Спосіб одержання n-(4-дифторометоксифеніл)-n’-1,2,2-триметилпропіл-n”-ціаногуанідину (флокаліну)

Спосіб одержання N-(4дифторометоксифеніл)-N'-1,2,2-триметилпропілN''-ціаногуанідину (флокаліну) формули: CH3 H H N N H CH3 C CH3 F2CHO N CH3 CN , який включає алкілування тіосечовини йодистим метилом, взаємодію одержаної Sметилізотіуронієвої солі з ціанамідом в органічному розчиннику при мікрохвильовому опроміненні, який відрізняється тим, що реакцію взаємодії Sметилізотіуронієвої солі з ціанамідом проводять у присутності основного каталізатора - гідроксиду калію, при температурі 105-110 °С протягом 4-6 хвилин, а як органічний розчинник використовують диметилсульфоксид. (11) UA Флокалін є активатором калієвих каналів клітини і має властивості міотропного, спазмолітичного препарату та кардіопротектора. Флокалін може бути використаний при лікуванні гіпертонічного та ішемічного захворювання серця та астми, що і обумовлює цікавість до цієї речовини [Патент України №17071, А61К31/03; Патент України №27127, А61К31/055]. Відомий спосіб одержання заміщених ціаногуанідинів, який включає алкілування тіосечовини йодистим метилом в присутності основного каталізатору (калію карбонату), взаємодію отриманої Sметилізотіуронієвої солі з ціанамідом натрію в ізопропанолі при мікрохвильовому опроміненні [S.K. Hamilton, D.E. Wilkinson, G.S. Hamilton, Yong-Qian Wu// Organic Letters, 2005, vol.7, №12, p.2429-2431] за наступною схемою: В цій роботі автори використовували різні умови нуклеофільного заміщення Sметилізотіуронієвих солей, але зупинились тільки на проведенні реакції при 80°С з використанням ізопропанолу в якості розчинника. За даними авторів реакція проходить за 20 хвилин, не зважаючи на електронний вплив замісника у фенольному фрагменті. Крім того, застосування мікрохвильово (19) Винахід відноситься до органічної хімії, а саме до синтезу N-(4-дифторометоксифеніл) - N'- 1,2,2 триметилпропіл - N" - ціаногуанідину загальної формули: 88756 (13) (21) a200906551 (22) 22.06.2009 (24) 10.11.2009 (46) 10.11.2009, Бюл.№ 21, 2009 р. (72) ГОРОБЕЦЬ МИКОЛА ЮРІЙОВИЧ, ОСТРАСЬ КОСТЯНТИН СЕРГІЙОВИЧ, ШАЛАМАЙ АНАТОЛІЙ СЕВАСТЯНОВИЧ, ЯГУПОЛЬСЬКИЙ ЛЕВ МУСІЙОВИЧ, ПЕТКО КИРИЛО ІГОРОВИЧ, МАКІТРУК ВАСИЛЬ ЛУКИЧ (73) ДЕРЖАВНА НАУКОВА УСТАНОВА "НАУКОВО-ТЕХНОЛОГІЧНИЙ КОМПЛЕКС "ІНСТИТУТ МОНОКРИСТАЛІВ" НАЦІОНАЛЬНОЇ АКАДЕМІЇ НАУК УКРАЇНИ (56) UA, 17071, A, 18.03.1997 UA, 27127, U, 25.10.2007 UA, a200801036, 29.01.2008 EP, 1813152, A1, 01.08.2007 CZ, 9502203, A3, 13.03.1996 MX, 2007015437, A, 19.02.2008 2 C2 ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 88756 4 го опромінення значно підвищує виходи цільових речовин. Але при відтворенні способу для отримання флокаліну виявилося, що реакція взаємодії відповідної ізотіуронієвої солі з ціанамідом натрію в ізопропанолі при 80°С не доходить до кінця навіть за 40 хвилин мікрохвильового опромінення з утворенням значних домішок побічних продуктів. Також, згідно зі схеми реакції, зображеної нижче, вихідна S-метилізотіосечовина вводиться у реакцію у вигляді основи, що викликає необхідність проводити додаткову технологічну стадію отримання основи із солі. Крім того, використання ціанаміду натрію, який є порівняно дорогою сировиною, зазвичай викликає додаткову стадію його синтезу. Відомий спосіб одержання флокаліну [Патент України №17071, А61К31/03], згідно з яким 4дифторометоксианілін дією сірковуглецю та гіпохлориту натрію перетворюють у 4дифторометоксифенілізотіоціанат, останній взаємодіє з 1,2,2-триметилпропіламіном з отриманням N-(4-дифторометоксифеніл) N-1,2,2триметилпропілтіосечовини, яку під дією трифенілфосфіну та тетрахлорметану перетворюють у N(4-дифторометоксифеніл)-N’-1,2,2триметилпропілкарбодіімід. Взаємодією отриманого карбодііміду з ціанамідом в присутності каталізатора -діізопропілетиламіну отримують цільовий продукт - N-(4-дифторометоксифеніл) - N' - 1,2,2 триметилпропіл - N" - ціаногуанідин (флокалін). Спосіб здійснюють за наступною схемою: Відомий спосіб одержання флокаліну складний, довготривалий і потребує застосування дорогих, токсичних і вогненебезпечних продуктів, таких як сірковуглець, дициклогексилкарбодіімід, трифенілфосфін. Як прототип за кількістю загальних ознак обрано перший з наведених аналогів. В основу винаходу поставлено задачу розробки простого та доступного способу одержання N(4-дифторометоксифеніл)-N’-1,2,2триметилпропіл-N"-ціаногуанідину (флокаліну), який дозволяє підвищити вихід і якість цільового продукту. Рішення поставленої задачі забезпечується тим, що в способі одержання N - (4 - дифторометоксифеніл) - N' - 1,2,2 - триметилпропіл - N"ціаногуанідину (флокаліну) формули каліну дозволяє одержувати цільовий продукт досить чистим, з високим виходом, та значно зменшує час його одержання. Проведення реакції взаємодії Sметилізотіуронієвої солі з ціанамідом в присутності основного каталізатора - калію гідроксиду - забезпечує проходження реакції в необхідному напрямку. Крім того, розчин калію гідроксиду в диметилсульфоксиді дає високоосновне середовище реакційної маси, яке зв'язує токсичний для людини метилмеркаптан, що утворюється у ході реакції. Отже, використання диметилсульфоксиду і калію гідроксиду надає можливість проводити синтез у гомогенному середовищі та отримувати високі виходи сирого продукту (біля 90%) з задовільною чистотою (97-98%). В ході проведення досліджень був установлений оптимальний температурно-часовий режим проведення синтезу флокаліну. Так, проведення реакції в умовах мікрохвильового опромінення при температурі 105-110°С протягом 4-6 хвилин забезпечує високу швидкість реагування компонентів реакції й приводить, відповідно, до зниження тривалості технологічного процесу. Підвищення температури приводить до значного зниження виходу кінцевого продукту, зниження температури також недоцільне, бо в такому випадку необхідно збільшити час витримування реакційної суміші в умовах мікрохвильового опромінення для утворення цільового (кінцевого) продукту. Час витримування реакційної суміші в умовах мікрохвильового опромінення становить 4-6 хвилин, що достатньо для утворення кінцевого продукту. Зменшення часу витримування реакційної який включає алкілування тіосечовини йодистим метилом, взаємодію отриманої Sметилізотіуронієвої солі з ціанамідом в органічному розчиннику при мікрохвильовому опроміненні, згідно винаходу, реакцію взаємодії Sметилізотіуронієвої солі з ціанамідом проводять у присутності основного каталізатора - калію гідроксиду, при температурі 105-110°С протягом 4-6 хвилин, а у якості органічного розчинника використовують диметилсульфоксид. Експериментальним шляхом було встановлено, що використання у якості органічного розчинника диметилсульфоксиду в процесі синтезу фло 5 88756 6 суміші приводить до неповного реагування компонентів реакції, збільшення - до зниження виходу цільового продукту. Спосіб одержання N - (4 - дифторометоксифеніл) - N' - 1,2,2 -триметилпропіл - N''-ціаногуанідину (флокаліну) здійснюється за схемою: Винахід реалізується на наступному прикладі. Приклад. Одержання N-(4дифторометксифеніл)-N'-1,2,2-триметилпрпіл-N''ціаногуанідину (флокаліну). Усі експерименти були виконані з використанням лабораторної установки для мікрохвильового синтезу і спеціальних герметичних сосудів для реакційної суміші з максимальним об'ємом 5-20мл. Суміш 9.6г (0.030 моль) тіосечовини та 5.12г (0.036 моль) метилйодиду у 50мл ізопропанолу, перемішують на протязі 30 хвилин, за цей час тіосечовина розчиняється повністю. Розчин залишають на ніч, потім повністю видаляють на роторному випарувачі розчинник та розбавляють 30мл диетилового ефіру. Кристалічний осад фільтрують та промивають ефіром, отримують 13.56г білих кристалів з кількісним виходом (з виходом 100%). Після цього змішують 4.44г (0.01 моль) ізотіуронієвої солі, 0.75г (0.018 моль) безводного ціанаміду, 1.6г (0.028 моль) гідроксиду калію та 10мл безводного диметилсульфоксиду, після чого реа генти нагрівають при перемішуванні під дією мікрохвильового опромінювання при 110°С на протязі 5хвилин, початкова потужність опромінювання складає 90Вт. Далі до суміші додають 50мл води. Осад, що утворився, відфільтровують та кристалізують з суміші етанол-вода 1:1, з додаванням активованого вугілля. Отримують 2.57г (90%) N-(4дифторометксифеніл) - N' - 1,2,2-триметилпропілN"-ціаногуанідину (флокаліну) з температурою плавлення 119-120°С, масова частка основної речовини 98.5% (за даними рідинної хроматографії). Таким чином, знайдені реакційні умови та винайдений метод синтезу флокаліну можуть бути використані у промисловому синтезі препарату як у промислових проточних мікрохвильових реакторах безперервної дії, так і у мікрохвильових реакторах великого об'єму періодичної дії. Запропонований спосіб є моделлю промислового методу виробництва флокаліну. Комп’ютерна верстка М. Мацело Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601