1-феніл-4-о-толіламіно-1,5-дигідропірол-2-он, який проявляє антиоксидантну активність

1-Феніл-4-о-толіламіно-1,5-дигідропірол-2-он загальної формули: CH3 Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до нових біологічно активних хімічних сполук, похідних з ряду 1-R-4-аріламіно1,5дігідропірол-2-ону, з вираженою антиоксидантною активністю і можуть бути використані, як активна діюча речовина при одержанні лікарських засобів у різних лікарських формах. Пошук нових вітчизняних, синтетичних, високоефективних, малотоксичних препаратів з антиоксидантною активністю є актуальною проблемою сучасної фармації. У сучасній медичній практиці невідомі похідні 1-R-4-аріламіно-1,5дігідропірол-2-ону, які володіють антиоксидантною активністю. Аналогом за хімічною структурою заявленої сполуки є 1-феніл-4-феніламіно-1,5-дігідропірол-2он, що проявляє анальгетичну активність (Патент України на корисну модель № 23664,Україна, МПК7 С07D207/26 А61К31/40. Заявл. 03.11.2006. Опубл. 11.06.2007; бюл. № 8.). Аналогом за фармакологічною дією заявленої сполуки може бути токоферолу ацетат - синтетичний препарат вітаміну Є (Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 т. Т. 2. - М.: ООО «Издате льство Новая Волна»: Издатель С.Б.Дивов, 2002. С. 90.), який виявляє виражену антиоксидантну активність і вважається одним з найефективніших та найбезпечніших з групи антиоксидантів. При різноманітних патологічних процесах відбувається активація окислення ліпідів і накопичення продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) в органах та тканинах. Оскільки токоферолу ацетат гальмує процеси ПОЛ, він використовується при різноманітних захворюваннях, таких як м'язові дистрофії, дерматоміозити, аміотрофічний боковий склероз і т.д. До недоліків токоферолу ацетата можна віднести складну технологію отримання даного лікарського засобу та можливість виникнення алергічних реакцій при застосуванні. Завданням винаходу є створення нової хімічної сполуки з вираженою антиоксидантною активністю, що є нетоксичною і може бути використана як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Поставлене завдання вирішується шляхом синтезу 1-феніл-4-о-толіламіно-1,5-дігідропірол-2 H N N O (19) UA (11) 90547 (13) C2 , який проявляє антиоксидантну активність. 3 90547 ону(сполука І) індивідуальної хімічної сполуки загальної формули: CH3 H N N O яка проявляє виражену антиоксидантну активність. Заявлена сполука невідома з джерел інформації. Заявлену речовину одержують шляхом взаємодії 1-фенілпіролідин-2,4-діону з орто-толуїдином у середовищі полярного чи неполярного розчинника (переважно ароматичного вуглеводню) у присутності кислотних каталізаторів (переважно nтолуолсульфокислоти, газу НСl, тощо). Вихід речовини складає 81 %. 1-феніл-4-о-толіламіно-1,5-дігідропірол-2-ону це кристалічна речовина білого чи світло-жовтого кольору, стійка на повітрі, розчинна в диметилформаміді, диметилсульфоксиді, не розчинна у воді, та важко розчинна у спиртах. Структура та індивідуальність заявленої хімічної речовини підтверджені за допомогою елементного аналізу, ІЧ-спектрофотометрії та 1Н ЯМРспектроскопії. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1. 4 Для отримання 1-феніл-4-о-толіл1,5дігідропірол-2-ону розчиняють 1,75 г (0,01 моль) 1фенілпіролідин-2,4-діону в 50 мл бензолу, додають 1,1 мл (0,01моль) орто-толуїдина та 0,1 г nтолуолсульфокислоти. Суміш кип'ятять протягом 2 годин. Одержаний осад відфільтровують, промивають спиртом, висушують. Будова сполуки підтверджена спектральними даними та даними елементного аналізу. Вихід: 81 %. Т.пл.> 300°С C17H16N20 М.м 264,33 Знайдено: С, %:77,18; N, %:10,55; H, %:6,02; Вирахувано: С, %:77,25; N, %:10,60; H, %:6,10 В спектрі ЯМР 1Н (ДМСО - D6) присутні сигнали: NH-групи (8,72 м.д., синглет), ароматичних протонів (7,67-6,94 м.д., мультиплет), протона у положенні С-3 (4,89 м.д., синглет) та метиленової групи пірольного кільця (4,56 м.д., синглет), метильна група о-толуїдина (2,25 м.д., синглет). В ІЧ спектрі у КВr, см-1 спостережуться смуги поглинання при 3514-3439 см-1 (NH - групи), 32463055 см-1 (СН2 - групи), 1651см-1 (СО-лактама), 1614-1585 см-1 (С=С). Приклад 2. Антиоксидантну активність заявленої сполуки (І) вивчали у порівнянні з токоферолом ацетатом за їх спроможністю блокувати процеси спонтанного та аскорбат-індукованого перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) in vitro при інкубації гомогенату печінки щурів при t=37°. Інкубацію проводили протягом 10 та 15 хвилин. Інтенсивність процесів ПОЛ оцінювали за накопиченням у середовищі інкубації ТБК- реактивних продуктів (Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. В кн. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. -М.: Наука. 1972. - С. 241-243). Результати досліду наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Антиоксидантна активність 1-феніл-4-о-толіламіно-1,5-дігідропірол-2-ону(сполуки І) у порівнянні з токоферолу ацетатом та контролем Сполука Сполука І Токоферолу ацетат контроль Спонтанне ПОЛ Аскорбат-індуковане ПОЛ Накопичення ТБК реактивних Швидкість накоНакопичення ТБК Швидкість накопродуктів (нмоль/г) пичення ТБК реактивних продук- пичення ТБК реареактивних протів за 10 хвл. інку- ктивних продуктів 15 хвл. інкудуктів 10 хвл. інкубації бації (нмоль/г) (нмоль/хвл) бації (нмоль/хвл.) 0,11±0,011* 0,13±0,017* 0,011 0,32±0,015* 0,032 0,13±0,081* 0,28±0,030* 0,017 0,39±0,009 0,039 0,21±0,013 0,35±0,016* 0,023 0,42±0,015 0,042 * - р15000 мг/кг). Таким чином, заявлено нову хімічну сполуку 1-феніл-4-о-толіламіно-1,5-дігідропірол-2-он, що Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко 6 проявляє виражену антиоксидантну активність і практично є нешкідливою. При синтезі заявленої сполуки використовують доступні реактиви, дозволені у фармацевтичній практиці. Речовина одержується за простою технологією, яка може бути відтворена у промислових умовах, є стійкою, що підвищує термін її зберігання. Перелічені фактори дозволяють рекомендувати заявлену речовину в якості субстанції для розробки високоефективних лікарських засобів у різних лікарських фоформах. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601