Застосування агомелатину в одержанні ліків, призначених для лікування розладів сну у пацієнтів в стані депресії

1. Застосування агомелатину, N-[2-(7-метокси1-нафтил)етил]ацетаміду або його гідратів, кристалічних форм і адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або 3 суб'єктів, які піддаються лікуванню. Ці властивості характерні для міансерину або міртазапіну, наприклад [Ridout et al. 2001, Fawcett et al. 1998]. Заявник в даний момент виявив, що агомелатин є особливо придатним для лікування розладів сну у пацієнта в стані депресії. Дійсно, покращення сну у пацієнта в стані депресії не передбачає нанесення шкоди структурі сну: антидепресанти з неспецифічною анксіолітичною дією порушують його структуру, особливо шляхом зміни швидкого сну або повільного глибокого сну [Zarifian et al. 1982]. На відміну від цього, Заявник в даний момент відкрив, що агомелатин не діє як звичайний антидепресант, його дія не порушує структуру сну і, таким чином, гомеостатичну відповідь сну у пацієнта в стані депресії. Такі результати дозволяють розглядати його застосування, навіть тривале застосування, при розладах сну у пацієнта в стані депресії. Винахід відповідно відноситься до застосування агомелатину або його гідратів, кристалічних форм і адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою в одержанні фармацевтичних композицій, призначених для лікування розладів сну у пацієнта в стані депресії. Фармацевтичні композиції будуть присутні у формах, придатних для введення оральним, парентеральним, черезшкірним, назальним, ректальним або перлінгвальним шляхом, і особливо у формі ін'єктованих препаратів, таблеток, під'язикових таблеток, повільнорозчинних під'язикових таблеток, желатинових капсул, капсул, пастилок, супозиторіїв, кремів, мазей, шкірних гелей і т.д. Крім агомелатину, фармацевтичні композиції відповідно до винаходу включають один або більшу кількість ексципієнтів або носіїв, які вибирають з розріджувачів, змащувальних речовин, зв'язувальних речовин, агентів, які викликають дезінтеграцію, абсорбентів, барвників, підсолоджувачів і т.д. З метою прикладу і не припускаючи жодних обмежень, можуть бути згадані: - як розріджувачі: лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбіт, целюлоза, гліцерин, - як змащувальні речовини: кремнезем, тальк, стеаринова кислота і її магнієва і кальцієва солі, поліетиленгліколь, - як зв'язувальні речовини: силікат алюмінію і магнію, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза і полівінлпіролідон, - як агенти, які викликають дезінтеграцію: агар, альгінова кислота і її натрієва сіль, розчинні суміші. Корисне дозування змінюється в залежності від статі, віку і ваги пацієнта, шляху введення, природи розладу і будь-якого супутнього лікування, і знаходиться в діапазоні від 1 мг до 50мг агомелатину на добу. Добова доза агомелатину буде переважно складати 25мг на добу. Фармацевтична композиція: 81573 4 Формула для одержання 1000 таблеток, з яких містить 25мг активного інгредієнта: Агомелатин Моногідрат лактози Стеарат магнію Повідон Безводний колоїдний кремнезем Натрій гліколят целюлози Стеаринова кислота Клінічне дослідження: кожна 25 г 62 г 1,3 г 9г 0,3 г 30г 2,6 г Дію, характерну для агомелатину, відносно розладів сну у пацієнта в стані депресії, встановлюють у порівнянні з міртазапіном. Це дослідження, проведене як подвійне контрольне дослідження протягом 6 тижнів лікування, має, як свій головний критерій ефективності, полісомнографічний запис сну. Шкала тестування депресій Гамільтона дозволяє підтвердити ефективність антидепресанту. Одержані результати показують, що агомелатин є особливо ефективним при лікуванні розладів сну у пацієнта в стані депресії. Інше дослідження, яке оцінює покращення сну. було проведене на пацієнтах з характеризованим депресивним станом як подвійне контрольне дослідження протягом 6 тижнів лікування, у порівнянні з венлафаксином. Через один тиждень обробки плацебо, 332 пацієнти рандомізували: 165 одержували 25мг/день агомелатину і 167 одержували 75мг/день венлафаксину протягом 2 тижнів. Через 2 тижні лікування, якщо одержані покращення клінічних показників знаходили недостатніми, дози для деяких пацієнтів були подвоєні до 50 мг/день агомелатину або 150мг/день венлафаксину протягом наступних тижнів. Шкала тестування депресій Гамільтона дозволяє підтвердити ефективність антидепресанту, і одержані результати продемонстрували порівнянну ефективність агомелатину проти венлафаксину. Вплив на сон оцінюють, використовуючи Анкету Оцінки Сну, розроблену в м. Лідс (LSEQ): в пункті "легкість засинання" (GTS) вплив агомелатину був більш важливим і проявлявся швидше, ніж для венлафаксину, зі значною різницею від першого тижня (р=0,007), що продовжується на користь агомелатину протягом 6 тижнів лікування. Відносно пункту "якість сну" (QOS), агомелатин продемонстрував відчутно більшу ефективність (р=0,015), ніж венлафаксин. Однаково значне покращення (р менше, ніж або дорівнює 0,001), на користь агомелатину проти венлафаксину повідомляється для явищ "сонливість протягом дня" і "відчуття доброго самопочуття". Такі результати підтверджують перевагу ефективності агомелатину у лікуванні розладів сну у пацієнта в стані депресії. Нарешті, вплив агомелатину на полїсомнографічні параметри сну оцінюють у попередньому дослідженні, проведеному на 15 пацієнтах з характеризованим депресивним 5 станом. Відновлення фізіологічної структури сну спостерігають для дози агомелатину у 25мг. Абсолютна і відносна тривалість циклів 3 і 4 реєстрації електроенцефалографічної активності суттєво покращуються без зміни сну зі швидким рухом очей. До того ж, агомелатин збільшує загальну тривалість сну, зменшує кількість нічних пробуджень, і, як наслідок, покращує ефективність сну. Такий корисний вплив спостерігають вже з першого тижня лікування. 81573 6