Фармацевтична комбінація з тамсулозину та фінастериду для лікування доброякісної гіперплазії простати або для тривалої профілактики гострої ішурії

Даний винахід стосується фармацевтичної комбінації, придатної для лікування доброякісної гіперплазії простати (ДГП) або для тривалої профілактики гострої ішурії. Доброякісна гіперплазія простати (ДГП), яка представляє собою гіпертрофію простати не ракової природи, є добре відомим захворюванням, яке починає проявлятися в чоловіків звичайно старше 50-ти років, потребуючи медичного втручання. До цього захворювання схильні близько 50% всіх чоловіків старше 50-ти років й 95% всіх чоловіків старше 70-ти років. У цілому ДГП є прогресуючою хворобою, яка у серйозних випадках може привести до порушення функції нирок і потребувати хір ургічного втручання. Кількість пацієнтів, які страждають від цього захворювання, перевищило у світі 37 мільйонів чоловік. Зараз прийнято вважати, що одним з характерних для ДГП симптомів, так званих (обструктивних) симптомів сечовипускання, до яких належать зниження швидкості сечовипускання (ослаблення струменя сечі при сечовипусканні) і підтікання сечі по краплях після акту сечовипускання, обумовлені двома основними факторами, а саме, збільшенням передміхурової залози (статична складова) і підвищенням тонусу гладкої мускулатури строми й уретри (динамічна складова). Інші характерні для ДГП симптоми, так звані (іритативні) симптоми накопичення сечі, зв'язують із дисфункцією сечового міхура внаслідок обструкції відтоку сечі. Простата в результаті її збільшення в розмірах і підвищення її тон усу здавлює або подовжує сечовипускальний канал, викликаючи появу симптомів його закупорки й можливо приводячи до ішурії. Простата складається з епітеліальних залозистих трубочок, які знаходяться у фіброзно-м'язовій стромі. Гіперпластичний ріст простати починається у віці приблизно 30-ти років у периуретрально розташованих частинах залози, у її так званій перехідній зоні. Крім старіння організму вирішальний стимулюючий вплив на ріст передміхурової залози здійснюють андрогени, які приймають участь у регуляції її об'єму в постпубертатному періоді. У нормальній простаті фермент 5a-редуктаза каталізує в епітеліальних клітинах перетворення андрогенного гормону тестостерону (Т) у дигідротестостерон (ДГТ). ДГТ, який представляє собою активний андрогенний метаболіт, що утворюється в простаті, зв'язується із цитоплазматичними рецепторами й проникає в ядро клітини, де він ініціює синтез РНК і білків і реплікацію клітини. Передбачається, що ДГП виникає у відповідь на вплив ДГТ на старіючу простату й на зміни в стромі й епітеліальних клітинах [Steers, Zorn, Dis. Mon., 41(7), 1995, стор. 437-497]. Як можливі причини виникнення ДГП досліджувалися вікові зміни в концентрації гормонів, які приймають участь у гормональному регуляторному ланцюзі, у сироватці в цілому (лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулювального гормону (ФСГ), який зв'язує статеві гормони глобуліну (ЗСГГ), Τ і ДГТ) і інших гормонів, які можуть впливати на цей регуляторний ланцюг (естрогенів, пролактину, похідних тестостерону). Однак при цьому не було виявлено взаємозв'язку між віковими змінами в концентрації гормонів у сироватці й концентрацією гормонів у простаті. Звідси з усією очевидністю можна зробити висновок, що безпосередньо сама простата відповідає за регуляцію гормонального середовища. Можливими мішенями, вплив на які дозволяє регулювати гормональне середовище в простаті, є 5aредуктаза (тобто метаболізм андрогенів), експресія рецепторів гормонів в епітелії й стромі, естрогени й інші гормони, але насамперед ізоформний тип 2 5a-редуктази. Крім цього на локальний метаболізм у різних відділах передміхурової залози паракринний або аутокринний вплив здійснюють різноманітні пептидні фактори росту, що дозволяє зміщувати рівновагу клітинної кінетики в бік проліферації або в бік запрограмованої загибелі клітини. До клінічних симптомів ДГП належать симптоми закупорки сечовинускального каналу (симптоми сечовипускання, обструктивні симптоми) (наприклад затримка з початком сечовипускання, слабкий або переривчастий струмінь сечі, затримка сечі в сечовипускальному каналі після спорожнювання сечового міхура, гостра ішурія (ГІ), зупинка струменя сечі), які обумовлені безпосередньо здавлюванням шийки сечового міхура й простатичного відділу уретри збільшеною в розмірах простатою, а також симптоми накопичення сечі (іритативні симптоми), які обумовлені болючою подразливістю нижніх сечових шля хів (наприклад підвищена частота сечовипускання, ніктурія, дизурія, гострі позиви до сечовипускання, нетримання сечі, прискорені позиви до сечовипускання). Без лікування ДГП може привести до серйозних ускладнень, які проявляються в розвитку захворювань сечових шля хів і нирок, таких, наприклад, як гостра ішурія й гідронефроз (уронефроз). Одним з відомих блокаторів a-рецепторів є тамсулозину гідрохлорид, який представляє собою селективний антагоніст a 1-арадренорецепторів і використовується як індивідуальна діюча речовина для лікування функціональних симптомів гіперплазії простати (ДГП) або симптомів нижніх сечових шля хів (СНСШ), зв'язаних з гіперплазією простати (ДГП). Тамсулозин поліпшує симптоми накопичення сечі й симптоми сечовипускання в пацієнтів, які страждають від ДГП, впливаючи на динамічну складову СНСШ. Для цієї лікарської речовини характерно швидке настання дії, яка зберігається при тривалому лікуванні незалежно від розмірів простати. У результаті вдається значно відстрочити необхідність в оперативному втр учанні із приводу ДГП й у катетеризації (в основному внаслідок ГІ). Синтез тамсулозину і його кислотно-адитивних солей вперше був описаний у [патенті ЕР 34432], який включений у даний опис як посилання. Відповідний препарат із пролонгованою дією описаний, наприклад, у [патенті US 4772475], який також включений у даний опис як посилання. Для лікування ДГП використаються також інгібітори 5a-редуктази й насамперед інгібітори ізоформного тину 2 ці ферменти. Інгібітори 5a-редуктази дозволяють зменшити доброякісну гіпертрофію простати (статична складова ДГП) і, отже, до деякої міри зменшити симптоми накопичення сечі й сечовипускання. Хоча дія подібних інгібіторів і починає проявлятися з деякою затримкою, проте при тривалому їх застосуванні можна знизити ризик виникнення гострої ішурії й відстрочити необхідність в оперативному втр учанні із приводу ДГП. Прикладами таких інгібіторів служать сполуки, описані в [US 4760071, ЕР 285382, ЕР 285383 й WO 95/7927], і насамперед сполуки, відомі за назвою фінастерид [який описаний, наприклад, в ЕР 155096 й US 4760071] і дутастерид [який описаний, наприклад, в WO 95/7927]. Інші сполуки, які мають інгібуючу дію на 5a-редуктазу типу 2, можна виявляти шляхом кількісного аналізу, методика проведення якого розглянута в прикладі 3 у заявці [WO 95/10284]. Всі такі сполуки, так само як й їх фармацевтично прийнятні солі і їх оптично активні ізоформи включені в даний опис як посилання. У даному винаході пропонується фармацевтична комбінація з тамсулозину й інгібітора тестостерон-5aредуктази. Запропонована у винаході комбінація придатна для лікування доброякісної гіперплазії простати. Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що запропонована в ньому комбінація з тамсулозину або його кислотно-адитивної солі, зокрема тамсулозину гідрохлориду, і інгібітора 5aредуктази, зокрема інгібітора ізоформного тину 2 ці ферменти, може використовува тися в терапевтичних цілях при лікуванні доброякісної гіперплазії простати й дозволяє досягти додаткових переваг перед застосуванням кожної із вказаних діючих речовин окремо. В одному із переважних варіантів здійснення даного винаходу інгібітором 5a-редуктази тину 2 є фінастерид або дутастерид. В іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу запропонована в ньому комбінація являє собою або комбінацію з тамсулозину й фінастериду, або комбінацію з тамсулозину й дутастериду й у цьому випадку найбільш придатна для тривалого застосування в терапевтичних цілях при лікуванні доброякісної гіперплазії простати. У наступному переважному варіанті здійснення даного винаходу обидві використовувані у запропонованій у ньому комбінації діючі речовини входять до складу лікарського засобу, який містить від 0,1 до 0,8мг тамсулозину гідрохлориду й від 0,3 до 8мг інгібітора 5a-редуктази типу 2. При цьому вказані діючі речовини можна вводити в організм перорально. В іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу запропонована в ньому комбінація являє собою тверду фармацевтичну комбінацію діючих речовин, яка містить від 0,1 до 0,8мг тамсулозину гідрохлориду й від 0,3 до 8мг інгібітора 5а-редуктази типу 2. При цьому вказані діючі речовини можна вводити в організм перорально. Згідно із ще одним переважним варіантом здійснення даного винаходу обидві використовувані у запропонованій у ньому комбінації діючі речовини входять до складу лікарського засобу, який містить від 0,2 до 0,6мг тамсулозину гідрохлориду й від 0,3 до 8мг інгібітора 5a-редуктази типу 2. При цьому вказані діючі речовини можна вводити в організм перорально. У наступному переважному варіанті здійснення даного винаходу запропонованав ньому комбінація являє собою фармацевтичну комбінацію діючих речовин, яка містить від 0,2 до 0,6мг тамсулозину гідрохлориду й від 0,3 до 0,5мг інгібітора 5a-редуктази тину 2. При цьому вказані діючі речовини можна вводити в організм перорально, і вони можуть бути представлені у вигляді твердої дозованої лікарської форми. В іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу запропонована в ньому комбінація являє собою фармацевтичну комбінацію діючих речовин, яка містить від 0,2 до 0,6мг тамсулозину гідрохлориду й від 0,3 до 8мг інгібітора 5a-редуктази типу 2. При цьому вказані діючі речовини можна вводити в організм перорально, і вони можуть бути представлені у вигляді твердої дозованої лікарської форми. Нижче наведені інші приклади композицій, які ілюструють винахід, і препаратів: лікарський засіб, який містить від 0,1 до 0,8мг тамсулозину гідрохлориду й від 1 до 8мг фінастериду; лікарський засіб, який містить від 0,1 й 0,6мг тамсулозину гідрохлориду й від 1 до 8мг фінастериду; фармацевтична комбінація, яка містить від 0,2 до 0,4мг тамсулозину гідрохлориду й від 1 до 8мг фінастериду; лікарський засіб, який містить від 0,1 до 0,8мг тамсулозину гідрохлориду й від 0,3 до 0,5мг фінастериду, лікарський засіб, який містить від 0,1 до 0,6мг тамсулозину гідрохлориду й від 0,3 до 0,5мг фінастериду; фармацевтична комбінація, яка містить від 0,2 до 0,4мг тамсулозину гідрохлориду й від 0,3 до 0,5мг фінастериду; лікарський засіб, який містить від 0,1 до 0,8мг тамсулозину гідрохлориду й від 1 до 8мг дутастериду; лікарський засіб, який містить від 0,1 до 0,6мг тамсулозину гідрохлориду й від 1 до 8мг дутастериду; фармацевтична комбінація, яка містить від 0,2 до 0,4мг тамсулозину гідрохлориду й від 1 до 8мг дутастериду; лікарський засіб, який містить від 0,1 до 0,8мг тамсулозину гідрохлориду й від 0,3 до 0,5мг дутастериду; лікарський засіб, який містить від 0,1 до 0,6мг тамсулозину гідрохлориду й від 0,3 до 0,5мг дутастериду; фармацевтична комбінація, яка містить від 0,2 до 0,4мг тамсулозину гідрохлориду й від 0,3 до 0,5мг дутастериду. Ці представлені вище як приклад лікарські засоби або композиції можуть бути представлені у вигляді твердих фармацевтичних дозованих лікарських форм, і їх можна вводити в організм перорально. Відповідні звичайні лікарські препарати крім діючих речовин містять, наприклад, традиційні інертні носії й/або розріджувачі, до яких належать, зокрема, кукурудзяний крохмаль, лактоза, глюкоза, мікрокристалічна целюлоза, стеарат магнію, полівінілпіролідон, лимонна кислота, винна кислота, вода, суміш води з етанолом, суміш води із гліцерином, суміш води із сорбітом, суміш води з поліетиленгліколем, пропіленгліколь, цетилстеариловий спирт, карбоксиметилцелюлоза або жирові речовини, такі як отверділий жир, або прийнятні суміші вказаних речовин й які входять до складу звичайних галенових препаратів, таких як двоплоскі таблетки або таблетки з покриттям, капсули, порошки, суспензії або супозиторії. Використовувані відповідно до винаходу діючі речовини можна вводити в організм перорально в складі найрізноманітніших дозованих лікарських форм, для чого їх, наприклад, можна за добре відомою технологією приготування лікарських засобів переробляти разом з різними фармацевтично прийнятними інертними носіями в таблетки, капсули, пастилки, коржі, льодяники, порошки, водні суспензії, мікстури, сиропи й інші аналогічні лікарські форми. До таких носіїв належать, наприклад, тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні середовища й різні нетоксичні органічні розчинники. Крім цього подібного роду лікарські засоби для перорального застосування можна відповідним чином підсолоджувати й/або ароматизувати за допомогою різних речовин, які звичайно використовують для цього. Звичайно діючі речовини присутні в подібного роду дозованих лікарських формах для перорального застосування в таких кількостях, яких достатньо для одержання необхідних лікарських засобів зі вмістом діючих речовин у дозах на один прийом й які становлять від приблизно 0,5 до приблизно 90мас.% у перерахунку на всю масу композиції. До інших лікарських форм, придатних для терапевтичного застосування використовуваних відповідно до винаходу діючи х речовин, належать лікарські препарати з контрольованим вивільненням діючих речовин, а також пристосування й пристрої, добре відомі фахівцям у даній галузі. Обидві використовувані відповідно до винаходу діючі речовини переважно включати до складу лікарського засобу із пролонгованою дією (з уповільненим вивільненням діючих речовин). Згідно із даним винаходом обидві діючі речовини можуть бути присутніми або спільно в складі того самого лікарського засобу, або індивідуально в складі двох окремих лікарських засобів. В останньому випадку лікарські засоби, кожний з яких містить відповідно тільки одну із двох діючи х речовин, можна вводити в організм одночасно або послідовно. У контексті даного винаходу під виразом "тривала терапія" мається на увазі консервативне лікування, яке передбачає введення в організм комбінації із двох діючих речовин у складі одного або декількох лікарських засобів впродовж не менше 3-х місяців. Запропонована у винаході комбінація найбільш придатна для лікування пацієнтів з особливо гіпертрофованою простатою, а також із симптомами нижніх сечових шляхів (СНМШ) і/або з підвищеним ризиком прогресування захворювання, зокрема для тривалої профілактики гострої ішурії (ГІ).