Спосіб одержання гідрофільних гранульних кополімерів

Спосіб одержання гідрофільних гранульних кополімерів суспензійною кополімеризацією гідроксіетилметакрилату, диметакрилату етиленгліколю та полівінілпіролідону з молекулярною масою 1028 тис. в середовищі інертних розчинників - суміші циклогексанолу з 1-деканолом, у присутності ста C2 2 (19) 1 3 лімерів. Патент України на винахід №80574, МПК С 08 F 2/12. Заявл. 23.05.2005; опубл. 10.10.2007, бюл. №16). Як ініціатор полімеризації використовують пероксид бензоїлу та динітрил азо-бісізомасляної кислоти, а як стабілізатор - магнію гідроксид або барію сульфат у вигляді тонкодисперсного колоїду. За цим способом кополімеризацію здійснюють протягом 5 год. при температурі 75°С. Однак тривалість синтезу таких кополімерів сферичної форми є відносно великою, а їхня сорбційна здатність є недостатньою через погану розвинутість поверхні. Зокрема, сорбційна здатність щодо природного антикоагулянта крові гепарину 2 складає 115-550 тис од./м . В основу винаходу поставлено задачу створити спосіб одержання гідрофільних гранульних кополімерів, у якому використання нових компонентів при новому їхньому співвідношенні забезпечило б зменшення тривалості синтезу і за нижчих температур одержання полімерних матеріалів сферичної форми з розвинутішою поверхнею і, внаслідок цього, з кращими сорбційними властивостями, що забезпечить їхнє ефективніше використання як полімерних носіїв для систем контрольованого вивільнення ліків, біологічно активних речовин та ферментів. Поставлена задача вирішується тим, що в способі одержання гідрофільних гранульних кополімерів суспензійною кополімеризацією гідроксіетилметакрилату, диметакрилату етиленгліколю та полівінілпіролідону з молекулярною масою 1028 тис. в середовищі інертних розчинників - суміші циклогексанолу з 1-деканолом, у присутності стабілізатора, згідно з винаходом, кополімеризацію здійснюють при температурі 50-70°С у присутності солі металу змінного ступеню окиснення, а як стабілізатор використовують магнію гідроксид чи барію сульфат у вигляді тонкодисперсного колоїду або полівінілпіролідон молекулярної маси 360 тис. за такого співвідношення компонентів (мас. ч.): гідроксіетилметакрилат 50-90 диметакрилат етиленгліколю 0,1-20 полівінілпіролідон молекулярної маси 10-28 тис. 10-40 інертні розчинники 50-150 вода 150-750 стабілізатор 0,75-10,5 сіль металу змінного ступеню окиснення 0,1-0,5. Використання солі металу змінного ступеню окиснення у заявленій кількості забезпечує при нижчій температурі меншу тривалість полімеризації і одержання кополімеру з розвинутішою поверхнею, що сприятиме покращенню сорбційних властивостей гранульних кополімерів. Для полімеризації використовували: ГЕМА, очищений та перегнаний у вакуумі (залишковий 2 тиск 130 Н/м , Ткип=351 К); ДМЕГ, очищений та 2 перегнаний у вакуумі (залишковий тиск 400 Н/м , Ткип=343 К); ПВП молекулярної маси 10-28 тис. медичний, високої очистки. Як стабілізатори суспензії використовували тонкодисперсні колоїди магнію гідроксиду та барію сульфату, а також високомолекулярний полівінілпіролідон з молекуля 94686 4 рною масою 360 тис. Інертними розчинниками є суміш циклогексанолу з 1-деканолом у масовому співвідношенні 1:1. Як солі металів змінного ступеню окиснення використовували солі марки "х.ч." з ряду, що включає ферум, нікель, кобальт, мангану сульфати, нікелю хлорид, кобальту фосфат. Основними дисперсними характеристиками одержаних гранульних матеріалів є середній діаметр полімерних частинок, синтезованих суспензійною кополімеризацією, який визначали вимірюванням розмірів щонайменше 200 частинок на мікроскопі МБС-9, та показник полідисперсності (PDI) (D. Horak. Magnetic polyglycidylmethacrylate microspheres by dispersion polymerization // J. Polym. Sci.: Part A: Polym. Chem. - 2001. - Vol. 39 P. 3709). Приклад 1. Окремо в 72 мас. ч. ГЕМА розчиняють 8 мас. ч. ДМЕГ і 20 мас. ч. ПВП молекулярної маси 10-28 тис. Композицію змішують з 113 мас. ч. суміші ДК з ЦГ (співвідношення ДК:ЦГ=1:1 мас.ч.). У полімеризаційний реактор з мішалкою при перемішуванні завантажують 150 мас. ч. Н2О, 2,25 мас. ч. магнію гідроксиду, 0,2 мас. ч. феруму (II) сульфату і попередньо приготований розчин. Кополімеризацію ведуть протягом 3,5 год. і швидкістю обертання мішалки 240 об/хв. при температурі 70°С. Одержані гранульні кополімери сферичної форми мають середній діаметр частинок 0,752 мм і показник полідисперсності 1,230, сорбційна здатність щодо гепарину – 2 111 тис. од./м . Приклад 2. Кополімеризацію здійснюють аналогічно прикладу 1, кількість води – 500 мас. ч., вміст нікелю (II) хлориду - 0,2 мас.ч. Кополімеризацію здійснюють протягом 4,5 год. Одержані гранульні кополімери сферичної форми мають середній діаметр частинок 0,433 мм і показник полідисперсності 1,214, сорбційна здатність щодо 2 гепарину – 756 тис. од./м . Приклад 3. Здійснюється аналогічно прикладу 2, вміст мангану (II) сульфату - 0,2 мас. ч. Кополімеризацію ведуть протягом 4 год. Одержані гранульні кополімери сферичної форми мають середній діаметр частинок 0,548 мм і показник полідисперсності 1,453, сорбційна здатність щодо гепарину – 2 785 тис. од./м . Приклад 4. Здійснюється аналогічно прикладу 2, вміст кобальту (II) фосфату - 0,2 мас. ч. Кополімеризацію ведуть протягом 4 год. Одержані гранульні кополімери сферичної форми мають середній діаметр частинок 0,554 мм і показник полідисперсності 1,171, сорбційна здатність щодо гепарину – 2 733 тис. од./м . Приклад 5. Отримання гідрофільних гранульних кополімерів здійснюється аналогічно прикладу 1, кількість суміші ДК з ЦГ - 50, кількість води – 150 мас. ч., вміст стабілізатора - 10,5 мас. ч. Кополімеризацію ведуть протягом 3,5 год. Одержані гранульні кополімери сферичної форми мають середній діаметр частинок 0,642 мм і показник полідисперсності 1,130, сорбційна здатність щодо 2 гепарину – 723 тис. од./м . Приклад 6. Отримання гранульних матеріалів здійснюється згідно з прикладом 1, вміст феруму (III) сульфату - 0,2 мас. ч., кількість суміші ДК з ЦГ 5 94686 - 150, кількість води – 750 мас. ч., стабілізатор високомолекулярний полівінілпіролідон з молекулярною масою 360 тис., вміст стабілізатора 7,5 мас. ч. Кополімеризацію здійснюють протягом 2,5 год. при температурі 50°С, після чого підвищують до 65°С і ведуть синтез при цій температурі 2 год. Одержані гранульні кополімери сферичної форми мають середній діаметр частинок 1,657 мм і показник полідисперсності 1,190, сорбційна здат2 ність щодо гепарину – 786 тис. од./м . Приклад 7. Кополімеризація здійснюється згідно з прикладом 1, вміст нікелю (II) сульфату 0,1 мас. ч. Одержані гранульні кополімери сферичної форми мають середній діаметр частинок 0,639 мм і показник полідисперсності 1,239, сорб2 ційна здатність щодо гепарину – 745 тис. од./м . Приклад 8. Кополімеризація здійснюється згідно з прикладом 1, вміст кобальту (II) сульфату 0,5 мас. ч., стабілізатор - 2,25 мас. ч. барію сульфату. Одержані гранульні кополімери сферичної форми мають середній діаметр частинок 1,015 мм і показник полідисперсності 1,330, сорбційна здат2 ність щодо гепарину – 707 тис. од./м . Комп’ютерна верстка М. Ломалова 6 Приклад 9. Здійснюється аналогічно прикладу 1, співвідношення ГЕМА:ДМЕГ:ПВП=50:10:40 мас. ч., вміст стабілізатора - 0,75 мас. ч. Одержані гранульні кополімери сферичної форми мають середній діаметр частинок 0,670 мм і показник полідисперсності 1,201, сорбційна здатність щодо 2 гепарину – 950 тис. од./м . Приклад 10. Здійснюється аналогічно прикладу 1, співвідношення ГЕМА:ДМЕГ:ПВП=50:20:30 мас. ч., вміст стабілізатора - 2,25 мас. ч. Одержані гранульні кополімери сферичної форми мають середній діаметр частинок 0,821 мм і показник полідисперсності 1,211, сорбційна здатність щодо гепарину – 878 тис. 2 од./м . Приклад 11. Здійснюється аналогічно прикладу 1, співвідношення ГЕМА:ДМЕГ:ПВП=90:0,1:10 мас. ч. Одержані гранульні кополімери сферичної форми мають середній діаметр частинок 0,528 мм і показник полідисперсності 1,209, сорбційна здатність щодо гепарину – 2 670 тис. од./м . Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601