Композиція рисперидону для ін’єкційної депо-форми

Реферат: Винахід стосується композиції для введення рисперидону у формі ін'єкційно утворюваного insitu імплантанта, здатного розкладатись у тілі і призначеного для тривалого вивільнення препарату з підтриманням терапевтичних рівнів у плазмі з першого дня. UA 108885 C2 (12) UA 108885 C2 UA 108885 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область винаходу Цей винахід відноситься до композицій для імплантації з метою формування пристроїв, які містять атипові антипсихотичні препарати, зокрема рисперидон, і забезпечують тривалу дію цих препаратів. А саме, цей винахід відноситься до композицій для формування шляхом ін'єкції імплантантів у тілі хворого, які здатні до біологічного розкладу і містять рисперидон. Існуючий рівень техніки Рисперидон – це атиповий антипсихотичний препарат, який містить бензізоксазольну і піперидинову функціональні групи, і діє як сильний дофамінергічний антагоніст і селективний антагоніст серотонінових рецепторів. Рисперидон з 1993 року затверджений Управлінням з харчових продуктів і медичних препаратів США для лікування шизофренії. Наразі він залишається єдиним препаратом, затвердженим для лікування шизофренії у пацієнтів молодших від 18 років, а разом з літієм - для лікування біполярних розладів у пацієнтів дитячого та юнацького віку від 10 до 18 років. Звичайне лікування шизофренії рисперидоном включає щоденний пероральний прийом таблеток, хоча цей препарат також випускається у вигляді розчину і швидкорозчинних у порожнині рота таблеток. Пацієнтам, яким назначають рисперидон, властиво порушувати режим лікування, тим більше, якщо він потребує щоденного прийому медикаментів. Для деяких хворих на шизофренію це становить проблему, яка приводить до нерегулярного або непостійного лікування і сприяє проявам психічної кризи. Тим паче, що таке лікування приводить до сильних коливань рівня препарату у плазмі пацієнтів (які розраховуються, як різниця між Cmax і Cmin). Такі коливання зазвичай впливають на настрій пацієнта. Таким чином, рисперидон перспективний у плані використання його у пристроях, які забезпечують тривалу і сталу дію препарату, у випадках де доцільно довгий час підтримувати терапевтичний рівень препарату в організмі введенням однієї дози без нагляду за щоденним прийомом препарату і там, де бажано підтримувати більш сталий рівень препарату плазмі. Один з найбільш поширених сучасних способів введення рисперидону – ін’єкції депо-форм. Ін'єкція депо-форми на відміну від прийому пероральних форм дає можливість цілковитого контролю за використанням препарату і забезпечує регулярне спілкування пацієнта з доглядальниками, що дає змогу оцінювати ефективність лікування і побічні ефекти. Крім того, таким чином легко виявити порушників режиму лікування і підготувати втручання. Проте дані, отримані на сучасному рівні техніки, свідчать, що формування імплантантів in situ, не дає можливості належного контролю за вивільненням препарату з імплантанту і підтримання терапевтичного рівня у плазмі за умов введення один раз на два тижні. Такий режим спричиняє суттєву різницю між максимальною і мінімальною концентраціями препарату. ® Наразі ін'єкційна форма рисперидону тривалої дії, Risperdal Consta , є першою депоформою атипового антипсихотичного препарату на ринку. Це лікарська форма внутрішньом'язового введення на основі мікрочастинок сополімеру молочної і гліколевої кислот (PLGA) які містять рисперидон. ЇЇ призначення – підтримувати терапевтичний рівень рисперидону у плазмі за умов введення один раз на два тижні. Проте у зв’язку з тим, що більшість продуктів на основі мікрочастинок мають лаг-фазу, у перші тижні після першого введення пацієнту потрібно приймати додаткові пероральні дози рисперидону. Приблизно через ® три тижні після однократної внутрішньом’язової ін’єкції Risperdal Consta і супутніх щоденних пероральних доз рисперидону, мікросфери вивільнюють достатню кількість рисперидону у системне русло, щоб пацієнту можна було припинити прийом додаткових пероральних доз. Однак, цей період приймання додаткових пероральних доз містить ризик недотримання режиму. Крім того, наявність в організмі одночасно двох доз може становити ризик побічних явищ, таких як поведінка, пов’язана з нестабільним рівнем препарату, а також токсичності. У протилежність, композиції з рисперидоном, які є предметом даного винаходу, підтримують терапевтичний рівень препарату у плазмі з першого дня і протягом щонайменше 14 днів. Це скасовує необхідність додаткової щоденної пероральної терапії на початку після введення депо-форми. Ці композиції також дають можливість зменшити різницю між максимальною і мінімальною концентраціями рисперидону, яка спостерігається у разі щоденного перорального прийому таблеток і, таким чином, зменшити коливання настрою пацієнта. Крім того, тривалість дії цих композицій між введеннями принаймні така ж сама, як і у наявних у наш час форм рисперидону з тривалим вивільненням. В основі композицій, які є предметом цього винаходу, лежать здатні розкладатися біологічним шляхом матриці, виготовлені на основі сополімерів L-молочної і гліколевої кислот. Ці полімери уже багато років використовуються у медицині для виготовлення шовних матеріалів, описаних у патенті US 3,636,956 (Schneider), хірургічних затискачів і скоб, описаних у патенті US 4,523,591 (Kaplan та інші) і систем доставки препаратів, описаних у патенті US 1 UA 108885 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3,773,919 (Boswell та інші). Однак, для більшості існуючих форм, в яких використовуються ці здатні до біологічного розкладу полімери, пристрій, призначений для імплантації, треба спочатку виготовляти у твердій формі, а потім вводити у організм через розріз або за допомогою іншого пристрою, призначеного для введення. У таких випадках лікарський препарат змішується з полімером, а суміші надається певна форма: циліндру, диску, волокон - для імплантації. У випадку таких твердих імплантантів система доставки препарату вводиться в організм через надріз у тілі. Ці надрізи іноді більші, ніж бажано, що в деяких випадках приводить до небажання пацієнтів установлювати такий імплантант або систему доставки препарату. Здатні до біологічного розкладу ін’єкційні імплантанти виготовлені з полімерних матриць на основі молочної кислоти, гліколевої кислоти та/або їх сополімерів, призначені для постійного вивільнення препарату, вже описані у сучасних технологіях. Наприклад, у патенті US 5,620,700 (Berggren), описується суміш лікарського препарату зі здатним до біологічного розкладу олігомерним або полімерним матеріалом для місцевого застосування у кишені, утвореній ураженою тканиною, наприклад у пародонтальній кишені. Однак, цей матеріал треба нагрівати до високої температури, щоб розплавити до стану, в якому можлива його ін’єкція, після чого з охолодженням до температури утворюється імплантант. Патент США 6,673,767, (Brodbeck), описує процедури формування in situ здатного до біологічного розкладу імплантанта з використанням біосумісних полімерів і біосумісних розчинників, які погано змішуються з водою. Згідно з цим документом, використовуючи розчинники, які погано змішуються з водою, можна отримати в’язкий розчин полімеру, який містить лікарський препарат, і після ін’єкції вивільнює його у контрольований спосіб. У цьому документі описано використання розчинників, які погано змішуються з водою (змішуваність менша за 7%), як методу зменшити вивільнення препарату у водному середовищі, що дозволяє тримати початкове вивільнення препарату на рівні 10% чи навіть менше у перші 24 години. Але наш досвід показав, що використання розчинників, які не змішуються або погано змішуються з водою, не дає достатньої можливості контролювати початкове вивільнення рисперидону in vivo протягом перших 24 годин. Наприклад, використання бензилового спирту, розчинника, який, зокрема, використовується у винаході за патентом US 6,673,767, спричиняє дуже високий рівень рисперидону у плазмі у перші 3 дні з подальшим зниженням цього рівню до дуже низьких значень через 7 днів, у той час як використання N-метилпіролідону, розчинника з набагато вищою розчинністю у воді, приводить до набагато меншого рівню рисперидону у плазмі і, таким чином, дає можливість краще контролювати вивільнення препарату у перші 5 днів після ін’єкції. Цей ефект вивільнення рисперидону, описаний у винаході US 6,673,767 виявився несподіваним. У патенті US 6,331,311, також виданому Бродбеку (Brodbeck), так само описуються композиції для ін’єкційної депо-форми, які складаються з біосумісного полімеру, такого як сополімер молочної і гліколевої кислот, розчинника, такого як N-метил-2-піролідон і лікувального агенту, наприклад, лікарського препарату, який може включати емульгатори, наприклад багатоатомні спирти. Однак, вищеописана композиція не дає задовільних результатів у випадку, коли лікувальним агентом є рисперидон, тому що використання двохфазних композицій з емульгатором прискорює гідратацію імплантанту і збільшує ефективну площу поверхні вивільнення, що погіршує контроль за початковим піком вивільнення і приводить до швидкого спаду вивільнення препарату з перших днів до наступних. У патенті US 4,938,763 (Dunn та ін.) описується спосіб формування імплантанта in situ. Розчин здатного до біологічного розкладу полімеру або сополімеру у розчиннику, здатному змішуватися з водою, який містить біологічно активний агент, розчинений або диспергований у розчині полімеру. Коли згаданий розчин полімеру вступає у взаємодію з рідинами організму, розчинник розчину поступово видаляється з полімеру завдяки дифузії і полімер твердне, а лікарський препарат стає замкненим у матриці полімеру. Хоча у патенті 4,938,763 описується використання здатних змішуватися з водою розчинників для формування полімерних імплантантів in situ, однак цей документ описує ряд полімерів і розчинників, і навіть пропорцій між різними інгредієнтами, які не дають можливості отримання задовільного імплантанту з належними характеристиками вивільнення препарату, зокрема у випадку, коли головною діючою речовиною у імплантанті є рисперидон. Одним зі способів уникнути розрізів тіла пацієнта для введення таких лікарських форм є ін’єкція полімерних частинок малого розміру: мікросфер або мікрочастинок, які містять відповідний препарат. Наприклад, патенти US 4,389,330 і US 4,530,840 описують спосіб виготовлення мікрочастинок, здатних до біологічного розкладу. Патенти US 5,688,801 і US 6,803,055 відносяться до мікроінкапсуляції 1,2-бензазолів у полімерні частинки з метою досягнути вивільнення препарату протягом тривалого часу для лікування психічних розладів. Перед проведенням ін’єкції необхідно утворювати суспензію цих мікрочастинок у розчинниках 2 UA 108885 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 на водній основі. На відміну, композиція за цим винаходом уводиться ін’єкційно у рідкому або напівтвердому стані, а після ін’єкції у результаті дифузії розчинника утворює осад з формуванням твердого імплантанту (який не складається з мікрочастинок). Патент US 5,770,231, спираючись на вищеописані патенти, описує спосіб виробництва здатних до біологічного розкладу мікрочастинок з рисперидоном і 9-гідроксирисперидоном для тривалого вивільнення шляхом розчинення препарату у органічній фазі. Однак використання органічних розчинників, здатних розчиняти рисперидон, у більшості випадків чи навіть у кожному випадку приводить до дуже високого початкового рівня рисперидону у плазмі, спричиненого дифузією препарату разом з дифузією розчинника. Патент US 7,118,763 описує два способи виготовлення багатофазних лікарських форм з мікрочастинок для тривалого вивільнення, яке досягається комбінацією мікрочастинок різного розміру або мікрочастинок з різними характеристиками вивільнення. Комбінація двох різних характеристик вивільнення дозволяє отримати період вивільнення, який перевищує два тижні. Однак, за умов практичного втілення, для цієї комбінації потрібна суміш частинок з щонайменше двох виробничих партій, що приводить до нестабільності технічних характеристик кінцевого продукту і збільшення різниці за характеристиками між різними партіями. На відміну, композиції за цим винаходом уможливлюють простіший спосіб отримання імплантованого пристрою у формі суцільної одиниці, який дозволяє підтримувати постійний і ефективний рівень препарату у плазмі від першого дня протягом щонайменше 14 днів. І нарешті у патенті WO 2008/153611 A2 описана значна кількість систем, які забезпечують тривалу дію препаратів рисперидону. Однак, автори вказаного документа не змогли дійти до висновків, зроблених під час роботи над цим винаходом, тож описаний у винаході вплив певних параметрів і пропорцій на початковий пік рисперидону ними не брався до уваги. Зокрема, жодна з форм, згаданих у цьому документі, не мала співвідношення мас рисперидону і полімеру від 25 до 35%, як композиція за цим винаходом. Крім того, всі випробування, про які йдеться у D1, проводилися з використанням специфічного розчинника, а саме N-метил-2-піролідону (NMP). Крім того, хоча композиції, які містять мікрочастинки, можна вводити ін'єкційно, вони не завжди відповідають вимогам до здатних до біологічного розкладу імплантантів через те, що великомасштабне їх виробництво проблематичне. Крім того, у разі медичних ускладнень після ін’єкції їх набагато складніше вилучити з організму, ніж композиції для формування імплантанту за цим винаходом. Резюме винаходу Композиції, описані на сучасному рівні техніки не задовольняють потреб у композиціях, наборах і лікарських формах з рисперидоном для лікування психіатричних розладів. Все ще існує потреба у композиціях і пристроях, які б дозволяли контрольоване постійне вивільнення препарату протягом тривалого часу. Рішення проблеми основується на факті, що сучасними винахідниками виявлено, що початкове швидке вивільнення препарату можна на прийнятному рівні контролювати протягом щонайменше 2 тижнів, контролюючи щонайменше один з поданих нижче факторів, окремо або у комбінації з іншими: - в’язкість розчину полімеру. У цьому описанні під «розчином полімеру» мається на увазі комбінація полімеру і розчиннику, в якому полімер розчинено. - відношення мас рисперидон/полімер, - розмір частинок рисперидону, - відношення мас розчин полімеру/препарат і - відношення мас розчинник/рисперидон Якщо задовільно контролювати хоча б деякі з цих факторів, то вивільнення препарату з імплантанту щонайменше у перші два тижні можна буде точно контролювати, що дозволятиме отримати задовільні характеристики вивільнення з самого першого дня до щонайменше 14 днів, а в певних випадках навіть більше 30 днів - до 40 днів після однократного введення. У якості композицій для формування імплантанту за цим винаходом пропонуються композиції і набори, у яких твердий полімер або сополімер розчиняється у нетоксичному розчиннику, здатному змішуватися з водою для утворення рідкого розчину, у якому міститься рисперидон. Коли ці композиції вступають у взаємодію з рідинами організму або водою, розчинник у результаті дифузії виходить з суміші полімеру і лікарського препарату, а вода в результаті дифузії потрапляє у цю суміш, що призводить до коагуляції полімеру, який захоплює або замикає у капсули препарат у полімерній матриці після затвердіння імплантанту. Подальше вивільнення препарату з полімерної матриці відбувається згідно з загальними законами дифузії або розчинення лікарських препаратів. Таким чином, композиція зі вмістом рисперидону за цим винаходом може утворювати суспензію або дисперсію у здатному до біологічного розкладу і 3 UA 108885 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 біосумісному розчині полімеру, який можна вводити за допомогою шприца і голки і який утворює в організмі імплантант, переходячи у твердий стан внаслідок дифузії розчинника. Композиція за цим винаходом включає принаймні полімерну матрицю, розчинник і препарат та характеризується певними заданими діапазонами і співвідношеннями або принаймні одним з наступних параметрів, окремо або у сполученні: - в’язкість розчину полімеру (полімер + розчинник) - відношення мас рисперидон/полімер - розмір частинок рисперидону. Додаткові параметри, такі як співвідношення між масами розчину полімеру (полімер + розчинник) і препарату, а також відношення мас розчинник/препарат також можуть бути корисними для контролю початкового вивільнення препарату з композиції за даним винаходом. Нижче представлені деякі важливі властивості композицій за цим винаходом, за якими можна бачити, що ці композиції перевершують існуючий рівень техніки: - Стабільність, тому що використовується твердий продукт, до якого додається рідина перед ін'єкцією; - Фармакокінетичний профіль: - Початковий період: Композиції за даним винаходом забезпечують терапевтичні рівні препарату у плазмі з першого дня і не мають лаг-фази тривалістю 2-3 тижні, яка властива сучасній наявній на ринку формі рисперидону тривалої дії. - Тривалість: Композиції за даним винаходом можуть дозволити збільшення періоду між введеннями препарату порівняно з сучасною наявною на ринку формою рисперидону тривалої дії. - Рівні: Композиція за даним винаходом дає можливість підтримувати постійніші рівні препарату у плазмі з меншою різницею між Cmax і Cmin у порівнянні з сучасною наявною на ринку формою рисперидону тривалої дії. Відповідно, перший аспект винаходу стосується композиції для ін’єкційної депо-форми, яка включає : - лікарський препарат: рисперидон та/або його метаболіти або попередники у будь-якому сполученні; - принаймні один біосумісний полімер, який є сополімером на основі молочної і гликолевої кислот і має співвідношення мономерів молочної кислоти до гліколевої кислоти у діапазоні від 50:50 до 75:25 і - Принаймні один здатний змішуватися з водою розчинник з дипольним моментом близько 3,9-4,3 Д, В якій в’язкість розчину, що складається з полімеру і розчинника знаходиться у межах від 0,5 до 3,0 Па с, а відношення мас розчинник/препарат - у межах від 10 до 4, яка відрізняється тим, що відношення мас лікарський препарат/полімер знаходиться у межах від 25 до 35%, розраховане як процент ваги лікарського препарату від суми ваги лікарського препарату і полімеру. Другий аспект цього винаходу стосується використання таких композицій для лікування шизофренії і біполярних розладів у людини. І третій аспект винаходу стосується фармацевтичного набору, за допомогою якого можна створювати в організмі придатний до біологічного розкладу імплантант, який складається з вищеописаних композицій, причому лікарський препарат рисперидон міститься в одному контейнері, а придатний для змішування з водою розчинник – у іншому окремому контейнері. Ці контейнери можуть бути шприцами і змішування вмісту першого і другого контейнерів може відбуватися через пряме або непряме з’єднання, після якого відбувається рух поршнів шприца у прямому і зворотному напрямах. Детальний опис винаходу Композиції за даним винаходом включають принаймні полімер або полімерну матрицю, розчинник і лікарський препарат. Полімер або полімерна матриця у найкращому варіанті являє собою біосумісну і здатну для біологічного розкладу полімерну матрицю. Щоб не завдавати значної шкоди організму після введення, кращий варіант полімеру – біосумісний нетоксичний для організму людини, не канцерогенний і такий, що не спричиняє значного запалення тканини. Кращий варіант полімерів – здатні для біологічного розкладу, з тим щоб вони могли розкладатися природним шляхом в організмі людини, без затримки виводиться і не накопичуватися в організмі. Кращі варіанти полімерних матриць для практичного втілення цього винаходу вибрані з сополімерів полімолочної і полігліколевої кислот, у яких на кінці ланцюга приєднані карбоксильні групи, співвідношення молочної і гліколевої кислот становить від 50:50 до 75:25 і характеристична 4 UA 108885 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 в’язкість бажано знаходиться у діапазоні 0,16-0,60 дл/г, кращий варіант – 0,25-0,48 дл/г, виміряна у хлороформі за умов температури 25ºC і концентрації 0,1%. Концентрація полімерного компоненту у композиції за цим винаходом бажано знаходиться у діапазоні 25-50%, (розрахована як процент ваги полімеру від сумарною ваги розчину), а краще - у діапазоні 3040%. В рамках даного винаходу у даному документі термін «характеристична в’язкість" (η inh) полімеру визначається як відношення натурального логарифма відносної в’язкості , η r до масової концентрації полімеру, c, тобто: ηinh= (ln ηr)/c а відносна в’язкість (ηr) – це відношення в’язкості розчину η до в’язкості розчинника η s, тобто: ηr= η/ ηs Якщо інше не вказано, значення характеристичної в’язкості у даному документі слід вважати виміряними за умов 25ºC у хлороформі з концентрацією 0,1%. Значення характеристичної в’язкості у даному документі слід вважати, як це прийнято у техніці, непрямим показником молекулярної маси полімеру. Таким чином, зменшення характеристичної в’язкості полімеру, виміряної у заданій концентрації певного розчинника за умов однакового мономерного складу і кінцевих груп, є показником зменшення молекулярної маси полімеру за номенклатурою IUPAC. Основні визначення, які стосуються полімерів див. 1974. Pure Appl. Chem. 40, 477-491 (1974). Кращі варіанти розчинників: нетоксичні, біосумісні і придатні для парентеральної ін’єкції. Розчинники, щодо яких є підозра на їх токсичність, не слід використовувати для ін'єкцій будьякого матеріалу у живий організм. Кращий варіант вибору розчинників – біосумісні, які не спричиняють сильного подразнення тканини або некрозу у місці ін'єкції. Таким чином, кращий варіант розчинника належить до класу II або III, і краще – до класу III згідно з директивами ICH (Міжнародної конференції з гармонізації технічних вимог до реєстрації фармпрепаратів для використання людиною). Для утворення імплантанта in-situ кращий варіант розчинника повинен характеризуватися швидкою дифузією з розчину полімеру у навколишні тканини, де він вступає у взаємодію з фізіологічними рідинами. Отже, кращий варіант розчинника – придатний для змішування з водою і переважно з дипольним моментом близько 3,9-4,3 Д при 25ºC. Найкращі варіанти розчинників – диметилсульфоксид, N-метилпіролідон і поліетиленгліколь. Кращий варіант лікарського препарату – рисперидон та/або його метаболіт, або попередник. Кращий варіант – якщо препарат принаймні частково присутній у вигляді суспензії у розчиннику. Кращий варіант розчинності препарату у розчиннику - нижче за 90 мг/мл, ще краще - нижче за 65 мг/мл і найкраще - нижче за 10 мг/мл. Переваги такої низької розчинності – значне зниження різкого коливання рівня препарату у плазмі у початковий період, пов’язаного з дифузією розчинника до водних рідин організму. Крім того, у остаточному варіанті композицій за цим винаходом – кращий варіант концентрації препарату – від 4 до 16 об’ємних процентів, які виражені як процент ваги препарату від сумарної ваги композиції. Кращий варіант – вміст препарату від 7 до 15% і найкращий варіант – близько 13% від сумарної ваги композиції. Один з факторів, що впливає на можливість контролю вивільнення препарату з композиції у початковий період – це в’язкість розчину полімеру. Кращий варіант розчину полімеру, під яким мається на увазі комбінація полімерної матриці і розчинника, в якому вона розчинена, має в’язкість у діапазоні 0,5-7,0 Па с, ще кращий - 0,5-3,0 Па с і найкращий – близько 0,7-3,0 Па с. Другий фактор, що позитивно впливає на можливість контролю вивільнення препарату з композиції за цим винаходом у початковий період – це відношення маси рисперидону до маси полімеру. Кращий варіант діапазону цього відношення мас, виражених як процент ваги препарату до сумарної ваги препарату і полімеру - 15-40% вагових, ще кращий - 25-35%, а найкращий – близько 33%. Третій фактор, що позитивно впливає на можливість контролю вивільнення препарату з композиції за цим винаходом у початковий період – розмір частинок препарату. Великі частинки мають меншу площу поверхні відносно ваги, що зменшує початковий пік вивільнення, але пізніше вивільнення може затриматися до початку руйнування полімерної матриці. З іншого боку, малі частинки спричиняють вищий початковий пік вивільнення через полегшену дифузію препарату з малих частинок під час затвердіння імплантанта, після чого наступає період постійної швидкості вивільнення препарату за рахунок поєднання процесів дифузії препарату і ерозії імплантанта. Отже, у кращому варіанті втілення цього винаходу застосовується широкий діапазон розмірів частинок, комбінація великих і малих частинок у різних пропорціях, щоб зменшити початковий пік і підтримувати постійну швидкість вивільнення препарату за рахунок дифузії препарату з малих частинок у першу фазу і поступове вивільнення більших частинок під час руйнування полімеру. Приклад кращого варіанту розподілу частинок за їх розмірами 5 UA 108885 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приведений нижче: Не більше 10% від сумарного об’єму частинок складають частинки з розмірами менше 10 мікрон і не більше 10% від сумарного об’єму частинок складають частинки з розмірами більше 225 мікрон. Крім того, бажано, щоб величина показника d0,5 знаходилася у діапазоні 60-130 мікрон. На додаток до згаданих вище факторів, наступні співвідношення між компонентами композицій за цим винаходом можуть також позитивно впливати на контроль початкового вивільнення: Кращий варіант відношення маси розчину полімеру (полімер + розчинник) до маси рисперидону у композиціях за цим винаходом - від 15 до 5, ще кращий – від 12 до 5 і найкращий – від 7 до 6,5. У найкращих втіленнях винаходу це відношення мас становить 6,66, як показано у прикладах нижче (див. Приклад 12). Краще відношення мас розчинника і рисперидону (мг розчинника/мг рисперидону) у композиціях за цим винаходом – між 12 і 4, ще краще – між 10 і 4 і найкраще відношення мас – 4,66 (Див. Приклад 13 нижче). Це відношення визначає швидкість затвердіння імплантанту за рахунок дифузії розчинника і, отже, випадіння полімеру у осад. Отже, цей параметр також впливає на долю препарату, розчинену/дисперговану у розчині полімеру і, таким чином, він визначає, чи буде відбуватися дифузія препарату з імплантанту, чи ні. Факультативно до полімерної матриці можна включити лужний агент з низькою розчинністю у воді, наприклад нижче 0,02 мг/мл, найкращий варіант – у молярному співвідношенні >2/5 (препарат/лужний агент). Найкращий варіант агентів, які впливають на pH у лужному напрямі – лужні або лужноземельні гідроксиди, такі як гідроксид магнію. Найкращий варіант розміру частинок гідроксиду магнію – менше 10 мікрон. Інший аспект цього винаходу стосується складу набору для першого контейнера, кращий варіант: шприци, ємності для рідин, пристрої або картриджі – всі одноразові або ні, які містять полімер у твердій формі, бажано висушений методом сублімації, такий як сополімер молочної і гліколевої кислот, і рисперидон (який містить або не містить додатково Mg(OH)2) у відповідній кількості, а також другий контейнер, так само бажано шприци, ємності для рідин, пристрої або картриджі – всі одноразові або ні, які містять розчинник, здатний змішуватися з водою. Коли потрібно, вміст обох контейнерів поєднується, наприклад за допомогою адаптера або вставного і охоплюючого шприців і змішується так, щоб утворилися рідкі композиції за цим винаходом, наприклад, за допомогою зворотно-поступальних рухів поршнів шприців. Ілюстрація кращих втілень дана на Фігурі 35 (шприци з’єднані за допомогою адаптера) і на Фігурі 36 (безпосереднє з’єднанння шприців). У кращому втіленні композиції для ін'єкційних депо-форм додатково містять Mg(OH)2 у молярному співвідношенні між 2/3 і 2/5, яке виражається як відношення кількості молей препарату до кількості молей Mg(OH)2. У додатковому кращому втіленні композиція для ін'єкційних депо-форм знаходиться у вигляді стерильного готового продукту. У інших кращих втіленнях біосумісний полімер піддається стерилізації перед асептичною процедурою його введення, бажано асептичною процедурою введення з опроміненням у діапазоні 5-25 кГр. У ще одному втіленні біосумісний полімер піддається стерилізації після розчинення його у розчиннику у процесі фільтрації з застосуванням фільтра з розміром пор 0,22 мкм. У ще одному кращому втіленні у композиції для ін'єкційних депо-форм принаймні лікарський препарат та/або біосумісний полімер композиції піддаються кінцевому процесу стерилізації бажано опроміненням у діапазоні 5 -25 кГр. Короткий опис ілюстрацій Фіг.1: Графік вивільнення рисперидону in vitro для композиції у Порівняльному прикладі 1 (рисперидон, полімер і нерозчинний у воді розчинник). Фіг.2: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кроля in vivo після ін’єкції композиції з Порівняльного прикладу 1 (рисперидон, полімер і нерозчинний у воді розчинник). Фіг.3: Графік вивільнення рисперидону in vitro для композиції з Приклада 1 (рисперидон, полімер і нерозчинні у воді розчинники з різними дипольними моментами). Фіг. 4: Графік вивільнення рисперидону in vitro для композиції з Прикладу 2 (рисперидон, полімер і розчинний у воді розчинник з високою розчинністю для рисперидону). Фіг. 5: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кроля in vivo після ін’єкції композиції з Прикладу 2 (рисперидон, полімер і розчинний у воді розчинник з високою розчинністю для рисперидону). Фіг. 6: Графік вивільнення рисперидону in vitro для композиції з Прикладу 3 (рисперидон, полімер і розчинний у воді розчинник з помірною до низької розчинністю для рисперидону). Фіг. 7: Графік вивільнення рисперидону in vitro для композиції з Прикладу 4 (різні 6 UA 108885 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 концентрації полімеру по відношенню до розчинника). Фіг. 8: Графік вивільнення рисперидону in vitro для композиції з Прикладу 5 (низька концентрація полімеру у розчиннику, який характеризується високою розчинністю для рисперидону). Фіг. 9: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кроля in vivo після ін’єкції композиції з Прикладу 5 (низька концентрація полімеру у розчиннику, який характеризується високою розчинністю для рисперидону). Фіг. 10: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кроля in vivo після ін’єкції композиції з Прикладу 6 (середня концентрація полімеру по відношенню до розчиннику). Фіг. 11: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кроля in vivo після ін’єкції композиції з Прикладу 7 (різні кількості препарату). Фіг. 12: Графік вивільнення рисперидону in vitro для Композиції В з Прикладу 8 (різні розміри частинок). Фіг. 13: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кроля in vivo після ін’єкції композиції А з Прикладу 8 (різні розміри частинок). Фіг. 14: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кроля in vivo після ін’єкції Композиції В з Прикладу 8 (різні розміри частинок). Фіг. 15: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі собак in vivo після ін’єкції Композиції В з Прикладу 8 (різні розміри частинок). Фіг. 16: Графік вивільнення рисперидону in vitro для композиції з Прикладу 9 (різні значення в’язкості розчину полімеру). Фіг. 17: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кролів in vivo після ін’єкції композицій з Прикладу 9 (різні значення в’язкості розчину полімеру). Фіг. 18: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кролів in vivo після ін’єкції композицій з Прикладу 9 (різні значення в’язкості розчину полімеру). Фіг. 19: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кролів in vivo після ін’єкції композицій з Прикладу 9 (різні значення в’язкості розчину полімеру). Фіг. 20: Графік вивільнення рисперидону in vitro для композицій з Прикладу 10 (різні відношення мас препарат/полімер у розчиннику диметилсульфоксид). Фіг. 21: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кролів in vivo після ін’єкції композицій з Прикладу 10 (різні відношення мас препарат/полімер) . Фіг. 22: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кролів in vivo після ін’єкції композицій з Прикладу 10 (різні відношення мас препарат/полімер). Фіг. 23: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі собак in vivo після ін’єкції композицій з Прикладу 10 (різні відношення мас препарат/полімер). Фіг. 24: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кролів in vivo після ін’єкції композицій з Прикладу 11 (різні відношення мас розчин полімеру/препарат). Фіг. 25: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кролів in vivo після ін’єкції композицій з Прикладу 12 (різні відношення мас розчинник /препарат). Фіг. 26: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кролів in vivo після ін’єкції композицій з Прикладу 13 (факультативна добавка Mg(OH) 2). Фіг. 27: Графік вивільнення рисперидону in vitro для композицій з Прикладу 14 (різні способи отримання суспензії композиції). Фіг. 28: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кроля in vivo після ін’єкції композицій з Прикладу 14 (різні способи отримання суспензії композиції). Фіг. 29: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі собак in vivo після ін’єкції композицій з Прикладу 14 (різні способи отримання суспензії композиції). Фіг. 30: Графік вивільнення рисперидону in vitro для композицій з Прикладу 15 (стерилізація опроміненням). Фіг. 31: Графік вивільнення рисперидону in vitro для композицій з Прикладу 15 (стерилізація опроміненням). Фіг. 32: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кролів in vivo після ін’єкції композицій з Прикладу 15 (стерилізація опроміненням). Фіг. 33: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі кролів in vivo після ін’єкції композицій з Прикладу 15 (стерилізація опроміненням). Фіг. 34: Рівні рисперидону плюс 9-OH-рисперидону у плазмі собак in vivo після ін’єкції композицій з Порівняльного прикладу 2 (композиції, отримані за процедурами згідно з існуючим рівнем техніки). Приклади Наступні приклади приведені для ілюстрації винаходу і їх не слід розглядати у 7 UA 108885 C2 5 10 обмежувальному сенсі. У контексті даного винаходу без обмежень і у зв’язку з прикладами in vivo під «початковим піком» або «початковим вивільненням» мається на увазі збільшення рівня у плазмі рисперидону разом з 9-OH-рисперидоном. Це збільшення у рамках даного винаходу також називається «активною фазою» - з моменту ін’єкції до третього дня після введення. Також у контексті цього винаходу без обмежень і у зв’язку з прикладами прийнятні рівні препарату у плазмі у активну фазу під час початкового піку – нижче 100 нг/мл для собак породи бігль і для білих новозеландських кролів – після введених доз 2,5 мг/кг рисперидону собакам і 5 мг/кг рисперидону кролям. Порівняльний приклад 1: Композиція для формування імплантанту, яка включає розчинник, нерозчинний у воді (приклад, який не відповідає ідеї винаходу). У цьому прикладі використовується наступна композиція для формування імплантанту: Інгредієнт ® Resomer RG752S (полімер) Рисперидон Бензилбензоат (розчинник) 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Кількість (мг) 100 25 233,3 RG752S, 75:25 полімер молочної/гліколевої кислот (Boehringer Ingelheim) Лікарська форма рисперидону для формування імплантанту була виготовлена повним розчиненням полімеру у розчиннику з наступним утворенням суспензії препарату у згаданому розчині полімеру. Графік вивільнення препарату іn vitro: Вивільнення рисперидону з лікарської форми з цього прикладу було оцінене за наступною процедурою: кількість лікарської форми, що відповідає 25 мг рисперидону з попередньо наповнених шприців голками 21G була введена у колби з попередньо підігрітим середовищем для вивільнення препарату. Середовище для вивільнення препарату: 250 мл фосфатного буферу pH= 7,4. Колби потім помістили у термостат з температурою 37ºC і витримували в умовах горизонтального струшування з частотою 50 обертів за хвилину. Через наперед заплановані проміжки часу (2 год., 1 день, 3 дні, 6 днів, 8 днів, 10 днів, 13 днів, 17 днів , 21 день , 23 дні, 28 днів, 31 день, 35 днів, 42 дні), 5 мл середовища для вивільнення відбирали і, додавши свіжого буфера, визначали кількість рисперидону у пробі методом УФ спектрофотометрії. Графік вивільнення рисперидону з імплантантів для цього прикладу показаний на Фігурі 1. Результати виражені у вигляді проценту рисперидону, вивільненого з імплантантів в залежності від часу. Як можна бачити на Фігурі 1, у перші 24 години вивільняється близько 20% ін’єкційно введеної кількості рисперидону, а у перші 48 годин - близько 50%. Даний факт не відповідає попереднім твердженням, як у патенті US 6,673,767, тому що ясно, що цей розчинник, який має низьку здатність змішуватися з водою, непридатний для контролю початкової дифузії рисперидону з полімерної матриці. Концентрації препарату in vivo у плазмі новозеландського кроля після внутрішньом’язового введення: Рисперидонова композиція з цього прикладу була введена внутрішньом’язово новозеландським білим кролям масою приблизно 3 кг. Введена кількість відповідала дозі рисперидону 15 мг; композицію вводили у ліву задню ногу внутрішньом’язово шприцом з голкою 20G. Загальна кількість кролів: 3. Після ін’єкції визначали концентрацію препарату у плазмі через 0 год., 4 год., 1 день, 3 дні, 5 днів, 7 днів, 10 днів, 14 днів, 17 днів , 21 день , 24 дні і 28 днів. Кінетику концентрації препарату у плазмі, яка відповідає активній фазі рисперидону, оцінювали за вимірами концентрації як рисперидону, так і його активного метаболіту 9-OHрисперидону у пробах плазми. Графік концентрації препарату у плазмі під час активної фази рисперидону показаний на Фігурі 2. Результати виражені у вигляді сумарної концентрації рисперидону і 9-OH-рисперидону (нг/мл) у залежності від часу, оскільки терапевтична дія 9-OHрисперидону значною мірою еквівалентна до дії рисперидону. Як видно з графіку, ін’єкція кількості композиції, яка еквівалентна 15 г рисперидону, новозеландським кролям спричинила дуже високу концентрацію препарату у плазмі, після чого наступив різкий спад; з третього дня концентрація препарату у плазмі незначна. Всі три тварини мали ознаки тяжких побічних ефектів, пов’язаних з дуже високою концентрацією рисперидону під час його активної фази через 15 хвилин після ін’єкції; це свідчить про поганий контроль за початковим вивільненням препарату за умови використання цієї композиції. 8 UA 108885 C2 Приклад 1: Дослідження різних водорозчинних розчинників з різними дипольними моментами. У цьому прикладі використовувалася наступна композиція лікарської форми для формування імплантанту: 5 Інгредієнт ® Resomer RG503 (полімер) Рисперидон Диметилсульфоксид (розчинник) 1,4-диоксан (розчинник) 10 15 20 25 30 35 Композиція 1 Кількість (мг) 100 25 233,3 - Композиція 2 100 25 -233,3 Дипольний момент розчинника (D) 3,96 0,45 RG503, 50:50 полімер молочної/гліколевої кислот (Boehringer Ingelheim) Лікарську форму рисперидону для формування імплантанту виготовляли шляхом повного розчинення полімеру в одному з вказаних розчинників (диметилсульфоксид і 1,4-диоксан), які добре змішуються з водою і мають різні значення дипольного моменту, з наступним приготуванням суспензії препарату у згаданому розчині полімеру. Графік вивільнення препарату іn vitro: Вивільнення рисперидону з лікарських форм у цьому прикладі оцінювали за наступною процедурою: кількість лікарської форми, що відповідає 25 мг рисперидону з попередньо наповнених шприців голками 21G була введена у колби, після чого туди обережно додали попередньо підігріте середовище для вивільнення препарату. Середовище для вивільнення препарату: 250 мл фосфатного буферу pH= 7,4. Колби потім помістили у термостат з температурою 37ºC і витримували в умовах горизонтального струшування з частотою 50 обертів за хвилину. Через наперед заплановані проміжки часу (2 год., 1 день, 3 дні, 6 днів, 8 днів, 10 днів, 13 днів, 17 днів , 21 день , 23 дні, 28 днів, 31 день, 35 днів, 42 дні), 5 мл середовища для вивільнення відбирали і, додавши свіжого буфера, визначали кількість рисперидону у пробі методом УФ спектрофотометрії. Графік вивільнення рисперидону з лікарських форм для цього прикладу показаний на Фігурі 3. Результати виражені у вигляді проценту рисперидону, вивільненого з імплантантів в залежності від часу. Як можна пересвідчитися з Фігури 3 у порівнянні з Фігурою 1 (що відповідає Порівняльному прикладу 1), використання у композиціях для формування імплантанту, про які йдеться у цьому винаході, розчинників, які можуть змішуватися з водою, у порівнянні з розчинниками, які не можуть змішуватися з водою, дає змогу точнішого контролю за початковою дифузією рисперидону з полімерної матриці. Цей приклад також ілюструє вплив дипольного моменту розчинника на вивільнення рисперидону з композицій для формування імплантанту, про які йдеться у даному винаході. Використання розчинників з нижчим значенням дипольного моменту (діоксан) спричиняє більшу дифузію рисперидону, ніж розчинників з вищим значенням дипольного моменту (диметилсульфоксид) - близько 3,9-4,3 Д; цей розчинник значно зменшує дифузію препарату протягом двох тижнів. Приклад 2: Дослідження розчинників, у яких рисперидон має високу розчинність: У цьому прикладі використовувалася наступна композиція лікарської форми для формування імплантанту: Інгредієнт Кількість (мг) ® Resomer RG752S (полімер) 100 Рисперидон 25 Бензиловий спирт (розчинник) 233,3 40 45 50 RG752S, 75:25 полімер молочної/гліколевої кислот (Boehringer Ingelheim) Лікарську форму рисперидону для формування імплантанту виготовляли шляхом повного розчинення полімеру в розчиннику (бензиловий спирт), який добре змішується з водою, і в якому добре розчиняється рисперидон, з наступним приготуванням суспензії препарату у згаданому розчині полімеру. Графік вивільнення препарату іn vitro: Вивільнення рисперидону з лікарської форми з цього прикладу було оцінене за наступною процедурою: кількість лікарської форми, що відповідає 25 мг рисперидону з попередньо наповнених шприців голками 21G була введена у колби з попередньо підігрітим середовищем для вивільнення препарату. Середовище для вивільнення препарату: 250 мл фосфатного буферу pH= 7,4. Колби потім помістили у термостат з температурою 37ºC і витримували в 9 UA 108885 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 умовах горизонтального струшування з частотою 50 обертів за хвилину. Через наперед заплановані проміжки часу (2 год., 1 день, 3 дні, 6 днів, 8 днів, 10 днів, 13 днів, 17 днів , 21 день , 23 дні, 28 днів, 31 день, 35 днів, 42 дні), 5 мл середовища для вивільнення відбирали і, додавши свіжого буфера, визначали кількість рисперидону у пробі методом УФ спектрофотометрії. Графік вивільнення рисперидону з лікарських форм показаний на Фігурі 4. Результати виражені у вигляді проценту рисперидону, вивільненого з імплантантів в залежності від часу. Як можна пересвідчитися з Фігури 4, використання розчинників, розчинність рисперидону у який висока, як у даному прикладі, приводить до високого рівня початкової дифузії рисперидону і вивільнення препарату з полімерної матриці становить близько 30% у перші три дні і ще приблизно стільки ж до кінця першого тижня. Концентрації препарату in vivo у плазмі новозеландського кроля після внутрішньо м’язового введення Рисперидонова композиція з цього прикладу була введена внутрішньом’язово новозеландським білим кролям масою приблизно 3 кг. Введена кількість відповідала дозі рисперидону 15 мг; композицію вводили у ліву задню ногу внутрішньом’язово шприцом з голкою 20G. Загальна кількість кролів: 3. Після ін’єкції визначали концентрацію препарату у плазмі через 0 год., 4 год., 1 день, 3 дні, 5 днів, 7 днів, 10 днів, 14 днів, 17 днів , 21 день , 24 дні і 28 днів. Кінетику концентрації препарату у плазмі, яка відповідає активній фазі рисперидону, оцінювали за вимірами концентрації як рисперидону, так і його активного метаболіту 9-OHрисперидону у пробах плазми. Графік концентрації препарату у плазмі під час активної фази рисперидону показаний на Фігурі 5. Результати виражені у вигляді сумарної концентрації рисперидону і 9-OH-рисперидону (нг/мл) у залежності від часу, оскільки терапевтична дія 9-OHрисперидону значною мірою еквівалентна до дії рисперидону. Як видно з вказаного графіку, після ін’єкції новозеландським кролям композиції, у кількості еквівалентній 15 грамам рисперидону, спостерігалася дуже висока концентрацію препарату у плазмі, після чого наступив різкий спад; на п’ятий день і пізніше концентрація препарату у плазмі незначна. Всі три тварини мали ознаки тяжкої побічної дії, пов’язаної з дуже високою концентрацією рисперидону під час його активної фази через 15 хвилин після ін’єкції; це свідчить про дуже поганий контроль за початковим вивільненням препарату за умови використання цієї композиції, яка містить розчинник з високою розчинністю у ньому рисперидону. Приклад 3: Дослідження розчинників, у яких рисперидон має різну розчинність: У цьому прикладі лікарську форму рисперидону для формування імплантанту виготовляли ® повним розчиненням полімеру Resomer RG503 (RG503, 50:50 молочна кислота/гліколева кислота виробництва Boehringer Ingelheim) у різних розчинниках (N-метилпіролідон, поліетиленгліколь і диметилсульфоксид), для яких рисперидон має розчинність від середньої до низької (у кожному випадку нижче 65 мг/мл), з наступним утворенням суспензії рисперидону у відповідному розчиннику. Графік вивільнення препарату іn vitro: Вивільнення рисперидону з лікарських форм у цьому прикладі оцінювали за наступною процедурою: кількість лікарської форми, що відповідає 25 мг рисперидону з попередньо наповнених шприців голками 21G була введена у колби, після чого туди обережно додали попередньо підігріте середовище для вивільнення препарату. Середовище для вивільнення препарату: 250 мл фосфатного буферу pH= 7,4. Колби потім помістили у термостат з температурою 37ºC і витримували в умовах горизонтального струшування з частотою 50 обертів за хвилину. Через наперед заплановані проміжки часу (2 год., 1 день, 3 дні, 6 днів, 8 днів, 10 днів, 13 днів, 17 днів , 21 день , 23 дні, 28 днів, 31 день, 35 днів, 42 дні), 5 мл середовища для вивільнення відбирали і, додавши свіжого буферу, визначали кількість рисперидону у пробі методом УФ спектрофотометрії. Графік вивільнення рисперидону з лікарських форм показаний на Фігурі 6. Результати виражені у вигляді проценту рисперидону, вивільненого з імплантантів в залежності від часу. Як можна пересвідчитися з Фігури 6, використання розчинника, розчинність рисперидону у якому нижча (у порівнянні з високою розчинністю, як на Фігурі 4 з Прикладу 2), дає можливість з самого початку контролювати дифузію рисперидону з полімерної матриці, а потім контролювати вивільнення препарату щонайменше 28 днів. Таким чином, використання розчинників, розчинність рисперидону у яких низька, таких як диметилсульфоксид, як у наведеному прикладі, дозволяє чіткіше контролювати вивільнення препарату під час дифузії розчинника і переходу полімеру з розчину у тверду фазу. Приклад 4: Дослідження різних концентрацій полімеру у розчиннику У цьому прикладі використовувалася наступна композиція лікарської форми для 10 UA 108885 C2 формування імплантанту: Композиція 1 Інгредієнт ® Resomer RG503 (полімер) Диметилсульфоксид (розчинник) 5 10 15 20 25 30 Композиція 2 Композиція 3 Кількість (%) Композиція 4 10 20 30 40 90 80 70 60 RG503, 50:50 полімер молочної/гліколевої кислот (виробництва компанії Boehringer Ingelheim) Лікарську форму рисперидону для формування імплантанту виготовляли повним розчиненням полімеру у розчиннику, для кожного разу застосовуючи різні співвідношення інгредієнтів, після чого утворювали суспензію препарату у розчині полімеру. Графік вивільнення препарату іn vitro: Вивільнення рисперидону з лікарських форм у цьому прикладі оцінювали за наступною процедурою: кількість лікарської форми, що відповідає 25 мг рисперидону з попередньо наповнених шприців голками 21G була введена у колби, після чого туди обережно додали попередньо підігріте середовище для вивільнення препарату. Середовище для вивільнення препарату: 250 мл фосфатного буферу pH= 7,4. Колби потім помістили у термостат з температурою 37ºC і витримували в умовах горизонтального струшування з частотою 50 обертів за хвилину. Через наперед заплановані проміжки часу (2 год., 1 день, 3 дні, 6 днів, 8 днів, 10 днів, 13 днів, 17 днів , 21 день , 23 дні, 28 днів, 31 день, 35 днів і 42 дні) 5 мл середовища для вивільнення відбирали і, додавши свіжого буферу, визначали кількість рисперидону у пробі методом УФ спектрофотометрії. Графік вивільнення рисперидону з лікарських форм для цього прикладу показаний на Фігурі 7. Результати виражені у вигляді проценту рисперидону, вивільненого з імплантантів в залежності від часу. Як можна пересвідчитися з Фігури 7, використання розчинів полімерної матриці з низькою концентрацією полімеру (10% вагових) приводить до надзвичайно високого початкового вивільнення рисперидону, що робить задачу контролювання дифузії рисперидону дуже важкою. Хоча збільшення концентрації полімеру до 20% вагових значно покращує можливість контролю вивільнення рисперидону з полімерної матриці, цього все ще недосить для цілковитого контролю вивільнення рисперидону у фазі початкової дифузії, яке становить 15% у перші 24 години. Концентрації полімеру 30 і 40 процентів вагових дають можливість ефективно контролювати початкове вивільнення препарату: періоди контрольованого вивільнення препарату на графіку досягають 35 – 42 днів. Приклад 5: Дослідження низької концентрації (10%) полімеру у розчиннику, коли розчинність рисперидону у цьому розчиннику дуже висока. У цьому прикладі використовувався наступний склад для формування імплантанту: Інгредієнт Кількість (мг) ® Resomer RG752S (полімер) 100 Рисперидон 25 Бензиловий спирт (розчинник) 900 35 40 45 50 RG752S, 75:25 полімер молочної/гліколевої кислот (Boehringer Ingelheim) Склад для формування імплантанту з рисперидоном виготовляли шляхом повного розчинення полімеру у розчиннику (бензиловий спирт), в якому добре розчиняється рисперидон, з наступним приготуванням суспензії препарату у згаданому розчині полімеру. Концентрація полімеру у розчиннику була низькою (10%). Графік вивільнення препарату іn vitro: Вивільнення рисперидону з імплантанту у цьому прикладі оцінювалося за наступною методикою: кількість складу, що відповідає 25 мг рисперидону з попередньо наповнених шприців голками 21G була введена у колби з попередньо підігрітим середовищем для вивільнення препарату. Середовище для вивільнення препарату: 250 мл фосфатного буферу pH= 7,4. Колби потім помістили у термостат з температурою 37ºC і витримували в умовах горизонтального струшування з частотою 50 обертів за хвилину. Через наперед заплановані проміжки часу (2 год., 1 день, 3 дні, 6 днів, 8 днів, 10 днів, 13 днів, 17 днів , 21 день , 23 дні, 28 днів, 31 день, 35 днів і 42 дні) 5 мл середовища для вивільнення відбирали і, додавши свіжого буферу, визначали кількість рисперидону у пробі методом УФ спектрофотометрії. 11 UA 108885 C2 5 10 15 20 25 Графік вивільнення рисперидону з імплантантів показаний на Фігурі 8. Результати виражені у вигляді проценту рисперидону, вивільненого з імплантантів в залежності від часу. Як можна пересвідчитися з Фігури 8, що також узгоджується з результатами, представленими на Фігурі 7 до Прикладу 4, концентрація полімеру 10% вагових у розчині полімеру недостатня для утримання рисперидону у імплантанті, тому що вона приводить до дуже сильної початкової дифузії рисперидону у перші дні. Концентрації препарату in vivo у плазмі новозеландського кроля після внутрішньо м’язового введення Рисперидонова композиція була введена внутрішньом’язово новозеландським білим кролям масою приблизно 3 кг. Введена кількість відповідала дозі рисперидону 15 мг; композицію вводили у ліву задню ногу внутрішньом’язово шприцом з голкою 20G. Загальна кількість кролів: 3. Після ін’єкції визначали концентрацію препарату у плазмі через 0 год., 4 год., 1 день, 3 дні, 5 днів, 7 днів, 10 днів, 14 днів, 17 днів , 21 день , 24 дні і 28 днів. Кінетику концентрації препарату у плазмі, яка відповідає активній фазі рисперидону, оцінювали за вимірами концентрації як рисперидону, так і його активного метаболіту 9-OHрисперидону у пробах плазми. Графік концентрації препарату у плазмі під час активної фази рисперидону показаний на Фігурі 9. Результати виражені у вигляді сумарної концентрації рисперидону і 9-OH-рисперидону (нг/мл) у залежності від часу, оскільки терапевтична дія 9-OHрисперидону значною мірою еквівалентна до дії рисперидону. Як видно зі згаданого графіку, ін’єкція новозеландським кролям композиції у кількості, еквівалентній 15 грамам рисперидону, спричинила дуже високу початкову концентрацію вивільненого препарату у плазмі, після чого наступив різкий спад; з п’ятого дня концентрація препарату у плазмі незначна. Всі три тварини мали ознаки тяжкої побічної дії, пов’язаної з дуже високою концентрацією рисперидону під час його активної фази через 15 хвилин після ін’єкції; це свідчить про дуже поганий контроль за початковим вивільненням препарату за умови використання цієї композиції, яка містить низьку концентрацію полімеру у полімерній матриці. Приклад 6: Дослідження середніх (25%) концентрацій полімеру у розчиннику. У цьому прикладі використовувалася наступна композиція для формування імплантантів: Інгредієнт Кількість (мг) ® Resomer RG503 (полімер) 41,7 Рисперидон 25 Поліетиленгліколь 300 125 (розчинник) 30 35 40 45 50 55 RG503, 50:50 полімер молочної/гліколевої кислот (виробництва компанії Boehringer Ingelheim) Склад для формування імплантанту з рисперидоном був виготовлений повним розчиненням полімеру у розчиннику з наступним утворенням суспензії препарату у цьому розчині полімеру. Концентрація полімеру у розчиннику була середньою (25%). Концентрації препарату in vivo у плазмі новозеландського кроля після внутрішньом’язового введення Композиція з рисперидоном була введена внутрішньом’язово новозеландським білим кролям масою приблизно 3 кг. Введена кількість відповідала дозі рисперидону 15 мг; композицію вводили у ліву задню ногу внутрішньом’язово шприцом з голкою 20G. Загальна кількість кролів: 3. Після ін’єкції визначали концентрацію препарату у плазмі через 0 год., 4 год., 1 день, 2 дні, 3 дні, 5 днів, 7 днів, 10 днів, 14 днів, 17 днів, 21 день, 24 дні, 28 днів, 31 день, 35 днів, 38 днів і 42 дні. Кінетику концентрації препарату у плазмі, яка відповідає активній фазі рисперидону, оцінювали за вимірами концентрації як рисперидону, так і його активного метаболіту 9-OHрисперидону у пробах плазми. Графік концентрації рисперидону у плазмі під час його активної фази показаний на Фігурі 10. Результати виражені у вигляді сумарної концентрації рисперидону і 9-OH-рисперидону (нг/мл) у залежності від часу, оскільки терапевтична дія 9-OH-рисперидону значною мірою еквівалентна до дії рисперидону. Як видно зі вказаної Фігури, ін’єкція новозеландським кролям кількості композиції, еквівалентної 15 г рисперидону, привела до помірної початкової концентрації препарату у плазмі, після чого наступив спад до дня 2 і концентрація препарату у плазмі підтримувалася щонайменше протягом 24 днів. Результати, отримані у цьому прикладі, узгоджуються з результатами з Приклада 4, де вагова концентрація полімеру 20% або більше по відношенню до розчину полімеру дає можливість контролювати початкову дифузію рисперидону і досягти довготривалого вивільнення препарату. 12 UA 108885 C2 5 10 15 20 25 30 Приклад 7: Дослідження різних за вмістом препарату композицій Композицію для формування імплантанту з рисперидоном у цьому прикладі виготовляли ® повним розчиненням полімеру Resomer RG503 (RG503, 50:50 молочна кислота/гліколева кислота виробництва Boehringer Ingelheim) у диметилсульфоксиді, після чого готували дисперсію препарату у відповідній кількості розчину, так щоб вміст препарату становив 7 - 13% вагових (вага рисперидону по відношенню до ваги всієї композиції). Концентрації препарату in vivo у плазмі новозеландського кроля після внутрішньом’язового введення Композиція з рисперидоном у цьому прикладі була введена внутрішньом’язово новозеландським білим кролям масою приблизно 3 кг. Введена кількість відповідала дозі рисперидону 15 мг; композицію вводили у ліву задню ногу внутрішньом’язово шприцом з голкою 20G. Загальна кількість кролів: 3. Після ін’єкції визначали концентрацію препарату у плазмі через 0 год., 4 год., 1 день, 2 дні, 3 дні, 5 днів, 7 днів, 10 днів, 14 днів, 17 днів, 21 день, 24 дні, 28 днів, 31 день, 35 днів, 38 днів і 42 дні. Кінетику концентрації препарату у плазмі у активну фазу рисперидону оцінювали за вимірами концентрації як рисперидону, так і його активного метаболіту 9-OH-рисперидону у пробах плазми. Графік концентрації рисперидону у плазмі під час його активної фази показаний на Фігурі 11. Результати виражені у вигляді сумарної концентрації рисперидону і 9-OHрисперидону (нг/мл) у залежності від часу, оскільки терапевтична дія 9-OH-рисперидону значною мірою еквівалентна до дії рисперидону. Як видно зі вказаної Фігури, результатом ін’єкції новозеландським кролям кількості композиції, еквівалентної 15 г рисперидону були помірні і контрольовані початкові концентрації препарату у плазмі. Більшому вмісту препарату відповідає менша початкова дифузія і менше вивільнення препарату, що в результаті приводить до зменшення початкових концентрацій у плазмі. Таким чином, високий вміст препарату є кращим варіантом для композицій довготривалої дії, щоб досягти кращого балансу концентрацій препарату у плазмі протягом усього періоду його вивільнення. Уникаючи подробиць, можна сказати, що кращий варіант вмісту препарату - від 4 до 16%, ще кращий – від 7 до 13%, виражений, як відношення ваги препарату до сумарної ваги композиції. Приклад 8: Дослідження різних розмірів частинок. У цьому прикладі досліджувалися наступні композиції для формування імплантантів згідно з цим винаходом: Композиція А: Інгредієнт ® Resomer RG503 (полімер) Рисперидон Диметилсульфоксид (розчинник) 35 45 50 233,3 Композиція В: Інгредієнт ® Resomer RG503 (полімер) Рисперидон Диметилсульфоксид (розчинник) 40 Кількість (мг) 100 25 Кількість (мг) 50 25 166,7 RG503, 50:50 полімер молочної/гліколевої кислот (виробництва компанії Boehringer Ingelheim) Композиція для формування імплантанту з рисперидоном була виготовлена повним розчиненням полімеру у розчиннику з наступним утворенням суспензії препарату у цьому розчині полімеру. У складі цієї композиції проводилася оцінка наступних розподілів частинок рисперидону за розмірами: - 25-350 мікрон: d0.1, 25 мікрон і d0.9, 350 мікрон (не більше 10% від кількості частинок препарату мають розміри менше 25 мікрон і не більше 10% від кількості частинок препарату мають розміри більше 350 мікрон). - 25-225 мікрон: d0.1, 25 мікрон і d0.9, 225 мікрон (не більше 10% від кількості частинок препарату мають розміри менше 25 мікрон і не більше 10% від кількості частинок препарату мають розміри більше 225 мікрон). - 90-150 мікрон: просіяна ситами фракція 90-150 мікрон 13 UA 108885 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - 45-90 мікрон: просіяна ситами фракція 45-90 мікрон - розмелені до розмірів