Застосування дезоксипеганіну для лікування клінічної депресії

1. Застосування дезоксипеганіну як вільної основи або кислотно-адитивної солі для лікування клінічної депресії. 2. Застосування за пунктом 1, яке відрізняється тим, що згадана депресія є рефракторною. 3. Застосування за одним з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що згадувана депресія пов'язана з деменцією. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що депресія пов'язана із зловживанням речовин, які викликають залежність, або наркотиків. 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, яке відрізняється тим, що згадуваним зловживанням речовинами, які викликають залежність, є зловживання нікотином або алкоголем. 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке відрізняється тим, що добова доза знаходиться в діапазоні від 0,1 до 100 мг, переважно від 10 до 50 мг. 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, яке відрізняється тим, що дезоксипеганін призначається у фармацевтичному препараті, який містить активний агент у кількості від 0,1 до 90 % від ваги, переважно від 2 до 20 % від ваги в перерахуванні на вільний дезоксипеганін. 8. Застосування за пунктом 7, яке відрізняється тим, що дезоксипеганін призначається у фармацевтичному препараті депонованої дії. 2 (19) 1 3 Представлений винахід стосується застосування дезоксипеганіну для виробництва ліків, призначених для лікування клінічної депресії, особливо депресії, пов'язаної з деменцією або зловживанням нікотином і/або алкоголем. Уніполярна депресія (на відміну від біполярного розладу, раніше відомого як маніакальнодепресивний розлад) відповідно до Міжнародної класифікації захворювань (ICD-10) і Американського діагностичного і статистичного довідника (DSM-IV) є синдромом, що характеризується комбінацією пригнічення настрою, загальною відсутністю стимулів і інтересів часто з одночасним неспокоєм, розладами сну і вилученням із соціуму. Крім страждання пацієнта і ризику самогубства, депресія через витрати на лікування та непрацездатність надає значних збитків національній економіці, що, наприклад, у 1990р. ймовірно склало у США приблизно 43,7 тисяч мільйонів доларів. Депресія є, безумовно, найбільш поширеною психічною хворобою. Короткий огляд сотень великих епідеміологічних досліджень показує, що 1025% жінок і 5-12% чоловіків страждають від депресії принаймні один раз у житті. В промислово розвинених країнах приблизно 5% населення страждає від депресії в будь-який час; тут можна припустити, що 15-25% усіх пацієнтів, хто звертається до лікаря загального профілю або в лікарню, страждають від депресії. В цілому світі це стосується кожного десятого з таких пацієнтів. Депресія є хворобою з високим і прогресивним співвідношенням рецидиву, що, крім того, безупинно зростає. Імовірність рецидиву збільшується від 50% після депресивного епізоду до 70% - після двох, і 90% - після трьох таких епізодів. ВООЗ припускає, що у 2020 5,7% населення світу буде страджати від депресії - співвідношення, що не набагато відстає від серцево-судинних хвороб. Базуючись на цій інформації можна оцінити, що в будь-який час 150 мільйонів людей страждає від клінічної депресії [Mucke НАМ.: Next-Generation CNS Therapeutics. Decision Resources, Inc/ [Waltham, Mass., США], 2001]. У багатьох дослідженнях доведено, що існує взаємозв'язок між трьома суміжними захворюваннями: депресією, зловживанням алкоголем і зловживанням нікотином [див., наприклад, J. Hamalainen та ін.; J. Epidemiol. Community Heath 2001; 55 (8): 573-576]. Травми життєвого досвіду і хронічний стрес - два істотних етіологічних фактори депресії - також суттєво пов'язані з формуванням манер споживання алкоголю і нікотину [H.J. Little Alcohol Res. Здоров'я 2000; 24 (4): 215-224]. Найбільш ефективними ліками для лікування клінічної депресії є так звані "трициклічні антидепресанти" - трициклічні сполуки, які блокують нейрональні рецептори серотоніну і норепінефріну і інгібують реабсорбцію цих нейромедіаторів у відповідних нейронах і, таким чином, мають тенденцію нормалізувати їх інтрасинаптичну концентрацію, яка зменшується у випадку депресії. На сьогоднішній день трициклічні антидепресанти усе ще широко застосовуються, хоча їх використання пов'язане зі значними побічними ефектами, особливо серцево-судинними. 76254 4 Селективні інгібітори реабсорбції (зворотного захвату) серотоніну (SSRIs) почали використовуватися з середини 1980-х. Як клас, SSRIs не є такими високоефективними, як типові трициклічні антидепресанти і демонструють повну дію тільки після 1-2 тижнів, але їх побічні ефекти значно менші, і їх набагато нижча гостра токсичність фактично унеможливлює суїцид на фоні прийому SSRIS. З цієї причини, SSRIs часто стали антидепресантами першого вибору.Однак, крім побічних ефектів і трициклічні, і SSRIs мають значні недоліки в лікуванні депресії. Приблизно 30% усіх пацієнтів не реагує на будьякий із двох класів антидепресантів адекватним способом (так звана рефрактерна до лікування депресія). Крім того, немає жодної активної субстанції, яка була б здатна вирішувати проблему у пацієнта з депресією, який зловживає алкоголем, також як і зменшувати алкогольну залежність. Для пацієнта з депресією, який багато палить, на сьогоднішній день мається тільки однин активний агент (Бупропіон, GlaxoSmithKline) однак, тільки у формі двох окремих і різнодозових препаратів, один з яких (Wellbutrin ), затверджений тільки для лікування депресії, і інший (Zyban ) - винятково для лікування тютюнової залежності. Альтернативою трициклічним антидепресантам і інгібіторам реабсорбції серотоніну (SSRIs) є інгібітори моноамінооксидази (МАО). Вони є класом активних агентів, що були відомі приблизно 50 років і, які шляхом інгібування деградації усіх "нейротрансміттерних моноамінів" (включно допаміну) збільшують їх концентрацію в мозку. Перші активні речовини цього класу інгібують обидва підтипи моноамінооксидази (А і В), частково незворотним способом. Унаслідок пошкодження печінки з одного боку і гіпертензивного кризу, викликаного блокуванням деградації тираміну, який знаходиться в продуктах харчування (наприклад, у сирі) з іншого боку, інгібітори МАО були замінені на користь трициклічних. Отже, усе ще існує значна потреба в антидепресантах, особливо в тих, котрі є більш прийнятними як для лікування рефрактерної депресії, так і, у окремих випадках, для лікування пацієнтів з депресією на фоні алкогольної та нікотинової залежності, ніж наявні у продажу на сьогоднішній день. Таким чином, задачею даного винаходу було створення такого лікарського засобу для лікування деменції, особливо рефрактерної деменції, який є більш прийнятним навіть у випадках пацієнтів з депресією на фоні алкогольної або нікотинової залежності, і який не має вищезгаданих недоліків на відміну від комерційно доступних активних агентів. Деоксипеганін (1,2,3,9-тетрагідропірол[2,1b]хіназолін) - алкалоїд молекулярної формули C13H12N2, що є присутнім у рослинах сімейства Zygophyllaceae. Деоксипеганін переважно отримують виділенням з Syrian rue (Peganum harmala) або хімічним синтезом. Це відомо з літератури фармацевтичної галузі і, зокрема, з описів патентів. DE-A 19906978, відповідно WO 00/48582, описує ліки на основі дезоксипеганіну для лікування 5 76254 6 медикаментозної залежності і наркоманії. майже в десять разів нижчим значення ІС50, отриDE-A 19906975, відповідно WO 00/48599, опиманого від інгібування ацетилхолінестерази в інсує використання дезоксипеганіну для лікування шій in vitro системі. Моноамінооксидаза В, навпаки, деменції Альцгеймера. піддавали інгібуванню тільки на 15-20% при конDE-A 19906979, відповідно WO 00/48445, опицентрації 10мкМ. сує ліки на основі дезоксипеганіну для лікування Щоб перевірити, чи є МАО-А-інгібувальна дія нікотинової залежності. in vivo суттєвою, дезоксипеганін був протестоваНа основі його фармакологічних властивостей, ний у "Forced Swimming Test" (Тест примусового дезоксипеганін включений у групу зворотних інгібіплавання) на пацюках [R.D. Porsolt та ін., Nature торів холінестерази. Факт, що дезоксипеганін не 1977; 266 (5604): 730-732]. Ця модель базується тільки інгібує ацетилхолінестеразу, але також і на поведінці, що називається "розпач", яка показує моноамінооксидази, відомий з цих публікацій, але тварин у безнадійній ситуації, уже відомій їм: якщо ці документи не роблять ніякої різниці між двома їх помістити в резервуар, заповнений водою, з підтипами моноамінооксидаз А і В. Насамперед, якого вони не можуть визволитись, вони після деінгібування моноамінооксидази постійно описуєтьякого періоду будуть відмовлятися від спроб вися як просто додаткова дія, яка призначена, щоб пливти і будуть тільки робити найбільш необхідні підсилити інгібування ацетилхолінестерази дезоплавальні рухи. Вимірювали час, витрачений на ксипеганіном, останнє інгібування, розцінюється як спробу випливти (визволитись) до того моменту, найбільш важливе; наприклад, у відповідних заявяк тварини впадали в таку психомоторну інактиваках чітко згадано, що перевага одночасного інгібуцію (розглядається, як сурогат депресії); пролонвання ацетилхолінестерази і моноамінооксидази гована активність відповідає антидепресивній дії. компенсує - щодо одиниці ваги - більш низьке інгіУ конкретному випадку 50 пацюків чоловічої бування холінестерази (порівняно з фізостигміном статі (Sprague Dawley), віком приблизно 6 тижнів - потужним інгібітором холінестерази). Нарешті, (від Charles River UK Ltd.) були розділені на 7 груп жоден з цих документів не вказує на депресію як по 10 тварин в кожній. У перший день, після завена можливу галузь застосування. ршення періоду адаптації, кожну тварину поміщаB процесі подальших фармакологічних досліли на 10 хвилин у циліндричний резервуар, заповджень, несподівано було виявлено, що дезоксипенений водою 25°С на приблизно 15см; це ганін дійсно інгібує ацетилхолінестеразу, як описасупроводжувалося трьома пероральними прийоно у вищезгаданих документах, але основна мами після однієї години, 19 годин, і 23 годин (у кількісна дія in vitro полягає в селективному інгібузалежності від групи) або води (негативна контрованні моноамінооксидази типу А (МАО-Α), причому льна група), або 15мг/кг іміпраміну гідрохлориду, фермент типу В суттєво не інгібується. Згаданих або дезоксипеганіну гідрохлориду у дозах 1,0, 2,5, побічних ефектів перших поколінь інгібіторів моно7,5, 15,0 або 22,5мг/кг. Об'єм, який вводили за доамінооксидази можна в значній мірі уникати селекпомогою шлункового зонду, був у кожному випадку тивними зворотними інгібіторами моноаміноокси5мл/кг ваги тіла. Через одну годину після третьої дази. обробки, кожну тварину знову поміщали в резерКрім того, було знайдено, що дезоксипеганін у вуар точно на 5 хвилин і вимірювали час, витрачевідповідному експерименті на тваринах показує ний на мінімальну рухливість. дуже потужну антидепресивну і психостимулюваЕфективний трициклічний антидепресант іміпльну дію - ці дані, відносяться до вищезгаданих рамін, котрий відповідно до результатів попередподвійних даних, але є цілком несподіваними щоніх тестів має визначену максимально ефективну до сучасного рівня техніки. Максимальна дія віддію в цій системі для згаданої дози 15мг/кг, зменбувається вже при дозуваннях, які на моделі холішував час, витрачений на мінімальну рухливість у нергічної активації у тварин не показують порівнянні з водою на 56,5%-58,9%. У той час як статистично суттєвих ефектів. дезоксипеганін у дозі 1мг/кг ще був неефективним, Інгібувальна дія дезоксипеганіну щодо моноаа у дозі 2,5мг/кг був лише частково ефективним, мінооксидази мозку пацюка (Wistar) була вимірена при концентраціях від 7,5мг/кг і вище у середньому в діапазоні концентрацій від 10нМ до 10мкМ відпона 41,4%-44,1% зменшував час, витрачений на відно до методики, описаної Medvedev та ін. мінімальну рухливість. Усі ці значення були стати[Biochem Pharmacol 1994; 47 (2): 303-308] і порівстично достовірні при рівні p