Спосіб одержання n-ацилетаноламінів

1. Спосіб одержання N-ацилетаноламінів (NAE) загальної формули: H O , де R - вуглеводневий ланцюг насиченої або ненасиченої жирної кислоти, шляхом реакції конденсації етаноламіну та жирної кислоти, який відрізняється тим, що реакцію конденсації етаноламіну та жирної кислоти проводять за температури 180°С протягом 90хв. без 2. Спосіб за розчинника. використання п.1, який відрізняється тим, що як жирну кислоту використовують пальмітинову або стеаринову кислоту. C2 HO-CH2CH2-N-C-R (11) UA N-стеароїлетаноламіну (торговельна марка - "БЕРЛОКСАР"), N-пальмітоїл етанол аміну (торговельна марка - "САВЕНОРІС"), інших Nацилетаноламінів (ΝΑΕ) з довжиною вуглеводневого ланцюга C8-C24, за винятком Nарахідоноїлетаноламіну, та суміші ΝΑΕ з ацильними залишками з довжиною вуглеводневого ланцюга С8 - С24 (торговельна марка - "КАНТИПЛ")), а також те, що отримані продукти мають непостійний склад і є сумішами різних речовин: Nацилмоноетаноламінів, N-ацилдиетаноламінів, аміноефірів, залишків ефірів ЖК, що не вступили до реакції тощо. Крім того, біологічну активність мають тільки похідні моноетаноламіну. Найбільш близьким за технічною суттю є спосіб отримання N-стеароїлетаноламіну (NSE) та Nпальмітоїлетаноламіну (NPE) шляхом прямого синтезу з моноетаноламіну та жирної кислоти [4]. Недоліком цього способу є застосування як розчинника легкозаймистої речовини - діетилового ефіру та відносно довгий час реакції (5-6 годин). Температура плавлення кінцевого продукту NPE (19) Винахід відноситься до біології, хімії та медицини і може бути застосований для виготовлення лікарських засобів. Відомо способи отримання різних гідроксиамідів жирних кислот, призначених для промислових цілей (детергентів для очищення від бруду речей [1]), амідів жирних кислот як поверхнево-активних речовин різного призначення [2], як складових додатків для приготування композицій для покриття сирів для їхнього зберігання [3] тощо. В цих способах застосовуються різні жирні кислоти, здебільшого суміші природного походження у вигляді складних ефірів та різні гідроксиаміди, як, наприклад, суміші моноетаноламіну, диетаноламіну і триетаноламіну, а також пропаноламіни тощо. Недоліком відомих способів є те, що їх не можна застосовувати для виробництва лікарських засобів, а також те, що вони потребують застосування каталізаторів, які, в разі неможливості відокремити їх, можуть понижувати фармакотерапевтичну ефективність активної речовини, погіршувати профіль безпеки препарату (зокрема, 81861 (13) (21) a200607519 (22) 06.07.2006 (24) 11.02.2008 (31) 20031213067 (32) 30.12.2003 (33) UA (72) ГУЛА НАДІЯ МАКСИМІВНА, UA, МАРГІТИЧ ВІКТОР МИХАЙЛОВИЧ, UA, ГОРІДЬКО ТЕТЯНА МИКОЛАЇВНА, UA, АРТАМОНОВ МИХАЙЛО ВІКТОРОВИЧ, UA, ЖУКОВ ОЛЕКСАНДР ДМИТРОВИЧ, UA, КЛІМАШЕВСЬКИЙ ВІТАЛІЙ МАР'ЯНОВИЧ, UA (73) ІНСТИТУТ БІОХІМІЇ ІМ. О.В.ПАЛЛАДІНА НАЦІОНАЛЬНОЇ АКАДЕМІЇ НАУК УКРАЇНИ, UA (56) US 3387008, A, 4.07.1968 RU 2125983, C1, 10.02.1999 EP 0570714, A2, 24.11.1993 2 3 складає 94-95°С, що відрізняється від літературних даних (98°С) [5] і свідчить про не досить високу чистоту одержаного препарату. Спосіб отримання біологічно активних препаратів, що пропонується, базується на реакції конденсації етаноламіну та жирної кислоти (пальмітинової, стеаринової та інших жирних кислот) при температурі 180°С протягом 90хв. без використання розчинника з наступною дворазовою перекристалізацією з органічного розчинника і сушкою при кімнатній температурі до встановлення постійної маси продукту. Спосіб дає можливість проводити синтез без застосування розчинника та отримувати стабільну активну речовину з високим ступенем чистоти та з чітко заданими властивостями з відносно дешевої сировини, що має значні переваги перед заявленим способом. Способи отримання біологічно активних ΝΑΕ та докази їх чистоти ілюструються прикладами: Приклад 1. Отримання ΝΡΕ. В колбу помішують 5,12г (0,02моль) пальмітинової кислоти та 3,66г (0,06моль) етаноламіну. Нагрівають протягом 90хв. при температурі 180° в атмосфері азоту. Після охолодження до температури 40°С утворений продукт реакції перекристалізовують з етанолу при нагріванні до 60°С та наступним охолодженням до кімнатної температури. Утворений кристалічний осад відфільтровують, промивають невеликою кількістю охолодженого етанолу. Отримують дрібнодисперсний кристалічний продукт білого кольору, масний на дотик, без специфічного запаху та смаку, розчинний в органічних розчинниках, нерозчинний у воді, який не виділяє токсичних речовин і не створює вибухонебезпечних сумішей. Методами тонкошарової (ТШХ) та газо-рідинної хроматографії (ГРХ) перевіряють продукт реакції на чистоту, в разі необхідності кристалізацію повторюють. Вихід 2.99г (50%), температура плавлення 97-99°С. Приклад 2. Отримання NSE. Спосіб отримання NSE подібний до описаного в прикладі 1. В колбу помішують 24,8г (0,1моль) стеаринової кислоти та 18,3г (0,3моль) етаноламіну. Нагрівають протягом 90хв. при температурі 180°С в атмосфері азоту. Після охолодження до температури 40°С утворений продукт реакції перекристалізовують з етанолу при нагріванні до 60°С та наступним охолодженням до кімнатної температури. Утворений кристалічний осад відфільтровують, промивають невеликою кількістю охолодженого етанолу. Утворений кристалічний осад відфільт 81861 4 ровують, промивають невеликою кількістю охолодженого етанолу. Отримують дрібнодисперсний кристалічний продукт білого кольору, масний на дотик, без специфічного запаху та смаку, розчинний в органічних розчинниках, нерозчинний у воді, не виділяє токсичних речовин і не створює вибухонебезпечних сумішей. Методами ТШХ та ГРХ перевіряють продукт реакції на чистоту, в разі необхідності кристалізацію повторюють. Вихід 16,35г (50%), температура плавлення 101103оС(102°Сза[5]). Приклад 3. Докази чистоти отриманих біологічно активних N-ацилетаноламінів. Після стадії очистки ΝΑΕ проводили перевірку їх достеменності (Фіг.1 та Фіг.2). На Фіг.1 зображена хроматограма перевірки чистоти синтезованих ΝΑΕ на прикладі ΝΡΕ в системі розчинників хлороформ-метанол-амміак (8020-2), де 1 - стандарт ΝΑΕ, 2 - реакційна суміш одразу після закінчення реакції, - реакційна суміш після першої кристалізації, 4 -маточний розчин після першої кристалізації, 5 - речовина після другої кристалізації. На Фіг.2 зображена хроматограма ΝΡΕ, отримана на газовому хроматографі після попереднього метанолізу в ЗМ НСl в метанолі. Дані ТШХ та ГРХ свідчать про високу чистоту отриманого препарату NPE. Таким чином, запропонований спосіб дає можливість отримувати біологічно активні ΝΑΕ з високим ступенем чистоти та з чітко заданими властивостями з відносно дешевої сировини, проводячи синтез без застосування розчинника та отримувати стабільну активну речовину, що має значні переваги перед заявленим способом. Джерела інформації, які взяті до уваги при складанні заявки: 1. Pat 3,254,029 USA. Dry-cleaning detergent composition / J.A. Piepmeyer -Publ. 31.05.1966. 2. Pat 2,863,888 USA. Process for the production of fatty acid hydroxyamides / J.V.Schurman , N.J. Cadwell - Publ. 9.12.1958. 3. Pat 2,394,833 USA. Wax composition / H.H. Yong, D. Rubinstein - Publ. 12.02.1946. 4. Pat 5,679,667 USA A61K 031/555; A61K 031/56; A61K 031/44; A61K 031/385; A61K 031/38; A01N 037/12. Aminoalcohols-N-Acyl derivatives as therapeutical agents against the neurogenic endoneural edema of the peripheral nerve. / F. Delia Valle, S. Lorenzi, F. Delia Valle. - Publ. 21.10.1997. 5. Roe E.T., Miles T.D., Swern D. Fatty acid amides. V. Preparation of N-(2-acetoxyethyl)-amides of aliphatic acids // J. Am. Chem. Soc. - 1952. - V. 74, №13. - P. 3442-3443. 5 Комп’ютерна верстка В. Клюкін 81861 6 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601