4-бензіламіно-1-феніл-1,5-дигідропірол-2-он, який виявляє анальгетичну та протизапальну активність

4-Бензіламіно-1-феніл-1,5-дигідропірол-2-он загальної формули: 2 3 33951 4 сичністю, без характерних для НПЗЗ побічних Корисна модель ілюструється прикладами. ефектів, яка може бути використана як діюча реПриклад 1. човина у складі фармацевтичних препаратів різДля отримання 4-бензіламіно-1-феніл-1,5них лікарських форм. дігідропірол-2-ону розчинили 1,75г (0,01 моль) 1Поставлене завдання вирішується шляхом сифенилпіролидин-2,4-діону в 100мл бензолу, додантезу 4-бензіламіно-1-феніл-1,5-дігідропірол-2-ону ли 1,1г (0,01 моль) бензиламіну та 0,1г n(сполука І ) індивідуальної хімічної сполуки загальтолуолсульфокислоти. Суміш кип'ятили протягом ної формули: 2 годин. Бензол відігнали у вакуумі водоструменного насосу досуху. Одержаний осад кристалізували з етанолу, толуолу або їх суміші з гексаном. Будова сполуки підтверджена спектральними даними та даними елементного аналізу. HN Вихід: 1,64г (62%). Т.пл. =222°С C17H16N2 O М.м 264,33 Знайдено: С, %: 77,18; N, %: 10,55; H, %: 6,02; O Вирахувано: С, %:77,25; N, %: 10,60; Н, %: 6,10 N В спектрі ЯМР 1Н (ДМСО - D6) присутні сигнали: NH-групи (7,69м.д., триплет), ароматичних протонів (7,62-6,92 м.д., мультиплет), протона у положенні С-3 (4,62м.д., синглет) та метиленової групи пірольного кільця (4,36м.д., синглет), метияка проявляє виражену анальгетичну, помірну ленова група бензильного радикала (4,25м.д., дупротизапальну активність, низьку токсичність і блет) може бути віднесена до групи нестероїдних протиВ ІЧ спектрі у КВr, см -1 спостережуться смуги запальних засобів (НПЗЗ) поглинання при 3483см -1 (NH - групи), 3194Заявлена сполука невідома з джерел інфор3038см -1 (СН2 - груп), 1657см-1 (СО-лактама), мації. 1602см -1 (C=С). Заявлену речовину одержують шляхом взаєПриклад 2. модії 1-фенілпіролідин-2,4-діону з бензиламіном у Вивчення анальгетичної активності заявленої середовищі полярного чи неполярного розчинника сполуки (І) у порівнянні з Вольтареном та найбли(переважно ароматичного вуглеводню) у присутжчим аналогом - сполукою (II) вивчали на моделі ності кислотних каталізаторів (переважно nоцтовокислих корчів у білих лабораторних мишей толуолсульфокислоти, газу НСl, тощо). Вихід ремасою 18-20г. [Доклінічні дослідження лікарських човини складає 62%. засобів (методичні рекомендації)// За редакцією: 4-Бензіламіно-1-феніл-1,5-дігідропірол-2-ону член-кор. АМН України О.В. Стефанова. -К.: Авіце кристалічна речовина білого кольору, стійка на цена, 2001. - С.307-320]. Анальгетичну активність повітрі, розчинна в диметилформаміді, диметил(%) оцінювали за здатністю наведених засобів сульфоксиді, спирті, не розчинна у воді. зменшувати кількість корчів у дослідній групі миСтруктура та індивідуальність заявленої хімічшей у порівнянні з контрольною. Результати ексної речовини підтверджені за допомогою елементперименту наведені у таблиці 1. ного аналізу, ІЧ-спектрофотометрії та 1Н ЯМРспектроскопії. Таблиця 1 Вивчення анальгетичної дії 4-бензіламіно-1 -феніл- 1,5-дігідропірол-2-ону (І), сполуки за прототипом (II) та препарату порівняння № п/п Варіанти досліду 1. Заявлена сполука (І) 2. Найближчий аналог 3 Вольтарен Доза, мг/кг 1,0 5,0 10,0 1,0 5,0 10,0 1,0 5,0 10,0 Результати проведеного дослідження свідчать про те, що заявлена сполука 4-бензіламіно-1феніл-1,5-дігідропірол-2-он проявляє виражену анальгетичну активність, причому в дозі 1,0мг/кг заявлена сполука перевершує анальгетичну активність Вольтарену в аналогічній дозі у 3,87 рази, а Анальгетична дія, % 54,54±11,57 83,33±3,89 67,61±7,02 61,64±6,84 42,59±10,029 46,97±6,84 14,1±2,46 42,2±3,21 70,4±8,06 ЕД50, мг/кг 0,75 0,90 5,00 в дозі 5,0мг/кг перевершує сполуку (II) за прототипом в аналогічній дозі у 1,95 рази, що дозволяє одержати високий терапевтичний ефект при мінімальній дозі засобу. За ЕД50 (0,75мг/кг) заявлена сполука перевершує вольтарен (5,0мг/кг) у 6,6 рази та сполуку (II) за прототипом у 1,2 рази. 5 33951 6 Приклад 3. їни О.В. С тефанова. -К.: Авіцена, 2001. - С.292Протизапальну дію заявленої сполуки в порів306]. Протизапальну дію нової сполуки, препарату нянні з Вольтареном та найближчим аналогом порівняння та найближчого аналогу виражали у % вивчали на моделі ексудативного карагенінового і визначали за здатністю зменшувати набряки у набряку стопи у білих щурів масою 180-200г. [Додослідних тварин у порівнянні з контрольними. клінічні дослідження лікарських засобів (методичні Результати дослідження наведені у таблиці 2. рекомендації)// За редакцією: член-кор. АМН УкраТаблиця 2 Вивчення протизапальної дії заявленої сполуки (І) ,сполуки за прототипом (II)та препарату порівняння № п/п Назва речовини 1 Заявлена сполука (І) 2 Найближчий аналог 3 Вольтарен Доза, мг/кг 1,0 1,0 8,00 Результати проведеного дослідження свідчать про те, що протизапальну дію заявленої сполуки у дозі 1,0мг/кг (близької до ЕД50 за анальгетичною активністю) - 30,89±3,18 можна вважати за помірну, яка за вираженістю ефекту перевершує прототип - 5,93±5,62 поступається протизапальній дії препарату порівняння Вольтарену у дозі 8мг/кг 52,66±3,15. Перевага 4-бензіламіно-1-феніл-1,5дігідропірол-2-ону над Вольтареном обумовлена тим, що для досягнення значимого протизапального ефекту необхідна доза нової сполуки - 1мг/кг, яка у 8 разів нижча за таку дозу Вольтарена 8мг/кг. Приклад 4. Гостру токсичність заявленої сполуки вивчали з використанням стандартних загальноприйнятих методів на білих мишах масою 18-20г при одноразовому вн утрішньошлунковому введенні сполуки у декількох дозах у діапазоні від 1000мг/кг до 20000мг/кг з метою знаходження середньосмертельної дози (ЛД50). Для заявленої сполуки ЛД50 до Комп’ютерна в ерстка А. Крижанівський Протизапальна дія, % (середня за 5 годин) 30,89±3,18 5,93±5,62 52,66±3,15 рівнює 21800мг/кг. Для порівняння ЛД50 Вольтарену дорівнює 370мг/кг. Згідно з загальноприйнятою класифікацією токсичності речовин 4-бензіламіно-1-феніл-1,5дігідропірол-2-он (І) належить до VI класу відносно нешкідливих речовин (ЛД50 > 15000мг/кг). Таким чином, заявлено нову хімічну сполуку 4-бензіламіно-1-феніл-1,5-дігідропірол-2-он, що проявляє виражену анальгетичну, помірну протизапальну активність і є відносно нешкідливим. Заявлена сполука може знайти застосування у терапевтичній практиці для лікування патологічних станів, що супроводжуються больовим синдромом та запаленням. При синтезі заявленої сполуки використовують доступні реактиви, дозволені у фармацевтичній практиці. Речовина одержується за простою технологією, яка може бути відтворена у промислових умовах, є стійкою, що підвищує термін її зберігання. Таким чином , перелічені фактори дозволяють рекомендувати заявлену речовину як субстанцію для розробки високоефективних лікарських засобів у різних лікарських формах. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601