Фармацевтичне депо, що містить n-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід

Реферат: Винахід належить до галузі фармацевтики та медицини і стосується фармацевтичного депо, що містить (і) N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2ілметокси)бензамід, або його фармацевтично прийнятну сіль, як фармацевтичний агент (ФА) та (іі) полімер, що розкладається з утворенням кислотного мікросередовища, де ФА вивільняється з полімеру при розкладанні полімеру. UA 101027 C2 (12) UA 101027 C2 UA 101027 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Заявлений винахід стосується фармацевтичного депо, що містить N-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід, або його фармацевтично прийнятну сіль, та способів застосування фармацевтичного депо. WО-А-2005/061465 розкриває амідні похідні, у тому числі N-{5-[(циклопропіламіно)-карбоніл]2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід, та його фармацевтично прийнятні солі, та повідомляє, що амідні похідні є інгібіторами вироблення цитокінів, як-то фактор некрозу пухлин (далі ТNF), наприклад, ТNF, та різні інтерлейкіни (далі ІL), наприклад, ІL-1, ІL-6 та ІL-8 (особливо ІL-1). Зокрема, та не маючи на увазі, що амідні похідні, розкриті у WО-А-2005/061465, виявляють фармакологічну активність дією тільки на один біологічний процес, можна вважати, що амідні похідні інгібують дію цитокінів інгібуванням ферменту р38-кіназа. р38-кіназа (інакше відома як білок супресії зв'язування цитокіну, далі СSВР) та реактивувальна кіназа (далі RК) є мітоген-активованими білками (далі МАР) з родини ферментів кіназ, котрі, як відомо, активуються фізіологічним стресом, як-то індуковані іонізуючою радіацією, цитотоксичними агентами, та токсинами, наприклад, ендотоксинами, як-то бактеріальні ліпополісахариди, та різними агентами як-то цитокіни, наприклад, ТNF та ІL-1. Відомо, що р38-кіназа фосфорилує деякі внутрішньоклітинні білки, що приймають участь у каскаді ферментних етапів, що призводить до біосинтезу та виділення цитокінів як-то ТNF та ІL-1. Амідні похідні, розкриті у WО-А-2005/061465, можна вважати, є корисними у лікуванні хвороб чи станів, у котрих відбувається надлишкове вироблення цитокінів, наприклад, надлишкове вироблення ТNF або ІL-1. Такі хвороби та стани охоплюють запальні та алергічні хвороби, якто запалення суглобів (особливо ревматоїдний артрит, остеоартрит та подагру). Для лікування хвороб та станів як-то запалення суглобів, бажано застосовувати амідне похідне безпосередньо до ділянки (як-то суглоб), що потребує лікування, переважно для досягнення регульованого та/або тривалого вивільнення амідного похідного на цій ділянці. Тому, існує необхідність у композиції, що містить N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід, або його фармацевтично прийнятну сіль, у формі, придатній для такого застосування, наприклад, для фармацевтичного депо. Хоча WО-А-2005/061465 пропонує, що амідні похідні, розкриті там, можуть бути у фармацевтичній композиції, наприклад, у формі, придатній для перорального або місцевого застосування, для застосування інгаляцією або вдуванням, або для парентерального застосування, фармацевтичне депо, що містить амідне похідне, що розкрито там, не розкрито у WО-А-2005/061465, не кажучи про фармацевтичне депо, що містить N-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід, або його фармацевтично прийнятну сіль. Заявлений винахід стосується фармацевтичного депо, що містить (і) N-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід, або його фармацевтично прийнятну сіль, як фармацевтичний агент (ФА) та (іі) полімер, що розкладається з утворенням кислотного мікросередовища, де ФА вивільняється з полімеру при розкладанні полімеру. У фармацевтичному депо заявленого винаходу, фармацевтичним агентом (далі ФА) є N-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід, або його фармацевтично прийнятна сіль. Тому, посилання на ФА охоплюють сполуку N-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід, а також його фармацевтично прийнятні солі. Як зрозуміло спеціалісту, фармацевтичним депо є композиція, що вивільняє ФА, особливо фармацевтично ефективну кількість ФА (тут N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід або його фармацевтично прийнятної солі) протягом часу, для забезпечення регульованого та/або тривалого вивільнення ФА, що міститься там. N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід має структуру: O F O N H H N O N 1 UA 101027 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 та розкрито як приклад 5-у у WО-А-2005/061465. Придатні фармацевтично прийнятні солі N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензаміду для уведення у фармацевтичне депо заявленого винаходу базуються на прийнятних медичних рішеннях, придатних для застосування до суб'єкта, наприклад, теплокровної тварини, як-то людина, без небажаної фармакологічної активності та без надмірної токсичності. Придатні фармацевтично прийнятні солі охоплюють кислотно-адитивні солі, наприклад, кислотно-адитивні солі з неорганічною або органічною кислот, як-то хлоридна, бромідна, сульфатна, фосфатна, трифлуороцтова, лимонна, малеїнова, винна, фумарова, геміфумарова, бурштинова, гемібурштинова, мигдальна, метансульфонова, диметансульфонова, етан-1,2-сульфонова, бензенсульфонова, саліцилова або 4толуєнсульфонова кислота. Кращою кислотно-адитивною сіллю є кислотно-адитивна сіль з хлоридною кислотою, тобто, N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4(піридин-2-ілметокси)бензамід гідрохлорид. N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід та його фармацевтично прийнятні солі, можна синтезувати з придатних вихідних матеріалів, застосовуючи стандартні способи органічної хімії, наприклад, як обговорено у WО-А2005/061465. Наприклад, N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин2-ілметокси)бензамід можна отримувати реакцією N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2метилфеніл}-3-флуор-4-гідроксибензаміду з 2-хлорметил-піридин гідрохлоридом у присутності придатної основи (як-то калій карбонат). Реакція N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензаміду з хлоридною кислотою забезпечує гідрохлорид. Фармацевтичне депо заявленого винаходу дає змогу застосування ФА, застосовуючи композицію з регульованим та/або тривалим вивільненням для підтримки терапевтичного рівня ФА протягом тривалого часу. Це є сприятливим, оскільки зменшує частоту дозування та забезпечує зручний режим застосування ФА, що є особливо бажаним для застосування ФА безпосередньо у суглоб, тобто, інтраартикулярно. Композиції з регульованим та/або тривалим вивільненням також можуть зменшувати суворість та частоту небажаної дії, асоційованої з певним ФА. Поліпшення зручності застосування та зменшені поява та суворість небажаної дії у свою чергу поліпшують комплаєнс пацієнта. Багато сполук ФА виявлені як непридатні для уведення у фармацевтичних депо, перш за все внаслідок факторів, як-то нестабільність сполук у композиціях, потрібних для регульованого та/або тривалого вивільнення та/або для інтраартикулярного застосування. Винахідники несподівано виявили, що ФА у фармацевтичному депо заявленого винаходу є гідролітично стабільним у кислотному мікросередовищі, утвореному при розкладанні уведеного полімеру та що ФА є придатним для уведення у фармацевтичне депо. Більш того, винахідники несподівано виявили, що ФА у фармацевтичному депо заявленого винаходу може бути при тривалій високій локальній концентрації ФА на ділянці застосування, наприклад, у суглобі, для забезпечення ефективного регульованого та/або тривалого вивільнення ФА. Іншими словами, фармацевтичним депо є ефективним для повільного вивільнення ФА для досягнення тривалого ефекту. Корисно ФА може бути у фармацевтичному депо заявленого винаходу без будь-якої хімічної модифікації, потрібної для його уведення. Як зрозуміло спеціалісту, "фармацевтичний агент" (або ФА) є агентом, що викликає фармакологічну дію у суб'єкта, до котрого його застосовують, наприклад, у теплокровної тварини, як-то людина, наприклад, для лікування або відвернення хвороби чи стану. Як обговорено вище, ФА у фармацевтичному депо заявленого винаходу є N-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід, або його фармацевтично прийнятна сіль, що можна вважати, викликає фармакологічну дію інгібуванням дії цитокінів (як-то ТNF, наприклад, ТNF, та різних членів родини ІL, наприклад, ІL-1, ІL-6 та ІL8) інгібуванням ферменту р38-кіназа. ФА, що є у фармацевтичному депо заявленого винаходу, є ефективним у лікуванні запальної хвороби чи стану, наприклад, стану, викликаного запаленням суглобів, як-то остеоартрит, у котрому може відбуватися гостре та хронічне синовіальне запалення. Остеоартрит (також відомий як дегенеративний артрит або дегенеративна хвороба суглобів) є найбільш звичайною формою артриту із багатьа страждальцями в усьому світі, та поліпшені композиції для постачання ФА для лікування остеоартриту є дуже бажаними. Як зрозуміло спеціалісту, ФА є у фармацевтичному депо заявленого винаходу у терапевтично ефективній кількості. "Терапевтично ефективною кількістю" є будь-яка кількість ФА (наприклад, у фармацевтичному депо), що при застосуванні до суб'єкта, який страждає від 2 UA 101027 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хвороби чи стану, проти котрого ФА є ефективним, викликає придушення, послаблення, або регрес хвороби чи стану. Терапевтично ефективна кількість ФА, що є у фармацевтичному депо, безумовно залежить від природи та суворості розладу, що лікують та певного пацієнта, якого лікують, згідно з добре відомими медичними принципами. Крім того, терапевтично ефективна кількість ФА, що є у фармацевтичному депо, безумовно залежить від бажаного профілю регульованого та/або тривалого вивільнення, наприклад, залежно від часу, протягом котрого вивільнення ФА є потрібним, та концентрації ФА, бажаної протягом цього часу. На додаток до ФА, фармацевтичн депо заявленого винаходу містить полімер, що розкладається з утворенням кислотного мікросередовища, наприклад, полімер, що розкладається у присутності води з утворенням кислотного мікросередовища. Це означає полімер, що розкладається або руйнується хімічно для забезпечення кислотного рН у невеликій локалізованій зоні (як-то суглоб), до котрої застосовують фармацевтичне депо. Переважно, кислотний рН є по суті однорідним у локалізованій зоні та відрізняється від навколишньої зони, що може бути при фізіологічному рН (звичайно приблизно рН 7,4). Кислотний рН є звичайно рН менше, ніж приблизно 7,4, наприклад, рН у межах від приблизно 1 до 7, як-то від приблизно 3 до 7; зручно від приблизно 1 до менше, ніж 7 або від приблизно 3 до менше, ніж 7. Звичайно, ФА диспергують або інкапсулюють у полімері так, що ФА безперервно вивільняється з полімеру як полімер розкладається протягом часу з утворенням кислотного мікросередовища. ФА, що є у фармацевтичному депо заявленого винаходу, виявлений як гідролітично стабільний у кислотному мікросередовищі, що є утвореним розкладанням полімеру. Вивільнення ФА з полімеру забезпечує регульоване та/або тривале вивільнення ФА з фармацевтичного депо у суб'єкта, наприклад, теплокровної тварини, як-то людина, до котрої застосовують фармацевтичн депо. Переважно, високої локальної концентрації (тобто, у зоні, до котрої застосовують фармацевтичн депо, як-то суглоб) для отримання бажаної терапевтичної дії та низької системної концентрації для послаблення будь-як небажаної системної токсичності ФА досягають при розкладанні полімеру та вивільнення ФА. Тому, фармацевтичн депо постачає ФА до суб'єкта при концентраціях, ефективних для лікування певної хвороби чи стану протягом тривалого часу. Будь-який придатний полімер можна застосовувати у фармацевтичному депо заявленого винаходу, за умови, що полімер розкладається з утворенням кислотного мікросередовища при застосуванні до суб'єкта, наприклад, теплокровної тварини, як-то людина, та є здатним біорозкладатися та біосумісним. Як зрозуміло спеціалісту, термін "біосумісний" означає матеріал, що є сумісним з живою тканиною або системою, не є токсичним, шкідливим або фізіологічно реактивним та не спричинює імунологічне відторгнення. Термін "здатний біорозкладатися" означає матеріал, що розкладається у біологічному оточенні. Наприклад, полімер може бути "здатним біорозкладатися" так, що суцільний полімер біорозкладається та не існує необхідності видаляти його після застосування, тобто, ФА вивільнено цілковито. Такі полімери можуть містити гідролізовувані та ферментно розщеплювані естерні зв'язки, що руйнуються у біологічних умовах (наприклад, у присутності води та біологічних ферментів, виявлених у тканинах теплокровної тварини як-то людини) з утворенням нетоксичних, біосумісних та/або здатних біорозкладатися продуктів. Альтернативно, полімер може бути "здатним біорозкладатися" з обмеженим періодом напівперетворення у біологічному оточенні. Наприклад, полімер може мати період напівперетворення від 1 до 12 місяців, як-то від 1 до 6 місяців. Звичайно, полімер має принаймні одну кислотну функціональну групу або принаймні одну функціональну групу, що може реагувати з отриманням кислотної функціональної групи, тобто кислотна функціональна група є групою, що є здатною дарувати протон основній функціональній групі, як-то амін. Приклади придатних кислотних функціональних груп охоплюють групи карбонових кислот (тобто, –СО2Н) та групи сульфонових кислот (тобто, – S(О)2ОН). Приклади придатних функціональних груп, що можуть реагувати з отриманням кислотних функціональних груп, охоплюють естери (тобто, RС(О)ОR, де R може бути алкілом або арилом), які можуть реагувати з водою з утворенням відповідних карбонових кислот та спиртів. Переважно, полімер є вибраним для розкладання та вивільнення ФА протягом приблизно від 30 до 90 діб. Наприклад, полімер може розкладатися та вивільняти ФА протягом приблизно 30, приблизно 60 або приблизно 90 діб. Наприклад, полімер може розкладатися та вивільняти ФА протягом приблизно 120, приблизно 150 або приблизно 180 діб. 3 UA 101027 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Придатні полімери охоплюють поліестер гідроксижирної кислоти та її похідних (як-то полімолочна кислота, полігліколева кислота, полілимонна кислота, поліяблучна кислота, полі-βгідроксимасляна кислота, полімер ε-капро-лактону, кополімер молочна кислота-гліколева кислота, кополімер 2-гідроксимасляна кислота-гліколева кислота, кополімер полімолочна кислота-поліетиленгліколь або кополімер полігліколева кислота-поліетиленгліколь), полімер алкіл α-ціаноакрилату (наприклад, полі(бутил 2-ціаноакрилат)), поліалкілен оксалат (наприклад, політриметилен оксалат або політетраметилен оксалат), поліортоестер, полікарбонат (наприклад, поліетилен-карбонат або поліетиленпропілен-карбонат), поліорто-карбонат, поліамінокислота (наприклад, полі-γ-L-аланін, полі-γ-бензил-L-глутамінова кислота або полі-γметил-L-глутамінова кислота), естер гіалуронової кислоти, тощо, та можна застосовувати один або більше з цих полімерів. Якщо полімери є кополімерами вони можуть бути статистичними кополімерами, блоккополімерами та прищепленими кополімерами. Коли α-гідроксикарбонові кислоти, гідроксидикарбонові кислоти та гідрокситрикарбонові кислоти мають оптичну активність у їх молекулах, можна застосовувати будь-який з D-ізомерів, L-ізомерів та DL-ізомерів. Серед інших, полімер α-гідроксикарбонової кислоти (переважно полімер молочна кислота-гліколева кислота), її естер, естери полі-α-ціаноакрилової кислоти, тощо, є кращими, та кополімер молочна кислотагліколева кислота (полі(лактид-ко-гліколід) або полі(молочн-ко-гліколева кислота), далі ПМГК) є найкращими. Тому, в одному аспекті полімером є ПМГК. Як застосовувано тут, термін ПМГК охоплює полімери молочної кислоти (полілактид, полі(молочна кислота), або ПМК). Придатні полімери ПМГК можуть мати молярне співвідношення молочної кислоти:гліколевої кислоти у межах 100:0 до 50:50, зручно у межах 95:5-50:50. Наприклад, полімер ПМГК може мати молярне співвідношення молочної кислоти:гліколевої кислоти 95:5 або 50:50. Придатні полімери ПМГК можуть мати довжину блоку у межах від 1 до 5, переважно від 2 до 4. Придатні полімери ПМГК можуть мати середньо-зважен молекулярн мас приблизно від 3000-50000, переважно приблизно 4000-40000, та більш переважно приблизно 5000-30000 Да. Ступінь дисперсії (середньо-зважена молекулярна середньо-зважена чисельна молекулярна маса, далі полідисперсність) може бути у межах приблизно від 1,2 до 4,0, переважно приблизно від 1,3 до 3,5. Як зрозуміло спеціалісту, середньо-зважену молекулярну масу, середньо-чисельну молекулярну масу та полідисперсність можна визначати будь-яким придатним способом або засобом, наприклад, хроматографією з виключенням за розміром (SЕС) із обмеженою полідисперсністю полістиренових зразків з піками молекулярних мас 1000000, 130000, 50000, 20000, 10000, 5000, 2000, та 580 відповідно. Визначення можна проводити, застосовуючи SЕСколонку Мічеd Веd D 5 мкм (Роlуmеr Lаbоrаtоrіеs Ltd., UК), застосовуючи 5 % метанол у тетрагідрофурані як мобільну фазу. ПМГК можна отримувати будь-яким звичайним способом, або може бути комерційно доступним. Наприклад, ПМГК можна отримувати полімеризацією з відкриттям циклу з придатним каталізатором з циклічного лактиду, гліколіду, тощо, (дивись Еnсусlореdіс Наndbооk оf Віоmаtеrіаls аnd Віоеngіnееrіng Раrt А: Маtеrіаls, Vоlumе 2, Маrсеl Dеkkеr, Іnс. (1995); ЕР0058481В2; Еffесts оf роlуmеrіzаtіоn vаrіаblеs оn РLGА рrореrtіеs: mоlесulаr wеіght, соmроsіtіоn аnd сhаіn struсturе аnd Dоrtа еt аl, Іnt. J. Рhаrm., 100, рр 9-14 (1993)). Можна вважати, що ПМГК є здатним біорозкладатися розкладанням суцільної твердої полімерної композиції, внаслідок руйнування гідролізовуваних та ферментно розщеплюваних естерних зв'язків у біологічних умовах (наприклад, у присутності води та біологічних ферментів у тканинах теплокровної тварини як-то людини) з утворенням молочної кислот та гліколевої кислоти, які є водорозчинними, нетоксичними продуктами нормального метаболізму, що можуть крім того біорозкладатися з утворенням карбон діоксиду та води. Іншими словами, ПМГК, можна вважати, розкладається гідролізом його естер-груп у присутності води, наприклад, в організмі теплокровної тварини, як-то людина, з утворенням молочної кислоти та гліколевої кислоти та утворенням кислотного мікросередовища. Молочна та гліколева кислота є побічними продуктами метаболізму в організмі теплокровної тварини, як-то людина у нормальних фізіологічних умовах та тому є добре толерантними та дають мінімальну системну токсичність. Полімер запропоновано у будь-якій придатійн формі, у котрій ФА можна диспергувати або інкапсулювати до розкладання полімеру. Наприклад, фармацевтичне депо може містити полімер у формі мікрочастинок або наночастинок, або у рідкій формі, із ФА диспергованим або інкапсульованим там. Придатні мікрочастинки звичайно мають середній розмір у межах 0,1-1000 мкм, переважно 1-750 мкм та більш переважно 10-500 мкм. 4 UA 101027 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Придатні наночастинки звичайно мають середній розмір частинок у межах 1-2000 нм, переважно 10-1000 нм, та більш переважно 50-500 нм. Зокрема, мікрочастинки є по суті сферичними (мікросфери). Коли полімер є у формі мікрочастинок, мікрочастинки можна отримувати, будь-яким прийнятним способом, як-то випарюванням розчиннику або екстрагуванням розчиннику. Наприклад, при екстрагуванні розчиннику ФА та полімер можна розчиняти у придатному леткому органічному розчиннику (як-то кетон, наприклад, ацетон, галогенований вуглеводень, як-то хлороформ або метиленхлорид, галогенований ароматичний вуглеводень, циклічний етер, як-то діоксан, естер, як-то етилацетат, нітрил, як-то ацетонітрил, або спирт, як-то етанол) та диспергувати у водній фазі з вмістом придатного стабілізатору емульсії (наприклад, полівініловий спирт, ПВА). Тhе органічн розчинник тоді випарюють для забезпечення мікрочастинки з інкапсульованим там ФА. При екстрагуванні розчиннику ФА та полімер можна розчиняти у полярному розчиннику (як-то ацетонітрил, дихлорметан, метанол, етилацетат або метилформіат) та тоді диспергувати у водній фазі (як-то розчин води/ПВА). Емульсію отримують для забезпечення мікрочастинох з інкапсульованим там ФА. Сушіння розпиленням є альтернативимн способом отримання мікрочастинок. В одному аспекті, фармацевтичне депо може містити полімер (як-то ПМГК, як описано вище) у формі мікрочастинок з інкапсульованим там ФА. Наприклад, фармацевтичне депо може містити полімер ПМГК з молярним співвідношенням лактид:гліколід 50:50 у формі мікрочастинок з інкапсульованим там ФА. Таке фармацевтичне депо може бути придатним для регульованого та/або тривалого вивільнення ФА протягом приблизно 30 діб. Крім того, як приклад, фармацевтичне депо може містити ПМГК полімер з молярним співвідношенням лактид:гліколід 95:5 у формі мікрочастинок з інкапсульованим там ФА. Таке фармацевтичне депо може бути придатним для регульованого та/або тривалого вивільнення ФА протягом приблизно від 60 до 90 діб. Таке фармацевтичне депо може також бути придатним для регульованого та/або тривалого вивільнення ФА протягом 120, 150, або 180 діб. Фармацевтичне депо може містити ФА та полімер у будь-якій придатній кількості. Наприклад, фармацевтичне депо може містити від 1 до 30 мас% ФА та від 70 до 99 мас% полімеру. Наприклад, коли фармацевтичне депо заявленого винаходу містить мікрочастинки ПМГК, ПМГК може бути у межах приблизно від 70-99 мас% мікрочастинок. Цю кількість ПМГК можна застосовувати, коли приблизно 1 % – 30 мас% ФА завантажено у мікрочастинки. Також, цю кількість полімеру розраховують для мікрочастинок, що містять ФА та ПМГК, але не інші фармацевтичні наповнювачі, наприклад, застосовувані для суспендування мікрочастинки перед ліофілізацією. ПМГК можна застосовувати у кількості приблизно від 88 % до 90 мас% мікрочастинок, коли приблизно 10-12 мас% ФА завантажено у мікрочастинки. Частка полімеру звичайно залежить від фармакологічної активності застосовуваного ФА та швидкості та тривалості вивільнення ФА. Фармацевтичне депо може крім того містити придатний фармацевтично прийнятний розріджувач чи носій, змішуваний з водою. Придатні розріджувачі або носії охоплюють, наприклад, придатні агенти модифікування пористості (як-то натрій хлорид), що швидко розчиняють вихідн пори, та/або придатні пластифікатори для модифікування швидкості дифузії та/або зменшення пористість (дивись, наприклад, Вurgеss, D. J., Нісkеу, А. J., Drugs аnd thе Рhаrmасеutісаl Sсіеnсеs (149) рр 305-353). Розріджувач чи носій можуть бути у фармацевтичному депо у будь-якій придатній кількості. Наприклад, розріджувач чи носій мож бути у кількості від 0 до 50 мас% загальної композиції. Переважно, фармацевтичн депо не містить розріджувач чи носій. Фармацевтичне депо звичайно запропоновано для локального постачання на бажаній ділянці лікування, як-то у суглобі. Фармацевтичне депо можна створювати для застосування ін'єкцією, як-то інтраартикулярною ін'єкцією. Тому, зокрема, фармацевтичне депо може бути у придатній для ін'єкцій формі (тобто, як придатне для ін'єкцій фармацевтичне депо). "Придатне для ін'єкцій" означає, що фармацевтичне депо можна уводити у шприц та ін'єктувати у суб'єкта, наприклад, теплокровну тварину, як-то людина, без спричинювання шкідливої дії внаслідок присутності твердого матеріалу у депо. Наприклад, фармацевтичне депо може бути придатним для ін'єкцій у суглоб, як-то запалений суглоб. Іншими словами, запропоновано фармацевтичне депо для інтраартикулярної ін'єкції. Придатні суглоби охоплюють коліно, стегно, плече, щиколотка, лікоть, зап'ясток, палець, палець оги та суглобову поверхню спини. Фармацевтичне депо залишається у суглобі після ін'єкці та дає локальне постачання ФА регульовано та тривало, переважно протягом часу у межах від 30 до 90 діб. Фармацевтичні депо, що дають локальне постачання 5 UA 101027 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ФА регульовано та тривало протягом до 90 діб, є сприятливими, оскільки це мінімізує число потрібних локальних ін'єкцій, що дає змогу депо до відповідати сучасній інтраартикулярній терапії, котра радить не перевищувати трьох – чотирьох невеликих (приблизно 2 мл) локальних ін'єкцій у суглоб на рік внаслідок можливої шкідливої дії. Фармацевтичне депо можна створювати для ін'єкці в інтраартикулярний проміжок враженого суглобу, наприклад, у частину враженого суглобу з вмістом синовіальної рідини, як-то у зоні остеоартриту. Як зрозуміло спеціалісту, синовіальна рідина міститься у центральному проміжку суглобу між протилежними кістками суглобів. Винахідники виявили, що при ін'єкції фармацевтичного депо у синовіальну ріюдину ФА вивільняється та по суті входить у навколишню тканину, тільки у незначній кількості входячи у потік крові, тобто, досягаючи високу локальну концентрацію ФА у зоні, до котрої застосовують фармацевтичне депо (як-то суглоб) та низьку системну концентрацію. Крім того, фармацевтичне депо забезпечує прийнятний "викид" (тобто, вивільнення ФА) у першу добу після застосування, що є сприятливим у застосуванні та є непередбаченим за повідомленнями рівня техніки, як-то у US-6,217,911, що повідомляє, що мале або відсутність вивільнення є переважним. Ефективний профіль вивільнення за допомогою фармацевтичного депо заявленого винаходу не передбачено рівня техніки та сприяє ефективності фармацевтичного депо. Переважно, фармацевтичне депо забезпечує тривалу високу локальну концентрацію ФА у суглобі при застосуванні ін'єкцією, як-то вище 100 наномолярної. Придатні для ін'єкцій фармацевтичні депо можуть містити суспензію або дисперсію ФА та полімерну комбінацію у фармацевтично прийнятному розріджувачі чи носії, змішуваному з водою. Придатні розріджувачі або носії охоплюють водні розріджувачі або носії, як-то ізотонічний водний розчин поліпшувачу в'язкості (як-то натрій карбоксиметилцелюлозу), ПАР (як-то полісорбат 80) та/або регулювальник тонічності (як-то натрій хлорид). Придатне для ін'єкцій фармацевтичні депо може містити крім того активні агенти, як-то локальний анестетик. Фармацевтичне депо заявленого винаходу можна створювати для застосування до людини або ветеринарного застосування. Наприклад, може бути фармацевтичне депо, створене для інтраартикулярної ін'єкції для застосування до людини або ветеринарного застосування. Заявлений винахід стосується також фармацевтичного депо, що визначено тут, для застосування у інгібуванні дії цитокінів, наприклад, інгібуванням ферменту р38-кіназа у суб'єкта. Згідно з ще одним аспектом заявленого винаходу, запропоновано застосування фармацевтичного депо, що визначено тут, для інгібування дії цитокінів, наприклад, інгібуванням ферменту р38-кіназа у суб'єкта. Згідно з ще одним аспектом заявленого винаходу, запропоновано застосування фармацевтичного депо, що визначено тут, у виробництві медикаменту для застосування у інгібуванні дії цитокінів, наприклад, інгібуванням ферменту р38-кіназа у суб'єкта. Згідно з ще одним аспектом заявленого винаходу, запропоновано спосіб інгібування дії цитокінів, наприклад, інгібуванням ферменту р38-кіназа у суб'єкта при необхідності цього, спосіб полягає у застосуванні до вказаного суб'єкта фармацевтичного депо, що визначено тут. Заявлений винахід стосується також фармацевтичного депо, що визначено тут, для застосування у відверненні або лікуванні запальної хвороби, як-то остеоартрит, у суб'єкта. Згідно з ще одним аспектом заявленого винаходу, запропоновано застосування фармацевтичного депо, що визначено тут, для відвернення або лікування запальної хвороби, як-то остеоартрит, у суб'єкта. Згідно з ще одним аспектом заявленого винаходу, запропоновано застосування фармацевтичного депо, що визначено тут, у виробництві медикаменту для застосування у відверненні або лікуванні запальної хвороби, як-то остеоартрит, у суб'єкта. Згідно з ще одним аспектом заявленого винаходу, запропоновано спосіб відвернення або лікування запальної хвороби, як-то остеоартрит, у суб'єкта при необхідності цього, спосіб полягає у застосуванні до вказаного суб'єкта фармацевтичного депо, що визначено тут. "Суб'єкт", до котрого застосовують фармацевтичне депо винаходу, є твариною, особливо теплокровною твариною, як-то домашня тварина або людина, особливо людина. Винахід ілюстровано нижченаведеними необмежувальними прикладами. Приклад 1 Отримували фармацевтичне депо, що містить мікрочастинки ПМГК, що інкапсулюють N-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід як ФА. (і) Отримання мікрочастинок 60 мг N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2ілметокси)бензаміду та 340 мг ПМГК (молярне співвідношення лактид:гліколід 50:50 та молекулярна маса 19,5 кДа) розчиняли у дихлорметані/метанолі зі співвідношенням 3:1 (2 мл). 6 UA 101027 C2 5 10 15 20 Цей розчин тоді диспергували у водній фазі 0,5 % ПВА з високим зсувальним зусиллям з утворенням емульсії. Високе зсувальне зусилля створювали застосуванням змішувачу з високою швидкістю потоку водної фази, наприклад, 1000 мл/хвил. Утворену емульсію додавали до води (1250 мл) при 30 °C та перемішували при 500 об/хвил (застосовуючи мішалку Неіdоlрh RZR1) протягом 1 години. Утворену суспензію охолоджували у льодяній бані та мікрочастинкам давали осісти протягом 45 хвилин. Приблизно 90 % супернатанту видаляли, не турбуючи осаджені мікрочастинки. Воду (1 л) додавали та процес повторювали. Приблизно 95 % супернатанту видаляли та мікрочастинки переносили у скляну тест-тубу. Цикл промивання/осадження повторювали ще 2 рази та мікрочастинки переносили у склянку з мінімальнимим об'ємом води. Склянку заморожували у рідкому азоті та мікрочастинки сушили сублімацією протягом 48 годин. (іі) Протокол вивільнення іn vіtrо 0,8 мг мікрочастинок з вмістом N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4(піридин-2-ілметокси)бензаміду у 50:50 ПМГК суспендували у фосфатно-сольовому буферному розчині з вмістом 0,1 % Тwееn 80 (20 мл). Утворену суспензію тримали при 37 °C та зразки відбирали на 24 годину видаленням середовища (1 мл) з наступним додаванням середовища (1 мл) для постійного об'єму середовища в експерименті. Зразки відбирали з регулярними інтервалами (дивись Фіг 1), доки депо не вивільняло більше N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід та аналізували за допомогою ВЕРХ. Результати є представленими у таблиці 1 нижче. Таблиця 1 Полімер лактид:гліколід молярне співвідношення / М (кДа) 50:50 19,5 50:50 19,5 25 30 35 40 45 Завантаження ФА (мас%) Ефективність Іn vіtrо Викид інкапсулювання (%) (%) 13,33 88,87 16,33 13,60 90,67 18,35 Іn vіtrо Вивільнення (%) Доба 14-82,3 Доба 25-92,38 Доба 15-79,52 Доба 25-86,23 Мікрочастинки із 50:50 ПМГК забезпечували високу ефективність інкапсулювання, даючи завантаження N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2ілметокси)бензаміду приблизно 13 %. Дані профілю вивільнення іn vіtrо є представленими у Фіг 1. Дані дослідження профілю вивільнення іn vіtrо показують, що N-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід у мікрочастинках 50:50 ПМГК мав прийнятний викид на добу один та вивільнявся протягом 1 місяця іn vіtrо. Дві отримані партії, застосовуючи 50:50 ПМГК (Таблиця 1) показували гарну відтворюваність. Приклад 2 Отримували фармацевтичне депо, що містить мікрочастинки ПМГК, що інкапсулюють N-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід як ФА. (і) Отримання мікрочастинок 60 мг N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2ілметокси)бензаміду та 340 мг ПМГК (молярне співвідношення лактид:гліколід 95:5 та молекулярна маса 23 кДа) розчиняли у дихлорметані/метанолі зі співвідношенням 3:1 (2 мл). Цей розчин тоді диспергували у водній фазі 0,5 % ПВА з високим зсувальним зусиллям з утворенням емульсії. Високе зсувальне зусилля створювали застосуванням змішувачу з високою швидкістю потоку водної фази, наприклад, 1000 мл/хвил. Утворену емульсію додавали до води (1250 мл) при 30 °C та перемішували при 500 об/хвил (застосовуючи мішалку Неіdоlрh RZR1) протягом 1 години. Утворену суспензію охолоджували у льодяній бані та мікрочастинкам давали осісти протягом 45 хвилин. Приблизно 90 % супернатанту видаляли не турбуючи осаджені мікрочастинки. Воду (1 л) додавали та процес повторювали. Приблизно 95 % супернатанту видаляли та мікрочастинки переносили у скляну тест-тубу. Цикл промивання/осадження повторювали ще 2 рази та мікрочастинки переносили у склянку з мінімальнимим об'ємом води. Склянку заморожували у рідкому азоті та мікрочастинки сушили сублімацією протягом 48 годин. (іі) Протокол вивільнення іn vіtrо 7 UA 101027 C2 5 0,8 мг мікрочастинок з вмістом N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4(піридин-2-ілметокси)бензаміду у 95:5 ПМГК суспендували у фосфатно-сольовому буферному розчині з вмістом 0,1 % Тwееn 80 (20 мл). Утворену суспензію тримали при 37 °C та зразки відбирали на 24 годину видаленням середовища (1 мл) з наступним додаванням середовища (1 мл) для постійного об'єму середовища в експерименті. Зразки відбирали з регулярними інтервалами (дивись Фіг 2), доки депо не вивільняло більше N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензаміду та аналізували за допомогою ВЕРХ. Результати є представленими у таблиці 2 нижче. Таблиця 2 Полімер лактид:гліколід молярне співвідношення / М (кДа) 95:5 23 Завантаження ФА (мас%) Ефективність інкапсулювання (%) Іn vіtrо Викид (%) 12,95 86,33 12,78 Іn vіtrо Вивільнення (%) Доба 46-39,84 Доба 91-90,02 10 15 20 25 30 Мікрочастинки з N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2ілметокси)бензамідом забезпечували високу ефективність інкапсулювання, даючи завантаження ФА приблизно 13 %. Дані повного профілю вивільнення іn vіtrо є представленими у Фіг 2. Дані дослідження профілю вивільнення іn vіtrо показують, що N-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід у мікрочастинках 95:5 ПМГК мав прийнятний викид на добу один та вивільнявся протягом 3 місяців іn vіtrо. Приклад 3 Характеристики вивільнення N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4(піридин-2-ілметокси)бензаміду у мікрочастинках 50:50 ПМГК іn vіvо у щурів були дослідженими. Неформований N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2ілметокси)бензамід інтраартикулярно ін'єктували (15 нг в ін'єкції 5 мкл у фосфатно-сольовому буферному розчині) до щурів та концентрації у синовіальній рідині визначали на 15, 30 та 60 хвилину після дози. Синовіальну рідину з суглобу коліна щура збирали, застосовуючи способи промивання коліна. Коліно розкривали та поперековий розріз робили до пателярного сухожилля проксимально великої гомілкової кістки. Порожнину коліна відкривали розтином, та коліно промивали між великою гомілковою кісткою та стегновим мищелком 3ч25 мкл фосфатносольового буферного розчину, застосовуючи піпетку Еппендорфа. Фармакокінетичні параметри ФА у синовіальній рідині, розраховані у цьому експерименті, є представленими у таблиці 3 нижче: Таблиця 3 Параметр Кліренс (Сl) Розподілення об'єму (Vdss) Період напівперетворення (t1/2) 35 40 Значення 61 9 0,2 Одиниці мкл/год. мкл год. N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід як ФА у мікрочастинках 50:50 ПМГК (як отримано у прикладі 1) тоді дозували інтраартикулярно (200 мкг у 30 мкл) до щурів та концентрації у синовіальній рідині визначали на доби 1, 4, 7, 14 та 21 після дози. Дані цього дослідження є графічно представленими у Фіг 4, разом з моделюванням очікуваної концентрації у синовіальній рідині на основі характеристики вивільнення іn vіtrо цієї композиції (дивись Приклад 1) та розраховували кліренс вивільнених ліків з синовіальної рідини (Сl=61 мкл/год.). Ці дані ясно демонструють, що N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4(піридин-2-ілметокси)бензамід як ФА у мікрочастинках 50:50 ПМГК, при ін'єкції інтраартикулярно до щурів може тривало вивільнятися у синовіальній рідині протягом 21 доби. На додаток, гарне узгодження між передбаченими концентраціями та виміряними концентраціями свідчить, що аналіз вивільнення іn vіtrо є гарним провісником поведінки іn vіvо для цієї композиції. 8 UA 101027 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід як ФА у мікрочастинках 50:50 ПМГК (як у прикладі 1) тоді дозували інтраартикулярно (200 мкг) до щурів та концентрації у плазмі визначали на 24 годину та 21 добу після дози. Отримані дані є графічно представленими у Фіг 4 та Фіг 5 відповідно, разом з моделюванням очікуваної концентрації у плазмі на основі характеристик вивільнення викиду іn vіtrо, розраховували кліренс вивільнених ліків з синовіальної рідини (Сl=61 мкл/год.) та системні фармакокінетичні параметри цієї сполуки у щурів (Сl=14 мл/хвил/кг, Vdss=1,7 л/кг) Як представлено у Фіг 4 та 5, концентрації у плазмі ФА були у наномолярних межах (порівняно з мікромолярними межами для синовіальної рідини, як представлено у Фіг 3), підтверджуючи концепцію, що інтраартикулярне постачання за допомогою фармацевтичного депо заявленого винаходу може ефективно буферувати системну дію навіть при піковому викиді ФА з композиції депо. Зведення цих даних є на тій же шкалі у Фіг 6 (де "передбачене SF" є вищою лінією та "передбачена плазма" є нижчою лінією). Мікрочастинки, ін'єктовані інтраартикулярно, показували тільки невелику кількість втрати ФА внаслідок дії викиду, призводячи до низької концентрації у плазмі та тому мінімізуючи ризик токсичності. Таким чином, фармацевтичне депо ФА у мікрочастинках ПМГК, при ін'єкції інтраартикулярно (200 мкг) до щурів може тривало вивільнятися у синовіальній рідині аж до 21 доби та призводити до дуже низької концентрації у плазмі одразу після дозування внаслідок зменшеної дії викиду. Більш того, аналіз вивільнення іn vіtrо є гарним провісником поведінки іn vіvо для мікрочастинок 50:50 ПМГК. Приклад 4 Характеристики вивільнення N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4(піридин-2-ілметокси)бензаміду у мікрочастинках 50:50 ПМГК іn vіvо у щурів були дослідженими. N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід як ФА у мікрочастинках 50:50 ПМГК (як у прикладі 2) тоді дозували інтраартикулярно (200 мкг) до щурів та концентрації у плазмі визначали до 91 доби після дози. Отримані дані є графічно представленими у Фіг 7 (що показує профіль вивільнення ФА у мікрочастинках 95:5 ПМГК у щурів іn vіvо). Таким чином, фармацевтичне депо ФА у мікрочастинках ПМГК, при ін'єкції інтраартикулярно (200 мкг) до щурів демонструє профіль вивільнення у плазмі протягом 91 діб, даючи дуже низьку концентрацію у плазмі одразу після дозування внаслідок зменшеної дії викиду. Приклад 5 Тривалу ефективність N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин2-ілметокси)бензаміду як ФА у фармацевтичному депо було досліджено. Усі дослідження проводили на монойодацетатній моделі болю суглобу (МІА) у щурів для аналгезії болю викликаного запаленням та руйнуванням суглобу (дивись Іvаnаvісіus еt аl., 2007 Раіn 128 р272). Модель МІА індукує ранній синовіт (доба 3) з наступною прогресивною втратою суглобового хрящу, та субхондральної патології кісток на добу 14. N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід формували у мікросфери ПМГК (50:50 ПМГК як у прикладі 1) та тестували у моделі МІА. Щурів ін'єктували інтраартикулярно МІА на добу 0. Через 3 доби після МІА (для дозволу хворобі прогресувати) тварин ін'єктували інтраартикулярно формованим N-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамідом у 50:50 ПМГК (200 мкг/30 мкл) або композицією мікросфер (30 мкл). Дані є представленими у Фіг 3, ці дані ясно показують, що є негайна та тривала ефективність після ін'єкції формованого N-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензаміду. Ця нормалізація асиметрії навантаження на лапи є статистично значною че 48 годин після дози та від доби 6 після дози до закінчення дослідження (18 діб після дози) і є представленими графічно у Фіг 8. Це демонструє тривалу ефективність, застосовуючи формований N-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід у мікросферах ПМГК. Було повне скасування асиметрії навантаження на лапи. Приклад 6 Гідне порівняння з прикладом 5 дослідження проводили для оцінення дії неформованого N{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензаміду. Дозу 29 мкг/мл (69 мкМ) N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2ілметокси)бензаміду постачали в об'ємі ін'єкції 5 мкл з отриманням концентрації Смін 1 мкМ через 1,5 години. Дозування проводили через 3 доби після МІА у той же час, що дозували формований N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2ілметокси)бензамід як ФА. Дані, представлені у Фіг 9, ясно показують неефективність 9 UA 101027 C2 неформованого N-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2ілметокси)бензаміду у моделі МІА на добу 3 показуючи потребу у формованому у депо N-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензаміді у суглобі протягом тривалих періодів для реалізації фармакодинамічної дії. 5 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 25 30 35 1. Фармацевтичне депо, що містить (і) як фармацевтичний агент (ФА) N-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-3-флуор-4-(піридин-2-ілметокси)бензамід, або його фармацевтично прийнятну сіль та (іі) полімер, що розкладається з утворенням кислотного мікросередовища, де ФА вивільняється з полімеру при його розкладанні. 2. Фармацевтичне депо за п. 1, де полімер є вибраним з поліестеру гідроксижирної кислоти та її похідних, полімеру алкіл α-ціаноакрилату, поліалкіленоксалату, поліортоестеру, полікарбонату, поліорто-карбонату, поліамінокислоти, естеру гіалуронової кислоти та їх сумішей. 3. Фармацевтичне депо за п. 2, де полімером є кополімер молочна кислота-гліколева кислота. 4. Фармацевтичне депо за п. 3, де кополімер молочна кислота-гліколева кислота має молярне співвідношення молочна кислота-гліколева кислота у межах 100:0-50:50. 5. Фармацевтичне депо за п. 4, де кополімер молочна кислота-гліколева кислота має молярне співвідношення молочна кислота-гліколева кислота 95:5. 6. Фармацевтичне депо за п. 4, де кополімер молочна кислота-гліколева кислота має молярне співвідношення молочна кислота-гліколева кислота 50:50. 7. Фармацевтичне депо за будь-яким з пп. 1-6, яке є створеним для регульованого та/або тривалого вивільнення ФА протягом приблизно 30-90 діб. 8. Фармацевтичне депо за п. 7, яке є створеним для регульованого та/або тривалого вивільнення ФА протягом приблизно 30 діб. 9. Фармацевтичне депо за п. 7, яке є створеним для регульованого та/або тривалого вивільнення ФА протягом приблизно 60 діб. 10. Фармацевтичне депо за п. 7, яке є створеним для регульованого та/або тривалого вивільнення ФА протягом приблизно 90 діб. 11. Фармацевтичне депо за будь-яким з пп. 1-10, яке є створеним для застосування ін'єкцією. 12. Фармацевтичне депо за п. 11, яке є створеним для застосування інтраартикулярною ін'єкцією. 13. Фармацевтичне депо за будь-яким з пп. 1-12, яке є створеним для медичного застосування до людини. 14. Фармацевтичне депо за будь-яким з пп. 1-12, яке є створеним для ветеринарного застосування. 15. Фармацевтичне депо за будь-яким з пп. 1-14 для відвернення або лікування остеоартриту. 16. Застосування фармацевтичного депо за будь-яким з пп. 1-14 для відвернення або лікування остеоартриту. 10 UA 101027 C2 11 UA 101027 C2 12 UA 101027 C2 Комп’ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 13