Поєднання антагоніста nmda-рецептора і селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну для лікування депресії і інших психічних розладів

1. Спосіб лікування пацієнта з психічним порушенням, вибраним з групи, що складається з депресії, дистимії, сезонного афективного розладу, біполярного психозу і післяпологової депресії, який включає в себе введення пацієнту, потребуючому цього, поєднання, що містить терапевтично ефективну (і) першу кількість сполуки, що має властивості функціонального антагоніста рецепторного комплексу N-метил-D-аспартату (NMD A); і (іі) другу кількість селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну (SSRI), який являє собою циталопрам або есциталопрам, причому поєднання першої і другої кількості є ефективним при лікуванні вказаного порушення. 2. Спосіб за п. 1, де вказане поєднання дає синергічний терапевтичний ефект. 3. Спосіб за п. 1, де антагоніст рецептора N-метилD-аспартату (NMD A) являє собою неконкурентний антагоніст NMDA-рецептора. 4. Спосіб за п. 3, де антагоніст NMDA-рецептора являє собою мемантин або нерамексан. 5. Спосіб за п. 4, де SSRI являє собою циталопрам, а антагоніст NMD A-рецептора являє собою мемантин. 6. Спосіб за п. 4, де SSRI являє собою есциталопрам, а антагоніст NMD A-рецептора являє собою мемантин. 7. Спосіб за п. 4, де SSRI являє собою циталопрам, а антагоніст NMD A-рецептора являє собою нерамексан. 2 (19) 1 3 80055 відь в порівнянні з лікуванням будь-якою з вказаних сполук у вигляді монотерапії. 20. Спосіб за п. 19, де антагоніст NMDA являє собою мемантин, і його вводять в кількості від приблизно 2,5 до приблизно 10 мг/день, а SSRI являє собою циталопрам, і його вводять в кількості від приблизно 10 до приблизно 60 мг/день. 21. Спосіб за п. 19, де антагоніст NMDA являє собою мемантин, і його вводять в кількості від приблизно 2,5 до приблизно 10 мг/день, а друга сполука являє собою есциталопрам, який вводять в кількості від приблизно 1 до приблизно 30 мг/день. 22. Спосіб за п. 19, де антагоніст NMDA являє собою мемантин, і його вводять в кількості від приблизно 1 до приблизно 60 мг/день, а SSRI являє собою циталопрам, і його вводять в кількості від приблизно 5 до приблизно 10 мг/день. 23. Спосіб за п. 19, де антагоніст NMDA являє собою мемантин, і його вводять в кількості від приблизно 1 до приблизно 60 мг/день, а SSRI являє собою есциталопрам, і його вводять в кількості від приблизно 2,5 до приблизно 5 мг/день. 24. Спосіб за п. 19, де антагоніст NMDA являє собою нерамексан, і його вводять в кількості від приблизно 10 до приблизно 100 мг/день, а SSRI являє собою циталопрам, і його вводять в кількості від приблизно 5 до приблизно 10 мг/день. 25. Спосіб за п. 19, де антагоніст NMDA являє собою нерамексан, і його вводять в кількості приблизно від 10 до 100 мг/день, a SSRI являє собою есциталопрам, і його вводять в кількості від приблизно 2,5 до приблизно 5 мг/день. 26. Спосіб за п. 19, де антагоніст NMDA являє собою нерамексан, і його вводять в кількості від приблизно 10 до приблизно 20 мг/кг, а SSRI являє собою циталопрам, і його вводять в кількості від приблизно 10 до приблизно 60 мг/день. 27. Спосіб за п. 19, де антагоніст NMDA являє собою нерамексан, і його вводять в кількості від приблизно 10 до приблизно 20 мг/кг, а SSRI являє собою есциталопрам, і його вводять в кількості від приблизно 1 до приблизно 30 мг/день. 28. Спосіб за п. 1, де психічне порушення являє собою вторинну депресію, яка виникає внаслідок системного або неврологічного захворювання. 29. Спосіб за п. 28, де неврологічне захворювання являє собою множинний склероз, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, травму голови, злоякісну пухлину головного мозку, наслідки інсульту, раннього недоумства або апное уві сні. 30. Спосіб за п. 28, де системне захворювання являє собою інфекцію, ендокринне порушення, колагенез судин, недостатнє харчування або неопластичне захворювання. 31. Спосіб за п. 1, де порушення являє собою вторину депресію у пацієнтів після інфаркту міокарда. 32. Спосіб за п. 1, де вказаний функціональний антагоніст NMDA має наступну формулу (І): 4 R5 V Rp U R* W Z X Y Rs I, Rq Rr в якій R* являє собою - (A)n- (CR1R2) m-NR3R4, n+m=0, 1 або 2, А вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого нижчого алкілу (С1-С6), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (С2-С6) і лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу (С2С6), R1 і R2 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого нижчого алкілу (С1-С6), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (С2-С6), лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу (С2-С6), арилу, заміщеного арилу і арилалкілу, R3 і R4 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого нижчого алкілу (С1-С6), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (С2-С6), лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу (С2-С6), або разом утворюють алкілен (С2-С10) або алкенілен (С2-С10) або разом з N утворюють 3-7-членний азациклоалкан або азациклоалкен, включаючи заміщений (алкіл (С1-С6), алкеніл (С2-С6)) 3-7-членний азациклоалкан або азациклоалкен; або R3 або R4 незалежно можуть сполучатися з Rp Rq , Rr або Rs, утворюючи ланцюг алкілену -CH(R6)-(CH2)t, де t=0 або 1, ліва частина алкіленового ланцюга приєднана до U або Y, а права частина алкіленового ланцюга приєднана до N, а R6 вибраний з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого нижчого алкілу (С1-С6), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (С2-С6), лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу (С2-С6), арилу, заміщеного арилу і арилалкілу; або R3 або R4 можуть незалежно сполучатися з R5, утворюючи ланцюг алкілену, представлений формулою -СН2СН2-СН2-(СН2)t-, або ланцюг алкенілену, представлений формулою -СН = СН-СН 2-(СН 2)t-, СН=С=СН-(СН2)t- або -СН2-СН=СН-(СН2)t-, де t=0 або 1, і ліва частина алкіленового або алкеніленового ланцюга приєднана до W, а права частина алкіленового кільця приєднана до N; R5 незалежно вибраний з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого нижчого алкілу (С1-С6), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (С2-С6) і лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу (С2-С6), або R5 сполучений з вуглецем, до якого він прикріплений, і з вуглецем суміжного циклу, утворюючи подвійний зв'язок, Rp, Rq , Rr і Rs незалежно вибрані з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого нижчого алкілу (С1-С6), лінійного або розгалуженого нижчого алкенілу (С2-С6), лінійного або розгалуженого нижчого алкінілу (С2-С6), циклоалкілу (С3-С6) і арилу, заміщеного арилу і арилалкілу, або Rp, Rq , Rr і Rs незалежно можуть утворювати подвійний зв'язок з U або з Y, до якого він приєднаний, або 5 80055 6 Rp, Rq , Rr і Rs можуть сполучатися разом, утворюючи нижчий алкілен -(СН2)х- або нижчий алкеніленовий місточок, в якому х дорівнює 2-5 включно, і цей алкіленовий місточок може, в свою чергу, бути сполучений з R5, утворюючи додатковий нижчий алкілен -(CH2)у- або нижчий алкеніленовий місточок, де у дорівнює 1-3 включно; і де символи U, V, W, X, Y, Z являють собою вуглецеві атоми, і її фармацевтичнo прийнятні солі. 33. Спосіб за п. 32, де цикл, що визначається U-VW-X-Y-Z, вибраний з групи, що складається з циклогексану, циклогекс-2-ену, циклогекс-3-ену, циклогекс-1,4-дієну, циклогекс-1,5-дієну, циклогекс2,4-дієну і циклогекс-2,5-дієну. 34. Композиція для лікування пацієнта з психічним порушенням, вибраним з групи, що складається з депресії, дистимії, сезонного афективного розладу, біполярного психозу і післяпологової депресії, яка містить функціональний антагоніст NMDAрецептора, що являє собою мемантин, і SSRI, що являє собою есциталопрам, і їх фармацевтичнo прийнятні солі і фармацевтичнo прийнятний носій. 35. Композиція для лікування пацієнта з психічним порушенням, вибраним з групи, що складається з депресії, дистимії, сезонного афективного розладу, біполярного психозу і післяпологової депресії, яка містить функціональний антагоніст NMDAрецептора, що являє собою нерамексан, і SSRI, що являє собою циталопрам або есциталопрам, і їх фармацевтичнo прийнятні солі і фармацевтичнo прийнятний носій. 36. Композиція за п. 34, де антагоніст NMDAрецептора являє собою мемантингідрохлорид, а SSRI являє собою есциталопрамоксалат. 37. Композиція за п. 35, де антагоніст NMDAрецептора являє собою нерамексанмезилат, а SSRI являє собою циталопрамгідробромід. 38. Композиція за п. 35, де антагоніст NMDAрецептора являє собою нерамексанмезилат, а SSRI являє собою есциталопрамоксалат. 39. Композиція за п. 34, яка являє собою тверду лікарську форму для перорального застосування. 40. Композиція за п. 35, яка являє собою тверду лікарську форму для перорального застосування. Дана заявка має пріоритет на основі попередньої [заявки з порядковим № 60/473639, поданої 27 травня 2003p., яка включена в даний опис у вигляді посилання у всій її повноті]. Даний винахід відноситься до способу лікування депресії, в тому числі стійкої до лікування депресії, а також інших психічних розладів з використанням антагоніста NMDA-рецептора і циталопраму або есциталопраму. Психічні розлади Психічні розлади, такі як депресія, біполярний психоз, а також сезонний афективний розлад, як правило, лікують за допомогою різних класів антидепресантів. Класичні психофармацевтичні препарати для лікування психічних розладів можна згрупувати в три класи: трициклічні антидепресанти (ТСА), інгібітори моноаміноксидази (МАОІ) і солі літію. У той час як лікарські засоби ТСА і МАОІ показані при депресивній фазі біполярного психозу, літій, як відомо, послаблює різкі стрибки біполярного психозу. Більш нові антидепресанти включають в себе селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRI), селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (NARI), а також двохкомпонентні селективні інгібітори SSRI/NARI, названі SNRI. Лікарські препарати ТСА блокують зворотне захоплення моноамінів, підвищуючи тим самим вміст норадреналіну і серотоніну (5гідрокситриптамін; 5-НТ). Прикладами ТСА є іміпрамін і амітриптилін. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, SSRI, регулюють рівень серотоніну. Тразодон контролює дію 5-НТ, а флуоксетин являє собою сильний і селективний інгібітор зворотного захоплення 5-НТ. 3Хлороіміпрамін, який придушує зворотне захоплення і 5-НТ, і норадреналіну, широко використовують як антидепресант в Європі і в Канаді. Інші сполуки, які в цей час представляють інтерес або ж були проаналізовані як антидепресанти, включають в себе флувоксамін (LuvoxÒ), циталопрам (СеіехаÒ), есциталопрам (LexaproÒ), сертралін (ZolofitÒ), бупропіон (WellbutrinÒ, ZybanÒ), ребоксетин (EdronaxÒ) і міртазапін (RemeronÒ). Флувоксамін полегшує серотонінергічну нейропередачу внаслідок сильного і селективного інгібування зворотного захоплення серотоніну в пресинаптичних нейронах. Ребоксетин являє собою селективний інгібітор зворотного захоплення норадрсналіну і вельми корисний при лікуванні важкої депресії. Однак інші сполуки, такі як мілнаципран (ІхеlÒ), венлафаксин (EffexorÒ), дулоксетин (CymbaltaÒ), міртазапін і атомоксетин (StratteraÒ) блокують зворотне захоплення і 5-НТ, і норадреналіну. Багато які з вказаних сполук, особливо ТСА, при введенні терапевтичних кількостей, володіють несприятливими побічними ефектами. Несприятливі ефекти, що частіше спостерігаються при лікуванні з використанням SSRI, характеризуються розладами шлунково-кишкового тракту, такими як нудота, діарея/часте рідке випорожнення у 6-37% випадків [Leonard і et al., Drugs 1992; 43 (Suppl. 2):3-9], а також статевою дисфункцією. По частоті випадків нудота є основним несприятливим ефектом. Вказані несприятливі ефекти, незважаючи на негострий характер, налякують деяких пацієнтів від лікування з використанням SSRI. Несприятливі ефекти, зумовлені ТСА, включають в себе сухість у роті, запір, змазану картину антигістамінергічної дії, седативний ефект і додавання у вазі. МАОІ використовують рідко, оскільки даний клас лікарських препаратів часто взаємодіє з рядом інших лікарських засобів і багато в чому взаємодіє з їжею. Самі звичайні побічні ефекти МАОІ включають в себе зниження кров'яного тиску у вертикальному положенні і безсоння. Надмірна кількість 7 80055 літію є токсичною, а інші побічні ефекти включають в себе запаморочення, діарею, сонливість, блювотне тремтіння і додавання у вазі. Препарати ТСА можуть взаємодіяти з МАОІ і викликати лихоманку, нервове збудження, конвульсії і навіть смерть. Крім того, SSRI взаємодіють з іншими антидепресантами. Наприклад, SSRI можуть обумовити збільшення вмісту ТСА, що приводить до аномалії серцевого ритму. Відомо, що взаємодія SSRI з МАОІ викликає важкі, а іноді смертельні реакції, включаючи гіпертермію, заціпеніння, автономну нестабільність з можливими швидкими флуктуаціями життєво важливих функцій організму, а також зміни в психічному стані, які включають в себе сильне збудження, що розвивається до маревного стану і коми. Серотоніновий синдром відбувається внаслідок надмірної стимуляції серотонінергічних рецепторів центральної і периферичної нервової системи. Серотоніновий синдром є небезпечним і потенційно смертельним синдромом, який пов'язаний з швидкими змінами в параметрах життєво важливих функцій організму (лихоманка, коливання кров'яного тиску), потовідділенням, нудотою, блюванням, ригідністю м'язів, міоклонусом, збудженням, маревним станом, судомами і комою. Підвищений ризик судом; необхідна обережність. Препарати SSRI не призначають спільно через підвищення під дією цих лікарських засобів кров'яного тиску. У протилежність описаним вище чинникам, NARI мають абсолютно інші характеристики. Вони майже позбавлені спорідненості до дільниць поглинання серотоніну і дофаміну, або до адренергічних, гістамінергічних, і мускаринових рецепторів. Побічні ефекти при блокуванні зворотного захоплення норадреналіну і збільшення їх засвоюваності в центральній і периферичній нервовій системі включає в себе тремор, тахікардію, а також припинення сечовиділення. Можлива побічна дія препаратів NARI включає в себе нудоту, головний біль, сухість у роті, седативний ефект, а також тремор. Більшість побічних ефектів є дозозалежними. Тому пацієнти, страждаючі від таких побічних ефектів, будуть відчува ти благотворний вплив від введення зниженої дози препарату(ів), якщо вказана знижена доза виявиться терапевтично ефективною. NMDA-рецептори і психічні розлади Рецептор N-метил-В-аспартат (NMD A) являє собою постсинаптичний, іонотропний рецептор, який відповідальний, між іншим, за збудливі амінокислоти глутамінову і гліцин, і за синтетичну сполуку N MD A, що надалі іменується рецептором. NMDA-рецептор контролює потік двовалентних (Са++) і одновалентних (Na+, K+) іонів в постсинаптичних нервових клітинах за допомогою асоційованих з рецептором каналів [Foster et al., Nature 1987; 329:395-396; Mayer et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1990; 11:254-260]. Крім того, поблизу ділянки зв'язування NMDA/глутамат/аспартат існує нечутлива до стрихніну ділянка зв'язування гліцину. Гліцин разом з глутаматом є коагоністом NMDA-рецепторного комплексу і одночасно зв'язує два агоністи, які необхідні для активації NMDA-рецепторного кана 8 лу. Часткове зв'язування гліцинових агоністів з цією ділянкою алостерично інгібує ділянку зв'язування NMDA. Такі часткові гліцинові агоністи вважаються також антагоністами NMDA. У числі інших причин аномальна активація NMDA-рецептора, виникаюча через надмірний і/або тривалий синаптичний рівень збудження глутамінової амінокислоти або окислювального стресу, приводить до збільшення надходження кальцію. Високі рівні внутрішньоклітинного кальцію, який активує біохімічні каскади, що впливають на нормальну клітинну функцію, і при збереженні протягом тривалого періоду часу впливають на білок, ДНК і руйнують мембрани, що приводить до пошкодження клітини і в кінцевому результаті до її загибелі. Вважається, що даний феномен, відомий як феномен посилення токсичності (надцитотоксичності), також відповідальний за неврологічне пошкодження, пов'язане з іншими порушеннями, починаючи від гіпоглікемії і зупинки серця, до епілепсії. Надмірна активація глутаматних рецепторів ускладнюється також почуттям страху і станами тривоги. У пацієнтів з психічними розладами, в порівнянні із звичайними людьми, виявляються істотно більш високі рівні глутамату в плазмі. У тестах на соціальну взаємодію у щурів блокування базального глутаматного збудження виявляє анксіолітично-подібні ефекти [Brodkin і et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 2002; 73 (2): 359-66]. Крім того, є повідомлення, що свідчать про аналогічне урадення при хронічних нейродегенеративних захворюваннях Гентінгтона, Паркінсона, і Альцгеймера [Mattson, Neuromolecular Med. 2003; 3(2):65-94]. Встановлено, що активація NMDAрецептора відповідальна за судоми після епілептичного припадку, а в деяких моделях епілепсії показано, що для виникнення епілептичних припадків необхідна активація NMDA-рецептора. Передбачають, що лікарські засоби, діючі на NMDA-рецептор, володіють істотним терапевтичним потенціалом. Наприклад, в [патенті США №4904681, виданому Cordi et al.,. (Cordi І)], описане використання D-циклосерину, про яке відомо, що він модулює N MD A-рецептор для поліпшення/посилення пам'яті і для лікування порушень когнітивної функції, викликаної неврологічним розладом. D-Циклосерин описаний як гліциновий агоніст, який зв'язує нечутливий до стрихніну гліциновий рецептор. У [патенті США №5061721, виданому Cordi et al., (Cordi II)], описане використання поєднання Dциклосерину і D-аланіну для лікування хвороби Альцгеймера, лікування вікового погіршення пам'яті, лікування порушень в навчанні і лікування психотичних порушень, а також для поліпшення пам'яті або поліпшення навчання у здорових індивідів. D-аланін вводять в поєднанні з Dциклосерином для зменшення побічних ефектів, що спостерігаються в клінічних випробуваннях Dциклосерину, в основному тих з них, які пов'язані з його пригноблюючою дією на ріст бактерій, що приводить до збідннння природної флори кишечнику. D-аланін анулює інгібуючу дію Dциклосерину на бактерії. Повідомляється також, 9 80055 що D-циклосерин дійсно володіє властивістю часткового агоністу. Відомо, що деякі похідні адамантану і близькі сполуки володіють антагоністичною активністю до NMDA-рецептору. [Див., наприклад, патент США 6071966; 6034134; і 5061703, які всі включені тут шляхом посилання]. [Патент США № 5086072, виданий Trullas et al.], описує використання 1аміноциклопропанкарбонової кислоти (АСРС), про яку відомо, що вона модулює NMD A-рецептор як частковий агоніст нечутливої до стрихніну ділянки зв'язування гліцину, для лікування порушень психіки, включаючи глибоку депресію, біполярний психоз, дистимію і сезонний афективний розлад. У ньому також описано, що в тваринних моделях АСРС імітує дію клінічно ефективних антидепресантів. До того ж, в представлених прикладах дану сполуку вводять внутрішньочеревинно. [Патентна заявка Mueller et al. WO 00/02551] описує сполуки, активні відносно ділянки зворотного захоплення серотоніну і N-метил-Васпартатного рецептора, які можна використати для лікування психічних розладів різних видів, таких як депресія, нав'язливі стани (OCD), порушення сну, статева дисфункція і порушення харчування. Згідно з даною заявкою велика активність по ділянці зворотного захоплення серотоніну є переважною (менш ніж близько 100нМ), хоч сприятлива і проміжна активність по NMDA-рецептору (ІС50 від близько 100нМ до 5мкМ). Надмірно сильна активність NMDA-рецептора менш переважна, оскільки можливі РСР-подібні побічні ефекти. Разом з тим, незважаючи на досягнуті успі хи, понад 30-45%% страждаючих від депресії пацієнтів, яким призначають антидепресанти, реагують лише частково або взагалі не реагують на них. Навіть серед пацієнтів, яких вважають такими, що відреагували на лікування, можна спостерігати залишкові симптоми депресії. Наявність залишкових симптомів асоціюється з незадовільним прогнозом і підвищеним ризиком рецидиву. Стійка депресія, або депресія, що не піддається лікуванню, являє собою нозологічну форму, і тому ідентифікується тільки на основі несприятливого клінічного результату. Таким чином, в даній галузі техніки зберігається необхідність створення комбінованого лікування депресії з метою максимального підвищення ефективності лікування пацієнтів у всіх популяціях, а також для зменшення небажаних несприятливих побічних ефектів. У даному винаході розроблений спосіб лікування пацієнтів з розладами психіки, включаючи депресію, шляхом введення ним поєднання функціонального антагоніста NMDA-рецептора разом з одним з селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (SSRI), який являє собою циталопрам або есциталопрам. У переважному варіанті здійснення даного винаходу антагоніст NMD A-рецептора являє собою мемантин або нерамексан, а відповідний SSRI являє собою циталопрам. В іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу антагоніст NMDA-рецептора яв 10 ляє собою мемантин, a SSRI являє собою есциталопрам. В іншому варіанті здійснення даного винаходу антагоніст NMDA-рецептора являє собою нерамексан, a SSRl являє собою циталопрам. Ще в одному переважному варіанті здійснення даного винаходу антагоніст NMDA-рецептора являє собою нерамексан, a SSRI являє собою есциталопрам. В одному з варіантів здійснення даного винаходу антагоніст NMD A-рецептора або відповідний SSRI вводять для отримання субоптимального або підпорогового ефекту, причому введення вказаного поєднання посилює даний терапевтичний ефект. В іншому варіанті здійснення даного винаходу і визначений антагоніст NMDA-рецептора, і відповідний SSRI вводять для отримання субоптимального або підпорогового ефекту, причому введення вказаного поєднання посилює або надає синергічну терапевтичну дію. У даному винаході створені також активні двохкомпонентні композиції, що включають (і) першу кількість антагоніста NMDA-рецептора і (іі) другу кількість селективного інгібітора зворотного захоплення серотоніну (SSRI), який являє собою циталопрам або есциталопрам. У першому переважному варіанті здійснення даного винаходу вказані сполуки складають одну і ту ж композицію. У другому варіанті здійснення даного винаходу вказані сполуки входять до складу різних композицій, але створюються, наприклад, в блістерній упаковці або іншій додатковій упаковці, придатній для спільного (переважно одночасного, або майже одночасного, щонайменше, протягом того ж дня) введення. Фігура 1. На Фігурі 1 представлені дані про вплив нерамексану в дозах від 0 до 20мг/кг на стан нерухомості (ліва панель) і рухову активність у мишей лінії С57В1. Дані дисперсійного аналізу (Anova), відповідно, F(4,52)=67,34, P