зміною значень відповідно К1 до 2,1±0,1; К2 до 3,2±0,1; К3 до 5,16±0,4; К4 до 1,04±0,1 прогнозують сприятливий вплив НПХТ на перебіг пухлинного процесу. Реалізація способу, що заявляється, описана в нижченаведених прикладах. Приклад 1. Хвора Р., 54 роки, надійшла до гінекологічного відділення Харківського обласного клінічного онкологічного диспансеру (ХОКОД) 04.03.04. Історія хвороби №618. Діагноз: рак яєчників Т3сN0 М0 . Клінічно у хворої був п ухлинний конгломерат в малому тазу, відносно рухомий, що зліва майже доходить до стінки тазу. Асцит. Плеврит. Вміст сумарних суль фатованих Г АГ та їх фракцій в сироватці крові наступний: ГАГ=20,3од/л; F1=5,1од/л; F2=4,7од/л; F3=10,5од/л. Відповідно значення коефіцієнтів таке: К1=3,99; К2=4,32; К3=1,93; К4=2,98, тоді як в контролі у жінок без РЯ вміст сумарних ГАГ, що сульфатують, - 11,1-13,1од/л; вміст фракцій F1=5,46,3од/л; F2=3,5-4,3од/л; F3=2,5-3,1од/л, а значення коефіцієнтів таке: К1=2,0±0,1; К2=3,1±0,1; К3=4,32±0,2; К4=1,04±0,1. Хворій проведена передопераційна НПХТ препаратами платини в поєднанні з циклофосфаном і доксорубіцином. Застосування першого курсу НПХТ клінічно привело до зменшення розмірів первинної пухлини, збільшення її р ухливості, зменшення і зникнення рідини в черевній і плевральній порожнинах. У сироватці крові хворої вміст сумарних сульфатованих ГАГ=22,2од/л, вміст їх фракцій F1=7,2од/л; F2=6,8од/л; F3=8,7од/л. Відповідно значення коефіцієнтів таке: К1=3,15; К2=3,33; К3=2,61; К4=2,15. Після необхідного між курсами НПХТ проміжку часу (21 день) хвора одержала другий курс НПХТ, в результаті значення сумарних суль фітованих Г АГ та їх фракцій в сироватці крові, а також значення коефіцієнтів змінилися таким чином: ГАГ=16,7од/л, F1=6,7од/л; F2=7,5од/л; F3=2,5од/л; К1=2,49; К2=2,23; К3=6,66; К4=1,49. Після третього курсу НПХТ, значення визначуваних показників були наступними: сумарні сульфатовані ГАГ=28,7од/л; F1=8,2од/л; F2=9,2од/л; F3=11,3од/л.; К1=3,5; К2=3,12; К3=2,54; К4=2,5. Після четвертого курсу НП ХТ, вміст сумарних сульфа тованих Г АГ=19,5од/л; F1=9,1од/л; F2=6,2од/л; F3=4,2од/л.; К1=2,14; К2=3,15; К3=4,64; К4=1,14, що практично не відрізняється від контрольних значень. Клінічно у хворої, після 4 курсів спостерігалося значне зменшення розмірів пухлини, з'явилася її р ухливість. Хворій було проведено оперативне лікування в обсязі надпіхвової ампутації матки з придатками і субтотальної резекції сальника, з подальшою ад'ювантною поліхемотерапією. Після закінчення лікування у хворої протягом року даних за продовження процесу і рецидив захворювання не спостерігалося. Приклад 2. Хвора на Р., 64 роки, поступила до гінекологічного відділення Харківського обласного клінічного онкологічного диспансеру (ХОКОД) 12.10.05. Історія хвороби №1236. Діагноз: рак яєчників T3сN0M0 , асцит, плеврит. Вміст сумарних сульфатованих Г АГ в сироватці крові 23,2од/л. В результаті фракціонування ГАГ сироватки крові: F1=8,2од/л; F2=8,3од/л; F3=8,46од/л. Розрахунок коефіцієнтів показав: К1=2,83, К2=2,8; К3=2,74; К4=2,04, що достовірно відрізнялося від значень в контролі у жінок без РЯ: сумарні сульфатовані ГАГ 11,113,1од/л; К1=2,0±0,1; К2=3,1±0,1; К3=4,32±0,2; К4=1,04±0,1. Хворій проведена передопераційна НПХТ препаратами платини в поєднанні з циклофосфаном і доксорубіцином. Застосування першого курсу НПХТ клінічно привело до зменшення розмірів первинної пухлини, збільшення її рухливості, зменшення і зникнення рідини в черевній і плевральній порожнинах. У сироватці крові хворої вміст сумарних сульфатованих ГАГ=15,7од/л; F1=4,8од/л; F2=6,2од/л; F3=11,7од/л. Розрахунок коефіцієнтів показав: К1=3,27; К2=2,53; К3=3,34; К4=2,27, що достовірно відрізнялося від значень в контролі. Після необхідного між курсами НПХТ проміжку часу (21 день) хвора одержала другий курс НПХТ, що привело до змін: сумарні сульфатовані ГАГ=17,3од/л, їх фракції: F1=5,4од/л; F2=5,1од/л; F3=6,8од/л. Розрахунок коефіцієнтів показав: К1=3,2; К2=3,39; К3=2,54; К4=2,2. Застосування третього курсу НПХТ привело до змін сумарних сульфатованих ГАГ до 19,5од/л, їх фракцій: F1=6,8од/л; F2=6,1од/л; F3=6,6од/л. Розрахунок коефіцієнтів показав: К1=2,87; К2=3,2; К3=2,96; К4=1,87. Застосування чотирьох курсів НПХТ привело до змін сумарних сульфатованих Г АГ=19,5од/л, їх фракцій: F1=6,7од/л; F2=5,2од/л; F3=7,6од/л. Розрахунок коефіцієнтів показав: К1=2,9; К2=3,75; К3=2,57; К4=1,91. Застосування п'яти курсів НПХТ привело до змін сумарних сульфатованих ГАГ=13,8од/л, їх фракцій F1=5,9од/л; F2=4,2од/л; F3=3,7од/л. Розрахунок коефіцієнтів показав: К1=2,33; К2=3,29; К3=3,73; К4=1,34. Застосування шести курсів НПХТ привело до змін сумарних сульфатованих Г АГ=16,5од/л, їх фракцій F1=8,1од/л; F2=5,2од/л; F3=3,2од/л. Розрахунок коефіцієнтів показав: К1=2,04; К2=3,17; К3=5,16; К4=1,04, що було близьке до контрольних значень. Клінічно у хворої, після 6 курсів, спостерігалося значне зменшення розмірів пухлини, з'явилася її рухливість. Хворій було проведено оперативне лікування в обсязі надпіхвової ампутації матки з придатками і субтотальної резекції сальника, з подальшою ад'ювантною поліхеміотерапією. Після закінчення лікування у хворої протягом року даних за продовження процесу і рецидив захворювання не спостерігалося. За способом, що заявляється, було обстежено 47 хворих на РЯ III-IV стадій. Значення коефіцієнтів обстежуваних хворих на РЯ порівнювали із значеннями коефіцієнтів в контролі у хвори х без РЯ (23 людини). Дані, що характеризують ефективність прогнозування впливу НПХТ на перебіг пухлинного процесу, наведені в таблиці 1. Таблиця 1 Вплив кількості курсів неоад'ювантної поліхемотерапії на величину коефіцієнтів у хворих на рак яєчників III-IV стадій 30 Кількість курсів НПХТ 0 1 2 3 4 5 6 К1 3,02 1,4 2,84 2,73 2,9 2,33 2,0 К2 3,7 2,95 3,02 2,65 3,73 3,29 3,17 К3 2,51 2,87 3,18 3,79 2,57 3,73 5,16 К4 2,02 0,96 1,83 1,75 1,91 1,34 1,04 Кількість хворих 17 контроль 23 значення коефіцієнтів K1 К2 К3 К4 К1 К2 К3 К4 3,99 4,32 1,93 2,98 2,1 3,1 4,32 1,04 3,15 3,33 2,61 2,15 2,49 2,23 6,66 1,49 3,5 3,12 2,54 2,2 2,14 3,15 4,46 1,14 Дані таблиці свідчать про те, що у 47 хворих прогнозували сприятливий вплив НПХТ на перебіг пухлинного процесу. 17 пацієнтам, згідно прогнозу, достатньо було проведення чотирьох курсів НПХТ, щоб значення коефіцієнтів наблизилися до контрольних значень і надалі, можна було проводити загальноприйняту схему лікування. 30 пацієнтам було проведено шість курсів НПХТ, що привело величини всіх розрахованих коефіцієнтів до контрольних значень (норми) і свідчило про придушення інвазії пухлини. Надалі, при оперативному втр учанні, у всі х пацієнтів, що спостерігалися, підтвердилося придушення НПХТ пухлинного процесу. Розміри пухлини зменшилися, спостерігалася її рухливість, що дозволило зробити операцію в обсязі надпіхвової ампутації матки з придатками. Після закінчення лікування у 42 хворих протягом року не було знайдено даних за продовження процесу і рецидив захворювання. Для доказу переваги способу прогнозування ефективності лікування РЯ, що заявляється, на відміну від відомого способу був проведений порівняльний аналіз результатів прогнозування цими способами. Дані порівняльного аналізу наведені в таблиці 2. Таблиця 2 Порівняльний аналіз результатів прогнозування за прототипом та способом прогнозування ефективності лікування РЯ, що заявляється Показники Коригування кількості курсів НПХТ Можливість передопераційного прогнозування ефективності лікування Можливість прогнозу в динаміці Тривалість визначення показника прогнозування Прототип Спосіб, що заявляється ні так ні так ні так 1-2 тижня протягом 1 дня Таким чином, спосіб, що заявляється, дозволяє до операції оперативно, без додаткових пристосувань і процедур, прогнозувати вплив НПХТ на перебіг пухлинного процесу, своєчасно коригувати кількість курсів НПХТ, індивідуально підбирати хемопрепарати, що надалі забезпечить більш ефективне лікування пацієнтів. Перелік посилань: 1. А.с. СССР №1716895, Кл. G01N33/48, 1989. 2. Пат. №18146 UA, МПК G01N33/48. Спосіб прогнозування перебігу рака яєчників /Харківський науководослідний інститут медрадіології МЗ України. З. №95031032; Заявл.06.03.1995; Опубл.01.07.1997 (прототип). 3. Винокуров В.Л. Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных /СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2004. - 297с. 4. А.с. СССР №960626, МПК3 G01N33/48. Способ определения гликозаминогликанов в сыворотке крови /М.Р. Штерн. О.П. Тимошенко, Ф.С. Леонтьева, Г.Ф. Клюева. З. №2998857128/13; Заявл. 23.10.1980; Опубл. 23.09.1982.