1-феніл-4-о-толіламіно-1,5-дигідропірол-2-он, який проявляє анальгетичну та протизапальну активність

1-феніл-4-о-толіламіно-1,5-дигідропірол-2-он загальної формули: 2 3 36741 ристана як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Поставлене завдання вирішується шляхом синтезу індивідуальної хімічної сполуки 1-феніл-4-ото-ліламіно-1,5-дігідропірол-2-ону(сполука І) загальної формули: CH3 H N N O яка проявляє анальгетичну та протизапальну активність і може бути віднесена групи нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) Заявлена сполука невідома з джерел інформації. Заявлену сполуку одержують шляхом взаємодії 1-фенілпіролідин-2,4-діону з ортотолуидином у середовищі переважно неполярного розчинника (переважно ароматичного вуглеводню, наприклад бензолу) у присутності кислотних каталізаторів (наприклад n-толуолсульфокислоти). Вихід речовини складає 81%. 1-Феніл-4-о-толіламіно-1,5-дігідропірол-2-ону це кристалічна речовина білого чи світло-жовтого кольору, стійка на повітрі, розчинна в диметилформаміді, диметилсульфоксиді, не розчинна у воді, та важко розчинна у спиртах. Структура та індивідуальність заявленої хімічної речовини підтверджені за допомогою елементного аналізу, ІЧ-спектрофотометрії та 1Н ЯМРспектроскопії. Корисна модель ілюструється наступними прикладами: 4 Приклад 1. Для отримання 1-феніл-4-о-толіл1,5дігідропірол-2-ону розчиняють 1,75г (0,01моль) 1фенилпіролидин-2,4-діону в 50мл бензолу, додають 1,1 мл (0,01моль) орто-толуидина та 0,1г nтолуолсульфокислоти. Суміш кип'ятять протягом 2 годин. Одержаний осад відфільтровують, промивають спиртом, висушують. Будова сполуки підтверджена спектральними даними та даними елементного аналізу. Вихід: 81%. Т.пл. > 300°С C17H16N20 М.м 264,33 Знайдено: С,%:77,18; N,%: 10,55; Н,%:6,02; Вирахувано: С,%:77,25; N,%: 10,60; Н,%:6,10 В спектрі ЯМР 1Н (ДМСО - D6) присутні сигнали: NH-групи (8,72м.д., синглет), ароматичних протонів (7,67-6,94м.д., мультиплет), протона у положенні С-3 (4,89м.д., синглет) та метиленової групи пірольного кільця (4,56м.д., синглет), метильна група о- толуїдина (2,25м.д., синглет) В ІЧ спектрі у К.Вr, см -1 спостережуться смуги поглинання при 3514-3439см -1 (NH - групи), 32463055см -1 (СН2 - групи), 1651см -1 (СО-лактама), 1614-1585 см -1 (С=С). Приклад 2. Вивчення анальгетичної активності заявленої сполуки (І) у порівнянні з вольтареном та прототипом - сполукою (II) вивчали на моделі оцтовокислих корчів у білих лабораторних мишей масою 1820г. [Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) // За редакцією: членкор. АМН України О.В. Стефанова. - К.: Авіцена, 2001. - С.307-320]. Анальгетичну активність (%) оцінювали за здатністю наведених засобів зменшувати кількість корчів у дослідній групі мишей у порівнянні з контрольною. Результати експерименту наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Вивчення анальгетичної дії заявленої сполуки (І), сполуки за прототипом (II) та препарату порівняння № п/п Варіанти досліду 1. Заявлена сполука (І) 2. Прототип сполука (II) 3. Вольтарен Доза, мг/кг 1,0 5,0 10,0 1,0 5,0 10,0 1,0 5,0 10,0 Результати проведеного дослідження свідчать про те, що заявлена сполука 1-феніл-4-о-толіл1,5дігідропірол-2-он проявляє виражену анальгетичну активність, яка в 1,2 рази перевищує анальгетичну активність сполуки (II) за прототипом. В дозі 1,0мг/кг заявлена сполука перевершує анальгетичну активність вольтарену в аналогічній дозі у 4,3 рази, що дозволяє одержати високий терапевтичний ефект при мінімальній дозі засобу. За ЕД50 (0,75мг/кг) заявлена сполука перевершує у 6,6 Анальгетична дія, % 60,00±3,46 85,00±4,12 72,20±8,02 61,64±6,84 42,59±10,029 46,97±6,84 14,1±2,46 42,2±3,21 70,4±8,06 ЕД50, МГ/КГ 0,75 0,90 5,00 рази вольтарен (5,0мг/кг) та в 1,2 рази - сполуку (II) за прототипом (ЕД50=0,90мг/кг). Приклад 3. Протизапальну дію заявленої сполуки (І) у порівнянні з вольтареном та прототипом (сполука II) вивчали на моделі ексудативного карагенінового набряку стопи у білих щурів масою 180-200г. [Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) // За редакцією: член-кор. АМН України О.В. Стефанова. - К.: Авіцена, 2001. - С. 5 36741 292-306]. Протизапальну дію нової сполуки, препарату порівняння та прототипу виражали у % і визначали за здатністю зменшувати набряки у 6 дослідних тварин у порівнянні з контрольними. Результати дослідження наведені у таблиці 2. Таблиця 2 Вивчення протизапальної дії заявленої сполуки (І), сполуки за прототипом (II) та препарату порівняння № п/п Назва речовини 1. Заявлена сполука (І) 2. 3. Прототип (II) Вольтарен Доза, мг/кг 1,0 5,0 10,0 5,0 8,00 Протизапальна дія, % (середня за 5 годин) 60,00±3,46 85,00±4,12 72,20±8,02 15,43±11,45 52,66±3,15 ЕД50, мг/кг 1,18 8.00* * - ЕД50 вольтарена, яка розрахована нами в інших дослідженнях та підтверджується даними літератури [Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) // За редакцією: член-кор. АМН України О.В. С тефанова. - К.: Авіцена, 2001. - С. 292-306]. Результати проведеного дослідження свідчать про те, що 1-феніл-4-о-толіл1,5-дігідропірол-2-он (І) (ЕД50=1,18мг/кг) проявляє протизапальну дію, яка за вираженістю ефекту значно перевершує сполуку (II) за прототипом, для якої характерна практична відсутність протизапального ефекту 15,4%, і за значенням ЕД50 має перевагу над препаратом порівняння вольтареном (ЕД50=8мг/кг) у 7, 2 рази. Приклад 4. Гостру токсичність заявленої сполуки вивчали з використанням стандартних загальноприйнятих методів на білих мишах масою 18-20г при одноразовому вн утрішньошлунковому введенні сполуки у діапазоні доз від 500мг/кг до 20000мг/кг з метою знаходження середньосмертельної дози (ЛД50). Для заявленої сполуки ЛД50 дорівнює 21800мг/кг. Для порівняння ЛД50 вольтарену дорівнює 370мг/кг. Комп’ютерна в ерстка Л. Купенко Згідно з загальноприйнятою класифікацією токсичності речовин-1-феніл-4-о-толіламіно-1,5дігідропірол-2-он, належить до VI класу відносно нешкідливих речовин (ЛД50 > 15000мг/кг). Таким чином, заявлено нову хімічну сполуку 1-феніл-4-о-толіламіно-1,5-дігідропірол-2-он, що проявляє виражену анальгетичну та протизапальну активність, і є відносно нешкідливим. Заявлена сполука може знайти застосування у терапевтичній практиці для лікування патологічних станів, що супроводжуються больовим синдромом. При синтезі заявленої сполуки використовують доступні реактиви, дозволені у фармацевтичній практиці. Речовина одержується за простою технологією, яка може бути відтворена у промислових умовах, є стійкою, що підвищує термін її зберігання. Таким чином, перелічені фактори дозволяють рекомендува ти заявлену речовину в якості субстанції для розробки високоефективних лікарських засобів у різних лікарських формах. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601