Тверді дисперсії, які містять інгібітори кіназ

Реферат: Винахід стосується продукту у вигляді твердої дисперсії, що містить N-(4-{4-aміно-7-[l-(2гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл]тієно[3,2-с]піридин-3-іл}феніл)- N'-(3-фторфеніл)сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль, щонайменше один фармацевтично прийнятний водорозчинний полімерний носій, щонайменше одну фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину і щонайменше одну кислоту, вибрану з групи, яка складається з оцтової кислоти, аскорбінової кислоти, бензолсульфонової кислоти, лимонної кислоти, етандисульфонової кислоти, 1гідрокси-2-нафтойної кислоти, соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, молочної кислоти, малеїнової кислоти, яблучної кислоти, малонової кислоти, метансульфонової кислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти, бурштинової кислоти, винної кислоти і толуолсульфонової кислоти. Винахід також стосується способу отримання такого продукту у вигляді твердої дисперсії. UA 108886 C2 (12) UA 108886 C2 UA 108886 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується твердих дисперсій, що містять хімічні сполуки, які інгібують протеїнкінази, фармацевтичних лікарських форм, що включають в себе такі дисперсії, способів отримання таких дисперсій і лікарських форм і способів їх застосування для лікування захворювань. Рівень техніки винаходу Мітоз являє собою процес, при якому повна копія дуплікованого генома за допомогою мікротрубочок апарату веретена розділення розподіляється по двох дочірніх клітинах. Було виявлено, що ключові регулятори мітозу кінази Аврора, необхідні для стабільності генома, надекспресуються в пухлинах людини. Тому в галузі терапії існує потреба в хімічних сполуках, які інгібують кінази Аврора, композиціях, що містять ці інгібітори, і способах лікування захворювань, при яких кінази Аврора є нерегульованими або надекспресованими. Оборотне фосфорилування білків є одним з основних біохімічних механізмів проведення сигналу в еукаріотичних клітинах. Ця реакція каталізується протеїнкіназами, які переносять gфосфатну групу АТФ на гідроксильні групи цільових білків. У геномі людину існує 518 таких ферментів, з яких приблизно 90 вибірково каталізують фосфорилування гідроксильних груп тирозину. Цитозольні тирозинкінази знаходяться всередині клітини, в той час як рецепторні тирозинкінази (RTK) мають як позаклітинний, так і внутрішньоклітинний домени і функціонують як трансмембранні рецептори поверхні клітин. Таким чином, RTK опосередковують клітинні відповіді на сигнали зовнішнього середовища і забезпечують протікання широкого кола клітинних процесів, включаючи проліферацію, міграцію і виживання. У нормі сигнальні шляхи за участю RTK суворо регулюються, і було показано, що їх надактивація сприяє росту, виживанню і метастазуванню ракових клітин. Порушення регуляції проведення сигналу за участю RTK відбувається в результаті надекспресії або мутації генів, і воно корелює з розвитком різних типів раку у людини. Сімейство рецепторів VEGF (VEGFR) складається з трьох RTK, KDR (рецептор, що має домен, який містить кіназу; VEGFR2), FLT1 (Fms-подібна тирозинкіназа; VEGFR1) і FLT4 (VEGFR3). Ці рецептори опосередковують біологічну функцію факторів росту ендотелію судин (VEGF-A, -B, -C, -D, -E і фактора росту плаценти (PlGF)), сімейства гомодимерних глікопротеїнів, які зв'язують рецептори VEGF з різними афінностями. KDR є основним медіатором мітогенного, ангіогенного і що збільшує проникність дій VEGFA, який називається далі VEGF. Множина різних типів клітин здатні продукувати VEGF, однак його біологічна активність обмежується переважно судинною мережею шляхом вибіркової експресії KDR в ендотеліальних клітинах. Цілком закономірно, що система VEGF/KDR є первинним медіатором ангіогенезу, процесу, при якому нові кровоносні судини формуються з попередніх судин. FLT1 зв'язується з VEGF, VEGF-B і фактором росту плаценти. Крім ендотеліальних клітин, FLT1 експресується на поверхні клітин гладкої мускулатури, моноцитів і гематопоетичних стовбурових клітин. Активація передачі сигналу через FLT1 приводить до мобілізації виникаючих з кісткового мозку ендотеліальних клітини-попередників, які рекрутуються в пухлині, де вони беруть участь в утворенні нових кровоносних судин. FLT4 опосередковує передачу сигналу VEGF-C і VEGF-D, які опосередковують утворення пов'язаних з пухлиною лімфатичних судин (лімфоангіогенез). Лімфатичні судини є одним з шляхів, по яких ракові клітини розповсюджуються з солідних пухлин при метастазуванні. Сімейство рецепторів PDGF (PDGFR) складається з п'яти RTK: PDGFR-a і -b, CSF1R, KIT і FLT3. CSF-1R кодується клітинним гомологом ретровірусного онкогену v-fms і є основним регулятором розвитку макрофагів. Макрофаги є компонентами пухлинної строми, що часто зустрічаються, і було показано, що вони змінюють позаклітинний матрикс, таким чином, що він стає сприятливим для росту і метастазування пухлини. KIT експресується гематопоетичними клітинами-попередниками, тучними клітинами, гаметами і пейсмекерними клітинами кишечнику (інтерстиціальними клітинами Кахаля). Він сприяє розвитку пухлини за рахунок двох основних механізмів, а саме шляхом його аутокринної стимуляції своїм лігандом, фактором стовбурових клітин (SCF), і в результаті мутацій, що приводять до незалежної від ліганду кіназної активності. FLT3 в нормі експресується на гематопоетичних стовбурових клітинах, де його взаємодія з лігандом FLT3 (FL) стимулює виживання, проліферацію і диференціювання стовбурових клітин. Крім надекспресії в різних лейкозних клітинах, FLT3 часто є мутованим в гематологічних злоякісних новоутвореннях у приблизно однієї третини пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом (AML), які несуть активуючі мутації. 1 UA 108886 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Таким чином, бажаною є ідентифікація невеликих хімічних сполук, які специфічно інгібують передачу сигналу і клітинну проліферацію шляхом зміни активності тирозинкіназ, з тим, щоб регулювати або змінювати ненормальну або порушену клітинну проліферацію, диференціювання або метаболізм. Зокрема, була б корисною ідентифікація способів і хімічних сполук, які специфічно інгібують функцію тирозинкінази, яка є істотною для процесів ангіогенезу або формування підвищеної проникності судин, що приводить до набряку, асциту, випоту, ексудату і проникнення макромолекул і накопичення матрикса, а також пов'язаних з цим порушень. Були ідентифіковані хімічні сполуки, які інгібують протеїнкінази, такі як кінази Аврора і кінази сімейств VEGFR і PDGFR. Ці хімічні сполуки і способи їх отримання розкриті в публікації патенту США № 2007-0155776 A1 (далі публікація '776) і в заявці на патент США № 12/632183 (далі заявка '183), включених в даний опис шляхом посилання повністю. Дуже низька розчинність у воді хімічних сполук, наприклад, описаних в заявці '183, є проблемою для фахівців з розробки рецептур, особливо в тих випадках, коли необхідно підтримувати прийнятну біодоступність при пероральному введенні, яка сильно залежить від розчинності у водному середовищі шлунково-кишкового тракту. Різні розв'язання проблеми низької біодоступності при пероральному введенні відомі з рівня техніки. Наприклад, в роботі Sharma & Joshi (2007) Asian Journal of Pharmaceutics 1(1):9-19 обговорюються різні стратегії підвищення розчинності при приготуванні твердих дисперсій. У ній описаний метод випаровування розчинника для приготування твердих дисперсій, зі згадкою як прикладу твердої дисперсії еторикоксибу, що отримується способом, який включає в себе розчинення поліетиленгліколю (ПЕГ), полівінілпіролідону (ПВП або повідону) і активного інгредієнт в 2пропанолі. Для розширення клінічного застосування інгібітору протеїнкіназ, наприклад, як хіміотерапевтичного препарату для онкологічних пацієнтів, дуже бажаною була б тверда лікарська форма з прийнятною біодоступністю при пероральному введенні. Така лікарська форма і схема її перорального введення стали б значним прогресом в лікуванні багатьох типів раку і зробили б більш легкою її застосування в комбінованій терапії з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Суть винаходу Даний винахід стосується продукту у вигляді твердої дисперсії, який містить N-(4-{4-аміно-7[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовину або її сіль, щонайменше один фармацевтично прийнятний водорозчинний полімерний носій і щонайменше одну фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину. Крім того, даний винахід стосується продукту у вигляді твердої дисперсії, який містить N-(4{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3фторфеніл)сечовину або її сіль, щонайменше одну кислоту, щонайменше один фармацевтично прийнятний водорозчинний полімерний носій і щонайменше одну фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину. Крім того, даний винахід стосується продукту у вигляді твердої дисперсії, який містить N-(4{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3фторфеніл)сечовину, щонайменше одну кислоту, щонайменше один фармацевтично прийнятний водорозчинний полімерний носій і щонайменше одну фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину. Також даний винахід стосується твердої лікарської форми для перорального введення, що містить такий продукт у вигляді твердої дисперсії в деяких випадках разом з одним або декількома додатковими наповнювачами. Крім того, даний винахід стосується способу отримання вищеописаного продукту у вигляді твердої дисперсії. Цей спосіб включає в себе: (a) отримання розчину, що містить (i) N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовину або її сіль, (ii) фармацевтично прийнятну кислоту, (iii) щонайменше один фармацевтично прийнятний водорозчинний полімерний носій, (iv) щонайменше одну фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину і (v) щонайменше один відповідний розчинник; і (b) видалення щонайменше одного розчинника для отримання твердої дисперсії, що містить щонайменше один полімерний носій, щонайменше одну поверхнево-активну речовину, щонайменше одну кислоту, і містить N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовину, дисперговану в ній в переважно некристалічній формі. Також даний винахід стосується твердої дисперсії, отриманої вищеописаним способом. 2 UA 108886 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Крім того, даний винахід стосується способу лікування раку, що включає в себе пероральне введення суб'єкту, який має це захворювання, терапевтично ефективної кількості вищеописаної твердої дисперсії, або однієї або декількох твердих лікарських форм, що містять таку дисперсію. Також даний винахід стосується продукту у вигляді твердої дисперсії, який містить інгібітор кінази, щонайменше один фармацевтично прийнятний водорозчинний полімерний носій і щонайменше одну фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину, в якій тверда дисперсія (a) залишається аморфною протягом щонайменше 1 місяці в умовах відкритого зберігання при температурі 25ºC і відносній вологості 75 % і (b) має температуру склування при відносній вологості 75 %, яка менша або дорівнює 15ºC. Переважно, інгібітор кінази являє собою N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3фторфеніл)сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль. Додаткові варіанти здійснення даного винаходу, в тому числі більш докладні аспекти варіантів, приведених вище, будуть розкриті або будуть очевидні з наступного докладного опису. Докладний опис Тверда дисперсія відповідно до даного розкриття включає в себе N-(4-{4-аміно-7-[1-(2гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль в переважно некристалічній або аморфній формі, яка, як правило, є більш розчинною, ніж кристалічна форма. Використовуваний тут термін "тверда дисперсія" включає в себе системи, що мають невеликі частинки однієї фази, що знаходяться в твердому стані, дисперговані в іншій твердій фазі. Зокрема, дані тверді дисперсії включають в себе N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3фторфеніл)сечовину, дисперговану в інертному носії. Термін "аморфна форма" стосується частинки без певної структури, тобто, яка не має кристалічної структури. Використовуваний тут термін "переважно некристалічний" означає, що не більше ніж приблизно 5 %, наприклад, не більше ніж приблизно 2 %, або не більше ніж приблизно 1 % кристалічності виявляється або рентгеноструктурним аналізом або поляризаційною мікроскопією або обома цими методами. N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3фторфеніл)сечовина, включаючи її солі, як правило, має дуже низьку розчинність у воді, наприклад, меншу ніж приблизно 100 мкг/мл, в більшості випадків, меншу ніж приблизно 30 мкг/мл. Даний винахід може забезпечити найбільші переваги у випадку лікарських препаратів, які практично нерозчинні у воді, тобто мають розчинність меншу ніж приблизно 10 мкг/мл, оскільки спосіб даного винаходу збільшує значення умовного насичення розчину, такого погано розчинного активного інгредієнт. Прикладами таких активних інгредієнтів є, наприклад, лікарські речовини класу IV Біофармацевтичної системи класифікації (БСК), які характеризуються низькою розчинністю і низькою проникною здатністю (дивіться "Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on а biopharmaceutics classification system", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000). Визнаним є, що водна розчинність багатьох хімічних сполук залежить від значення pH; у випадку таких хімічних сполук розчинність в контексті даного винаходу представляє інтерес при фізіологічно значному значенні pH, наприклад, значенні pH від приблизно 1 до приблизно 8. Таким чином, в різних варіантах здійснення винаходу лікарський препарат має розчинність у воді щонайменше при одному зі значень pH в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 8, менше ніж приблизно 100 мкг/мл, наприклад, менше ніж приблизно 30 мкг/мл, або менше ніж приблизно 10 мкг/мл. Як ілюстрація, N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'(3-фторфеніл)сечовина має розчинність у воді меншу 30 нг/мл при значенні pH 7,4. Тверді дисперсії даного винаходу включають в себе як активний інгредієнт N-(4-{4-аміно-7[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль. У деяких випадках вони можуть додатково включати в себе другий активний інгредієнт, наприклад, терапевтичний агент, придатний для застосування в комбінованій терапії, як зазначено нижче в даному описі. Активний інгредієнт N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовина для використання в даному винаході в недиспергованому стані може знаходитися в кристалічній або аморфній формі. Активний інгредієнт N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовина для використання в даному винаході може бути у вигляді солі або у вигляді несольової вільної основи. 3 UA 108886 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наприклад, активний інгредієнт N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовина може утворювати солі приєднання кислоти. Солі приєднання кислоти являють собою солі, отримані в результаті реакції N-(4-{4-аміно-7-[1(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовини з кислотою. Наприклад, солі, включаючи ацетат, адипат, альгінат, бікарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, форміат, фумарат, гліцерофосфат, глютамат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, лактобіонат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафталінсульфонат, нікотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пікрат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, трихлорацетат, трифторацетат, паратолуолсульфонат і ундеканоат N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовини можуть бути використані в твердій дисперсії даного винаходу. N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3фторфеніл)сечовину отримують, наприклад, так, як описано в прикладі 1 вищезазначеної заявки на патент США № 12/632183, повне розкриття якої включене в даний винахід шляхом посилання. N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3фторфеніл)сечовина присутня в твердій дисперсії даного винаходу в кількості, яка може бути терапевтично ефективною при введенні цієї композиції потребуючому цього суб'єкту по відповідній схемі. Величина дози виражається тут у вигляді кількості еквівалентної вихідній речовині (еквівалент вільної основи), якщо інше не виходить з контексту. Як правило, разова доза (кількість, що вводиться за один раз), яка може вводитися з відповідною частотою, наприклад, від двох разів на добу до одного разу на тиждень, складає від приблизно 10 до приблизно 1000 мг, залежно від використовуваної хімічної сполуки. Коли частота введення складає один раз на добу (q.d.), разова доза дорівнює добовій дозі. Як ілюстрація, разова доза, як правило, складає від приблизно 25 до приблизно 1000 мг, більш переважно, від приблизно 50 до приблизно 500 мг, наприклад, приблизно 50, приблизно 100, приблизно 150, приблизно 200, приблизно 250, приблизно 300, приблизно 350, приблизно 400, приблизно 450 або приблизно 500 мг. Коли лікарська форма включає в себе оболонку капсули, в яку вміщена тверда дисперсія, то разова доза може доставлятися в одній капсулі або в декількох капсулах, в більшості випадків від 1 до приблизно 10 капсул. Чим вища разова доза, тим більш бажаним є отримання твердої дисперсії з відносно високою концентрацією в ній лікарського препарату. Як правило, концентрація лікарського препарату в твердій дисперсії становить щонайменше приблизно 1 %, наприклад, від приблизно 1 % до приблизно 50 % по масі еквівалента вільної основи, але більш низькі і високі концентрації можуть бути прийнятними або досяжними в конкретних випадках. Концентрація лікарського препарату в різних варіантах здійснення винаходу становить щонайменше приблизно 1 %, наприклад, від приблизно 1 % до приблизно 49 %, або щонайменше приблизно 5 %, наприклад, від приблизно 5 % до приблизно 15 %, або приблизно 8 %, наприклад, від приблизно 8 % до приблизно 12 % по масі еквівалента вільної основи. У деяких варіантах здійснення винаходу продукт у вигляді твердої дисперсії даного винаходу включає в себе щонайменше одну кислоту. Щонайменше одна кислота вибирається з групи, яка складається з лимонної кислоти, винної кислоти, бурштинової кислоти, яблучної кислоти, оцтової кислоти, малеїнової кислоти, малонової кислоти, аскорбінової кислоти, молочної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, етандисульфонової кислоти, нафталінсульфонової кислоти і 1-гідрокси-2-нафтойної кислоти. У переважному варіанті здійснення винаходу щонайменше одна кислота є лимонною кислотою. Щонайменше одна кислота загалом, як правило, складає від приблизно 0,1 до приблизно 10 еквівалентів по відношенню до N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовини, наприклад, приблизно 0,1 або більш, приблизно 0,5 або більш, приблизно 1 або більш, або приблизно 2 або більш, або приблизно 5 або більше еквівалентів. Основним компонентом матриці продукту у вигляді твердої дисперсії є полімер, який є гідрофільним або водорозчинним щонайменше в частині діапазону значень pH, зокрема, при значеннях pH, існуючих в шлунково-кишковому тракті (ШКТ), або комбінація таких полімерів. Полімер або суміш полімерів, що використовується в даному винаході, є твердими при кімнатній температурі, і, з метою хорошої стабільності при зберіганні, в діапазоні температур, вони повинні залишатися твердими навіть при найвищих температурах, впливу яких вони звичайно 4 UA 108886 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піддаються під час зберігання, транспортування або обробок продукту. Тому, корисною властивістю полімеру, що визначає його придатність для використання в даному винаході, є його температура склування (Tg). Відповідні водорозчинні полімери включають в себе без обмежень полімери, що мають Tg щонайменше приблизно 50ºC, зокрема від приблизно 80ºC до приблизно 180ºC. Способи визначення значень Tg органічних полімерів описані, наприклад, в Sperling, ed. (1992) Introduction To Physical Polymer Science, 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc. Необмежувальні приклади полімерних носіїв, що використовуються в даному винаході, включають в себе: - гомополімери і співполімери N-вініллактамів, особливо гомополімери і співполімери Nвінілпіролідону, наприклад, гомополімер полівінілпіролідон (ПВП або повідон, наприклад, Kollidon® 12 PF або його еквівалент, Kollidon® 17 PF або його еквівалент, Kollidon® 25 або його еквівалент, Kollidon® 30 PF або його еквівалент, Kollidon® 90 F або його еквівалент) і співполімери, такі як співполімери, що містять як мономери N-вінілпіролідон і вінілацетат (коповідон) або мономери N-вінілпіролідон і вінілпропіонат; - складні і прості ефіри целюлози, зокрема, метилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксіалкілцелюлози, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроксіалкілалкілцелюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ або гіпромелоза, наприклад, Methocel™ E3 або його еквівалент, Methocel™ E5 або його еквівалент, Methocel™ E6 або його еквівалент, Methocel™ E15 або його еквівалент, Methocel™ K3 або його еквівалент), фталати і сукцинати целюлози, такі як ацетатфталат целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, сукцинат гідроксипропілметилцелюлози і ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ-АС); - високомолекулярні поліалкіленоксиди, такі як поліетиленоксид, поліпропіленоксид і співполімери етиленоксиду і пропіленоксиду (полоксамери); - поліакрилати і поліметакрилати, такі як співполімери метакрилової кислоти і етилакрилату, співполімери метакрилової кислоти і метилметакрилату, співполімери бутилметакрилату і 2диметиламіноетилметакрилату, полігідроксіалкілакрилати, полігідроксіалкілметакрилати; - поліакриламіди; - полімери вінілацетату, такі як співполімери вінілацетату і кротонової кислоти, частково гідролізований полівінілацетат (також омилений "полівініловий, що називається частково спирт") і полівініловий спирт; - оліго- і полісахариди, такі як карагінани, галактоманани і ксантанова камедь; і суміші двох або більше з них. У одному варіанті здійснення винаходу матриця твердої дисперсії включає в себе один або декілька полімерних носіїв, вибраних з групи, яка складається з полівінілпіролідону, гідроксипропілметилцелюлози і їх суміші. Конкретним прикладом відповідного коповідона є коповідон, що складається з приблизно 60 % мономерів N-вінілпіролідону і приблизно 40 % мономерів вінілацетату. Конкретним прикладом відповідного повідону є повідон, що має значення K (показник в'язкості водного розчину повідону), яке дорівнює приблизно 30. Один або декілька полімерних носіїв, як правило, складають загалом від приблизно 20 % до приблизно 90 %, наприклад, від приблизно 40 % до приблизно 85 % від маси твердої дисперсії. Не вдаючись до теорії, вважається, що при пероральному введенні і впливі рідини ШКТ, завдяки взаємодії між полімерним носієм і поверхнево-активним компонентом твердої дисперсії, досягається прийнятна швидкість вивільнення і інгібування кристалізації або рекристалізації активного інгредієнт, що забезпечує біоабсорбцію. Особливо придатними для використання як поверхнево-активні речовини в даному винаході є фармацевтично прийнятні неіонні поверхнево-активні речовини, особливо ті, які мають значення гідрофільно-ліпофільного балансу (ГЛБ) від приблизно 12 до приблизно 18, наприклад, від приблизно 13 до приблизно 17, або від приблизно 14 до приблизно 16. Система ГЛБ (дивіться Fiedler (2002) Encyclopedia of Excipients, 5th edition, Aulendorf: ECV-Editio-CantorVerlag) присвоює поверхнево-активним речовинам числові значення, де ліпофільні речовини набувають більш низьких значень ГЛБ, а гідрофільні речовини набувають більш високих значень ГЛБ. Необмежувальні приклади неіонних поверхнево-активних речовин, що використовуються в даному винаході, включають в себе: - поліоксіетиленові похідні рицинової олії, такі як ПЕГ-35 рицинова олія (наприклад, Cremophor® EL від BASF Corp. або еквівалентний продукт), ПЕГ-40 гідрогенізована рицинова олія (наприклад, Cremophor® RH40 або еквівалентний продукт) і ПЕГ-60 гідрогенізована рицинова олія (наприклад, Cremophor® RH60 або еквівалентний продукт); - складні моноефіри сорбітану і жирних кислот, наприклад, сорбітан моноолеат (наприклад, Span® 80 або еквівалентний продукт), сорбітан моностеарат (наприклад, Span® 60 або 5 UA 108886 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 еквівалентний продукт), сорбітан монопальмітат (наприклад, Span® 40 або еквівалентний продукт) і сорбітан монолаурат (наприклад, Span® 20 або еквівалентний продукт); - поліоксіетиленові складні моноефіри сорбітану і жирних кислот (полісорбати), такі як ПЕГ20 сорбітан моноолеат (полісорбат 80, наприклад, Tween® 80 або еквівалентний продукт), ПЕГ20 сорбітан моностеарат (полісорбат 60, наприклад, Tween® 60 або еквівалентний продукт), ПЕГ-20 сорбітан монопальмітат (полісорбат 40, наприклад, Tween® 40 або еквівалентний продукт) або ПЕГ-20 сорбітан монолаурат (полісорбат 20, наприклад, Tween® 20 або еквівалентний продукт); - полоксамери, такі як полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 388 або полоксамер 407; - гліцериди поліетиленгліколю, що складаються з моно-, ди- і тригліцеридів і складні моно- і діефіри поліетиленгліколю (наприклад, Gelucire® 44/14 або еквівалентний продукт і Gelucire® 50/13 або еквівалентний продукт); - α-токоферил поліетиленгліколь сукцинат (ТПГС або вітамін Е поліетиленгліколь сукцинат, дивіться Національний формуляр США); і суміші двох або більше з них. Одну або декілька поверхнево-активних речовин, як правило, складають загалом від приблизно 2 % до приблизно 40 %, наприклад, від приблизно 5 % до приблизно 30 % від маси твердої дисперсії. Тверді дисперсії даного винаходу є стабільними, тобто тверді дисперсії залишаються аморфними. Критично важливим є, щоб аморфні тверді дисперсії з часом не змінювали своєї форми і потенційно не впливали на властивості лікарського продукту. Тому, в ще одному варіанті здійснення даний винахід також стосується продукту у вигляді твердої дисперсії, який містить інгібітор кінази, щонайменше один фармацевтично прийнятний водорозчинний полімерний носій і щонайменше одну фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину, в якій тверда дисперсія (a) залишається аморфною протягом щонайменше 1 місяцю в умовах відкритого зберігання при температурі 25ºC і відносній вологості 75 % і (b) має температуру склування при відносній вологості 75 %, яка менша або дорівнює 15ºC. Переважно, інгібітор кінази являє собою N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль. Лікарська форма даного винаходу може знаходитися або в основному складається з вищеописаної твердої дисперсії. Однак в деяких варіантах здійснення винаходу лікарська форма містить додаткові наповнювачі і вимагає додаткової обробки твердої дисперсії. Наприклад, тверда дисперсія може бути подрібнена до порошкоподібного стану і вміщена в оболонку капсулиабо сформована або спресована у вигляді таблетки разом з додатковими наповнювачами, які можуть стандартно використовуватися в таких лікарських формах. Таким чином, тверда лікарська форма для перорального введення даного винаходу включає в себе без обмежень капсули, драже, гранули, пілюлі, порошки і таблетки. Наповнювачі, що звичайно використовуються для приготування таких лікарських форм, включають в себе інкапсулюючі матеріали або добавки до рецептури, такі як прискорювачі всмоктування, антиоксиданти, зв'язувальні речовини, буфери, покривні речовини, барвники, розріджувачі, поліпшуючі розпадання речовини, емульгатори, об'ємоутворювальні речовини, наповнювачі, ароматизатори, зволожувачі, ковзні речовини, консерванти, пропеленти, розділювальні агенти, стерилізуючі речовини, підсолоджувачі, солюбілізатори і їх суміші. Приклади конкретних наповнювачів включають в себе агар, альгінову кислоту, гідроксид алюмінію, бензилбензоат, 1,3-бутиленгліколь, рицинову олію, целюлозу, ацетат целюлози, олію какао, кукурудзяний крохмаль, кукурудзяну олію, бавовняну олію, етанол, етилацетат, етилкарбонат, етилцелюлозу, етиллаурат, етилолеат, желатин, олію проростків, глюкозу, гліцерин, олію земляного горіха, ізопропанол, ізотонічний сольовий розчин, лактозу, гідроксид магнію, стеарат магнію, солод, оливкову олію, арахісову олію, солі фосфату калію, картопляний крохмаль, пропіленгліколь, тальк, трагакантову камедь, воду сафлорову олію, кунжутну олію, карбоксиметилцелюлозу натрію, лаурилсульфат натрію, солі фосфату натрію, соєву олію, сахарозу, тетрагідрофурфуриловий спирт і їх суміші. У одному варіанті здійснення тверда лікарська форма для перорального введення даного винаходу являє собою таблетку, що містить порошок твердої дисперсії, наповнювач, поліпшуючу розпадання речовину, глідант і ковзну речовину. У іншому варіанті здійснення винаходу таблетка містить 50 % по масі порошку твердої дисперсії. Спосіб отримання вищеописаної твердої дисперсії включає в себе отримання розчину, що містить N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3фторфеніл)сечовину або її сіль, кислоту, полімерний носій і поверхнево-активну речовину в 6 UA 108886 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 щонайменше одному відповідному розчиннику; і видалення розчинника для отримання твердої дисперсії. У іншому варіанті спосіб отримання вищеописаної твердої дисперсії включає в себе отримання розчину, що містить N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовину або її сіль, полімерний носій і поверхневоактивну речовину в щонайменше одному відповідному розчиннику; і видалення розчинника для отримання твердої дисперсії. У ще одному варіанті здійснення винаходу спосіб отримання вищеописаної твердої дисперсії включає в себе отримання розчину, що містить N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1Hпіразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовину, кислоту, полімерний носій і поверхнево-активну речовину у щонайменше одному відповідному розчиннику; і видалення розчинника для отримання твердої дисперсії. На етапі отримання розчину різні компоненти можуть додаватися в будь-якому порядку. Наприклад, кожний інгредієнт може бути доданий в розчинник окремо, і потім розчинений в ньому. У іншому варіанті полімерний носій і/або поверхнево-активна речовина можуть бути заздалегідь змішані з N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовиною, і отримана суміш потім додається в розчинник, або розчинник додається до отриманої суміші. У іншому варіанті N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовина і кислота можуть бути додані в щонайменше один розчинник, і потім додаються полімерний носій і поверхневоактивна речовина. У принципі, може використовуватися будь-який розчинник, за умови, що він ефективно розчиняє активний інгредієнт, полімерний носій і поверхнево-активну речовину. Необмежувальні приклади розчинників, які можуть бути використані, включають в себе метанол, етанол, ацетон, тетрагідрофуран, воду і їх суміші. У переважному варіанті здійснення винаходу використовується комбінація водного розчинника і органічного розчинника, що змішується з водою. Переважно, компоненти розчиняють в суміші води і ацетону або в суміші води і тетрагідрофурану. Видалення розчинника може бути виконане з використанням тепла, вакууму або їх комбінації. Якщо використовується тепло, то, як правило, переважно уникати перевищення температури склування (Tg) полімерної матриці. Для більшості задач відповідним є нагрівання при температурі від приблизно 50ºC до приблизно 80ºC, наприклад, від приблизно 55ºC до приблизно 75ºC. Після видалення розчинника отриманий продукт охолоджують (якщо необхідно) до температури навколишнього середовища. Більш докладний опис способу може бути знайдений нижче в ілюстративному способі прикладу 1. Використовувані в даному винаході терміни "для перорального введення", "пероральне введення" і "що перорально вводиться" стосуються введення суб'єкту через рот (p.o.), тобто введення, при якому композиція негайно проковтується, наприклад, за допомогою відповідного об'єму води або іншої рідини придатної для пиття. "Пероральне введення" відповідно до даного винаходу відрізняється від внутрішньоротового введення, наприклад, сублінгвального або трансбукального введення або місцевого введення у внутрішньоротові тканини, такі як періодонтальні тканини, які не передбачають негайного проковтування композиції. Даний винахід стосується твердої дисперсії або лікарської форми, що має прийнятну біоабсорбцію при пероральному введенні. Така біоабсорбція може бути підтверджена, наприклад, фармакокінетичним (ФК) профілем твердої дисперсії або лікарської форми, зокрема середньою максимальною концентрацією (Cmax) або площею під фармакокінетичною кривою (AUC), наприклад, AUC0-24 або AUC0-∞ для конкретної дози або в діапазоні доз. Як ілюстрація, біодоступність може бути виражена в процентах, наприклад, з використанням коефіцієнта F, який обчислює AUC для перорального введення тестової композиції в процентах від AUC для внутрішньовенного введення (i.v.) лікарського препарату у відповідному розчиннику, враховуючи будь-яку відмінність між пероральною і внутрішньовенною дозами. Біодоступність може бути визначена за допомогою досліджень ФК у людини або у будь-яких відповідних модельних видів. Для даних цілей собача модель, як ілюстрація описана нижче в прикладі 2, є загалом придатною. У різних ілюстративних варіантах здійснення винаходу, в яких лікарським препаратом є N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовина, композиції даного винаходу мають біодоступність при пероральному введенні у собачій моделі до щонайменше приблизно 15 %, щонайменше приблизно 20 %, щонайменше приблизно 25 % або щонайменше приблизно 30 % або яка 7 UA 108886 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перевершує приблизно 50 %, при введенні у вигляді разової дози величиною від приблизно 2,5 до приблизно 50 мг/кг тваринам на голодній витримці або тваринам, що не голодували. Згадані тут композиції, включаючи композиції, описані в загальних рисах або детально в даному винаході, є придатними для перорального введення N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовини суб'єкту. Таким чином, спосіб даного винаходу по доставці такого лікарського препарату суб'єкту включає в себе пероральне введення композиції, як описано вище. Суб'єктом може бути людина або тварина (наприклад, сільськогосподарська, робоча або домашня тварина, яка утримується в зоопарку, або лабораторна тварина, що використовується як модель), але у важливому варіанті здійснення винаходу суб'єктом є людина-пацієнт, яка потребує лікарського препарату, наприклад для лікування раку. Людина, яка є суб'єктом, може бути чоловічої або жіночої статі і будь-якого віку, але, як правило, вона є дорослою. Композицію звичайно вводять в кількості, що забезпечує терапевтично ефективну добову дозу лікарського препарату. Використовуваний тут термін "добова доза" означає кількість лікарського препарату, що вводиться протягом однієї доби, незалежно від кратності введення. Наприклад, якщо суб'єкт отримує разову дозу, яка дорівнює 150 мг двічі на добу, то добова доза становить 300 мг. Потрібно розуміти, що використання терміну "добова доза" не передбачає того, що вказана величина дози обов'язково вводиться один раз на добу. Однак в конкретному варіанті здійснення винаходу частота введення лікарського препарату складає один раз на добу (q.d.), і в цьому варіанті здійснення винаходу добова доза і разова доза виявляють однією і тією ж кількістю. Розмір терапевтично ефективної дози залежить від конкретної хімічної сполуки, суб'єкта (включаючи вид і масу тіла суб'єкта), захворювання (наприклад, конкретного типу раку), яке підлягає лікуванню, стадії і/або тяжкості цього захворювання, індивідуальної переносимості суб'єктом цієї хімічної сполуки, того чи вводиться ця хімічна сполука в режимі монотерапії або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими препаратами, наприклад, іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування раку, і інших чинників. Таким чином, величина добової дози може варіювати в широких межах, наприклад, від приблизно 10 до приблизно 1000 мг. Більші або менші добові дози можуть бути використані в конкретних ситуаціях. Потрібно розуміти, що використання в даному винаході терміну "терапевтично ефективна" доза необов'язково має на увазі те, що даний лікарський препарат є терапевтично ефективним, тільки якщо він вводиться однократно в такій дозі; як правило, терапевтична ефективність залежить від композиції, яка вводиться неодноразово відповідно до схеми, що включає в себе необхідну кратність і тривалість введення. Надто переважним є, щоб вибрана добова доза була достатньою, для того щоб забезпечити сприятливий ефект з точки зору лікування раку, і при цьому була не достатньою для того, щоб викликати небажаний побічний ефект в неприйнятному або непереносимому ступені. Прийнятна терапевтично ефективна доза може бути вибрана звичайним лікарем без проведення зайвих експериментів на основі даного розкриття і описаного в ньому рівня техніки з урахуванням тих чинників, які були згадані вище. Наприклад, лікар може почати курс лікування онкологічного пацієнта з призначення відносно низької добової дози і поступово підвищувати дозу протягом періоду часу тривалістю декілька днів або тижнів, щоб зменшити ризик небажаних побічних ефектів. Як ілюстрація, прийнятні дози N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовини як правило складають від приблизно 10 до приблизно 1000 мг/добу, більш переважно від приблизно 50 до приблизно 500 мг/добу або від приблизно 200 до приблизно 400 мг/добу, наприклад, приблизно 50, приблизно 100, приблизно 150, приблизно 200, приблизно 250, приблизно 300, приблизно 350, приблизно 400, приблизно 450 або приблизно 500 мг/добу, що вводяться зі середнім інтервалом між дозами від 3 до 10 днів або приблизно від 4 до 8 днів або приблизно 7 днів. Коли композиція виготовляється у вигляді капсули, від однієї до декількох капсул можуть бути проковтнені повністю, як правило, за допомогою води або іншої придатної для пиття рідини, щоб допомогти процесу ковтання. Відповідні матеріали оболонки капсули включають в себе без обмежень желатин (у вигляді твердих желатинових капсул або м'яких еластичних желатинових капсул), крохмаль, карагінан і ГПМЦ. Оскільки вважається, що композиції даного винаходу тільки в незначній мірі мають властивості їжі, то відповідно до даного варіанту здійснення винаходу введення можна здійснювати як спільно з їдою, так і окремо від нього, тобто після їди або натще. Як правило, переважним є введення даних композицій пацієнту, що приймав їжу. Композиції даного винаходу придатні для застосування в монотерапії або в комбінованій терапії, наприклад, з іншими хіміотерапевтичними препаратами або з іонізуючим 8 UA 108886 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 випромінюванням. Особливою перевагою даного винаходу є те, що воно дозволяє здійснювати пероральне введення один раз на добу - схема, яка є зручною для пацієнта, що проходить лікування з використанням інших перорально застосовуваних лікарських препаратів по схемі один раз на добу. Пероральне введення легко виконується самим пацієнтом або особою, що здійснює за ним догляд, у пацієнта вдома; також воно є зручним способом введення для пацієнтів в стаціонарі або пацієнтів, які отримують медичну допомогу вдома. Композиція даного винаходу, наприклад, така композиція, що містить N-(4-{4-аміно-7-[1-(2гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовину, може вводитися в комбінованій терапії разом з одним або декількома терапевтичними агентами, які включають в себе без обмежень алкілуючі агенти, інгібітори ангіогенезу, антитіла, антиметаболіти, антимітотичні агенти, антипроліферативні агенти, противірусні препарати, інгібітори кіназ Аврора, інші індуктори апоптозу (наприклад, інгібітори Bcl-xL, Bcl-w і Bfl-1), активатори каскаду реакцій за участю рецепторів смерті, інгібітори Bcr-Abl кінази, BiTE-антитіла (біспецифічні активатори Т-клітин), навантажені лікарськими препаратами антитіла, модифікатори біологічного відгуку, інгібітори циклінзалежних кіназ (CDK), інгібітори клітинного циклу, інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), зв'язувальні білки з дубльованим варіабельним доменом (DVD), інгібітори рецептора епідермального фактора росту людини другого типу (ErbB2 або HER/2neu), інгібітори фактора росту, інгібітори білка теплового шоку (HSP)-90, інгібітори гістондеацетилази (HDAC), гормональні терапевтичні лікарські засоби, імунологічні лікарські засоби, інгібітори білків апоптозу (IAP), інтеркалюючі антибіотики, інгібітори кіназ, інгібітори кінезину, інгібітори JAK2, інгібітори мішені рапаміцину в клітинах ссавців (mTOR), мікроРНК, інгібітори мітогенактивованої кінази, регульованої позаклітинними сигналами (MEK), мультивалентні зв'язувальні білки, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), інгібітори поліАДФ (аденозиндифосфат)-рибоза-полімерази (PARP), хіміотерапевтичні препарати платини, інгібітори polo-подібної кінази (Plk), інгібітори фосфатидилінозитол-3-кінази (PI3K), інгібітори протеосом, аналоги пурину, аналоги піримідину, інгібітори рецепторних тирозинкіназ, ретиноїди, дельтоїди, рослинні алкалоїди, малі інтерферуючі рибонуклеїнові кислоти (міРНК), інгібітори топоізомерази, інгібітори убіквітин-лігази і тому подібне. BiTE-антитіла являють собою біспецифічні антитіла, які направляють Т-клітини атакувати ракові клітини, одночасно зв'язуючи дві клітини. Потім Т-клітини атакують ракові клітини-мішені. Приклади BiTE-антитіл включають в себе без обмежень адекатумумаб (Micromet MT201), блінатумомаб (Micromet MT103) і тому подібне. Не обмежуючись теорією, одним з механізмів, за допомогою якого Т-клітини індукують апоптоз цільових ракових клітин, є екзоцитоз компонентів цитолітичних гранули, які включають в себе перфорин і гранзим B. У цьому зв'язку було показано, що Bcl-2 ослаблює індукцію апоптозу, як перфорином, так і гранзимом B. Ці дані дозволяють передбачити, що інгібування Bcl-2 могло б посилити цитотоксичний ефект, що викликається Т-клітинами, коли вони націлені на ракові клітини (Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790). міРНК являють собою молекули, що містять ендогенні РНК основи або хімічно модифіковані нуклеотиди. Ці модифікації не усувають клітинної активноті, а швидше додають підвищеної стабільності і/або підвищеної клітинної ефективності. Приклади хімічних модифікацій включають в себе фосфотіоатні групи, 2'-дезоксинуклеотид, 2'-OCH3-вмісні рибонуклеотиди, 2'-F-рибонуклеотиди, 2'-метоксіетил рибонуклеотиди, їх комбінації і тому подібне. міРНК можуть мати різну довжину (наприклад, 10-200 п.н.) і структуру (наприклад, шпильки, одно/дволанцюжкову структуру, петлі, одно/дволанцюжкові розриви, некомплементарне спарювання основ) і процесуються в клітинах, щоб забезпечити сайленсинг функціонально активних генів. Дволанцюжкові міРНК (длРНК) можуть містити однакову кількість нуклеотидів в кожному ланцюгу (тупі кінці) або мати асиметричні кінці (липкі кінці). Липкі кінці в 1-2 нуклеотиди можуть знаходитися на смисловому і/або антисмисловому ланцюгу, а також вони можуть знаходитися на 5'- і/або 3'-кінцях даного ланцюга. Наприклад, було показано, що націлювання міРНК на Mcl-1 підвищує активність ABT-236 і ABT-737 в різних лініях пухлинних клітин (Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 і посилання в цій роботі). Мультивалентні зв'язувальні білки являють собою зв'язувальні білки, що містять два або більше антигензв'язувальні сайти. Мультивалентні зв'язувальні білки сконструйовані таким чином, щоб мати три або більше антигензв'язувальних сайтів і, як правило, не є антитілами, існуючими в природі. Термін "мультиспецифічний зв'язувальний білок" означає зв'язувальний білок здатний зв'язуватися з двома або більше взаємопов'язаними або незалежними мішенями. Зв'язувальні білки з дубльованим варіабельним доменом (DVD) являють собою тетравалентні або мультивалентні зв'язувальні білки, що містять два або більше антигензв'язувальні сайти. Такі DVD можуть бути моноспецифічними (тобто здатними зв'язуватися з одним антигеном) або мультиспецифічними (тобто здатними зв'язуватися з двома або більше антигенами). DVD 9 UA 108886 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зв'язувальні білки, що включають в себе два важкі поліпептидні DVD ланцюги і два легкі поліпептидні DVD ланцюги, називаються DVD Ig. Кожна половина DVD Ig містить важкий поліпептидний DVD ланцюг, легкий поліпептидний DVD ланцюг і два антигензв'язувальні сайти. Кожний сайт зв'язування включає в себе варіабельний домен важкого ланцюга і варіабельний домен легкого ланцюга з, загалом, 6 визначаючими комплементарність областями (CDR), залученими до зв'язування з антигеном, на один антигензв'язувальний сайт. Алкілуючі агенти включають в себе алтретамін, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталіцин, бусульфан, карбоквон, кармустин (БХНМ), хлорамбуцил, Cloretazine™ (ларомустин, VNP 30101M), циклофосфамід, дакарбазин, естрамустин, фотемустин, глуфосфамід, іфосфамід, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамід, мелфалан, мітобронітол, мітолактол, німустин, N-оксид азотистого іприту, ранімустин, темозоломид, тіотепу, треосульфан, трофосфамід і тому подібне. Інгібітори ангіогенезу включають в себе інгібітори рецептора епідермального фактора росту (EGFR), інгібітори ендотеліально-специфічної рецепторної тирозинкінази (Tie-2), інгібітори рецептора інсуліноподібного фактора росту 2 (IGFR-2), інгібітори матриксної металопротеїнази2 (MMP-2), інгібітори матриксної металопротеїнази-9 (MMP-9), інгібітори рецептора тромбоцитарного фактора росту (PDGFR), аналоги тромбоспондину, інгібітори рецепторної тирозинкінази фактора росту ендотелію судин (VEGFR) і тому подібне. Антиметаболіти включають в себе Алімта™ (пеметрексед динатрію, LY231514, MTA), 5азацитидин, Кселода™ (капецитабін), кармофур, Leustat™ (кладрибін), клофарабін, цитарабін, окфосфат цитарабіну, цитозинарабінозид, децитабін, дефероксамін, доксифлуридин, ефлорнітин, EICAR (5-етиніл-1-β-D-рибофуранозилімідазол-4-карбоксамід), еноцитабін, етинілцитидин, флударабін, 5-фторурацил (5-ФУ) окремо або в комбінації з лейковорином, Гемзар™ (гемцитабін), гідроксикарбамід, Алкеран™ (мелфалан), меркаптопурин, 6меркаптопурин рибозид, метотрексат, мікофенолову кислоту, неларабін, нолатрексед, окфосфат, пелітрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавірин, S-1, триапін, триметрексат, TS1, тіазофурин, тегафур, відарабин, UFT і тому подібне. Противірусні препарати включають в себе ритонавір, гідроксихлорохін і тому подібне. Інгібітори кіназ Аврора включають в себе AZD-1152, MLN-8054, VX-680, інгібітори, специфічні відносно кінази Аврора А, інгібітори, специфічні відносно кінази Аврора В, інгібітори всіх кіназ Аврора і тому подібне. Інгібітори білків сімейства Bcl-2, відмінні від ABT-263 або хімічних сполук приведеної тут формули I, включають в себе AT-101 ((-)госипол), Genasense™ - Bcl-2-направлений антисмисловий олігонуклеотиид (G3139 або облімерсен), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'біфеніл)-2-ил)метил)піперазин-1-іл)бензоїл)-4-(((1R)-3-(диметиламіно)-1((фенілсульфаніл)метил)пропіл)аміно)-3-нітробензолсульфонамід) (ABT-737), GX-070 (обатоклакс) і тому подібне. Інгібітори Bcr-Abl кінази включають в себе дазатиніб (BMS-354825), Gleevec™ (іматиніб) і тому подібне. Інгібітори CDK включають в себе AZD-5438, BMI-1040, BMS-387032, CVT-2584, флавопіридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селицикліб (CYC-202 або Rросковітин), ZK-304709 і тому подібне. Інгібітори COX-2 включають в себе ABT-963, Arcoxia™ (еторикоксиб), Bextra™ (вальдекоксиб), BMS-347070, Celebrex™ (целекоксиб), COX-189 (люміракоксиб), CT-3, Deramaxx™ (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(4-сульфамоїлфеніл)-1Hпірол, MK-663 (еторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S2474, Т-614, Vioxx™ (рофекоксиб) і тому подібне. Інгібітори EGFR включають в себе ABX-EGF, анти-EGFR імуноліпосоми, EGF-вакцину, EMD7200, Erbitux™ (цетуксимаб), HR3, IgA антитіла, Iressa™ (гефитиніб), Tarceva™ (ерлотиніб або OSI-774), TP-38, EGFR злитий білок, Tykerb™ (лапатиніб) і тому подібне. Інгібітори рецептора ErbB2 включають в себе CP-724714, CI-1033 (канертиніб), Herceptin™ (трастузумаб), Tykerb™ (лапатиніб), Omnitarg™ (2C4, пертузумаб), TAK-165, GW-572016 (іонафаміб), GW-282974, EKB569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцина), APC-8024 (HER2 вакцина), анти-HER/2neu біспецифічні антитіла, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональні біспецифічні антитіла, mAB AR-209, mAB 2B1 і тому подібне. Інгібітори гістондеацетилази включають в себе депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероїланілід гідроксамової кислоти (САГК), TSA, вальпроєву кислоту і тому подібне. Інгібітори HSP-90 включають в себе 17AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданаміцин, IPI504, КІС-953, Mycograb™ (рекомбінантні людські антитіла до HSP-90), nab-17AAG, NCS-683664, PU24FC1, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090, VER-49009 і тому подібне. 10 UA 108886 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інгібітори білків апоптозу включають в себе HGS-1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW242 і тому подібне. Навантажені лікарськими препаратами антитіла включають в себе анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35, SGN-75 і тому подібне. Активатори каскаду реакцій за участю рецепторів смерті включають в себе ФНО-залежний апоптоз-індукуючий ліганд (TRAIL) і антитіла або інші агенти, специфічні по відношенню до TRAIL або рецепторів смерті (наприклад, DR4 і DR5) такі як апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, трастузумаб і тому подібне. Інгібітори кінезину включають в себе інгібітори Eg5, такі як AZD-4877 і ARRY-520, інгібітори CENPE, такі як GSK-923295A і тому подібне. Інгібітори JAK2 включають в себе CEP-701 (лесауртиніб), XL019, INCB-018424 і тому подібне. Інгібітори MEK включають в себе ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 і тому подібне. Інгібітори mTOR включають в себе AP-23573, CCI-779, еверолімус, RAD-001, рапаміцин, темсиролімус, АТФ-конкурентні інгібітори TORC1/TORC2, в тому числі PI-103, PP242, PP30 і Торін 1, і тому подібне. Нестероїдні протизапальні препарати включають в себе Amigesic™ (салсалат), Dolobid™ (дифлунізал), Motrin™ (ібупрофен), Orudis™ (кетопрофен), Relafen™ (набуметон), Feldene™ (піроксикам), ібупрофен мазь, Aleve™ і Naprosyn™ (напроксен), Voltaren™ (диклофенак), Indocin™ (індометацин), Clinoril™ (суліндак), Tolectin™ (толметин), Lodine™ (етодолак), Toradol™ (кеторолак), Daypro™ (оксапрозин) і тому подібне. Інгібітори PDGFR включають в себе CP-673451, CP-868596 і тому подібне. Хіміотерапевтичні препарати платини включають в себе цисплатин, Eloxatin™ (оксаліплатин), ептаплатин, лобаплатин, недаплатин, Paraplatin™ (карбоплатин), пікоплатин, сатраплатин і тому подібне. Інгібітори polo-подібної кінази включають в себе BI-2536 і тому подібне. Інгібітори фосфатидилинозитол-3-кінази включають в себе вортманін, LY-294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 і тому подібне. Аналоги тромбоспондину включають в себе ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 і тому подібне. Інгібітори VEGFR включають в себе Avastin™ (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, Angiozyme™ (рибозим, який інгібує ангіогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO) і Chiron (Emeryville, CA)), акситиніб (AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, Macugen™ (пегаптаніб), Nexavar™ (сорафеніб, BAY43-9006), пазопаніб (GW-786034), ваталаніб (PTK-787 і ZK-222584), Sutent™ (сунитиніб або SU-11248), VEGF-Trap, Zactima™ (вандетаніб або ZD-6474) і тому подібне. Антибіотики включають себе інтеркалюючі антибіотики, такі як акларубіцин, актиноміцин D, амрубіцин, анаміцин, Adriamycin™ (доксорубіцин), Blenoxane™ (блеоміцин), даунорубіцин, Caelyx™ і Myocet™ (ліпосомальний доксорубіцин), елсамітруцин, епірубіцин, гларубіцин, ідарубіцин, мітоміцин С, неморубіцин, неокарциностатин, пепломіцин, пірарубіцин, ребекаміцин, стималамер, стрептозоцин, Valstar™ (валрубіцин), зиностатин і тому подібне. Інгібітори топоізомерази включають в себе акларубіцин, 9-амінокамптотецин, амонафід, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, Camptosar™ (іринотекану гідрохлорид), камптотецин, Cardioxane™ (дексразоксан), дифломотекан, едотекарин, Ellence™ і Pharmorubicin™ (епірубіцин), етопозид, екзатекан, 10-гідроксикамптотецин, гіматекан, луртотекан, мітоксантрон, оратецин, пірарбуцин, піксантрон, рубітекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан і тому подібне. Антитіла включають в себе Avastin™ (бевацизумаб), CD40-специфічні антитіла, chTNT-1/В, деносумаб, Erbitux™ (цетуксимаб), Humax-CD4™ (занолімумаб), IGF1R-специфічні антитіла, лінтузумаб, Panorex™ (едреколомаб), Rencarex™ (WX G250), Rituxan™ (ритуксимаб), тицилімумаб, трастузимаб, антитіла до CD20 типів I і II і тому подібне. Гормональні терапевтичні лікарські засоби включають в себе Arimidex™ (анастрозол), Aromasin™ (ексеместан), арзоксифен, Casodex™ (бікалутамід), Cetrotide™ (цетрорелікс), дегарелікс, деслорелін, Desopan™ (трилостан), дексаметазон, Drogenil™, (флутамід), Evista™ (ралоксифен), Afema™ (фадрозол), Fareston™ (тореміфен), Faslodex™ (фулвестрант), Femara™ (летрозол), форместан, глюкокортикоїди, Hectorol™ (доксеркалциферол), Renagel™ (севеламера карбонат), ласофоксифен, леупролід-ацетат, Megace™ (мегестерол), Mifeprex™ 11 UA 108886 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (міфепристон), Nilandron™ (нілутамід), що містить тамоксифен Nolvadex™ (тамоксифенцитрат), Plenaxis™ (абарелікс), предизон, Propecia™ (фінастерид), рилостан, Suprefact™ (бусерелін), Trelstar™, що містить релізинг-фактор лютеїнізуючого гормону (LHRH), (трипторелін), який містить гістрелін Vantas™ (гістреліновий імплант), Modrastane™ (трилостан), Zoladex™ (гозерелін) і тому подібне. Дельтоїди і ретиноїди включають в себе сеокальцитол (EB1089 або CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинід, Panretin™ (аліретиноїн), що містить третиноїн Atragen™ (ліпосомний третиноїн), Targretin™ (бексаротен), LGD-1550 і тому подібне. Інгібітори PARP включають в себе ABT-888, олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 і тому подібне. Рослинні алкалоїди включають в себе вінкристин, вінбластин, віндезин, вінорелбін і тому подібне. Інгібітори протеосом включають в себе Velcade™ (бортезоміб), MG132, NPI-0052, PR-171 і тому подібне. Приклади імунологічних лікарських засобів включають в себе інтерферони і інші лікарські засоби, що підвищують імунітет. Інтерферони включають в себе інтерферон-альфа, інтерферон-альфа-2a, інтерферон-альфа-2b, інтерферон-бета, інтерферон-гамма-1a, Actimmune™ (інтерферон-гамма-1b), інтерферон-гамма-n1, їх комбінації і тому подібне. Інші агенти включають в себе Alfaferone™ (IFN-α), BAM-002 (окислений глутатіон), Beromun™ (тазонермін), Bexxar™ (тозитумомаб), Campath™ (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксичний лімфоцитний антиген 4), декарбазин, денілейкін, епратузумаб, Granocyte™ (ленограстим), лентинан, лейкоцитарний альфа-інтерферон, іміквімод, MDX-010 (анти-CTLA4), меланомну вакцину, мітумомаб, молграмостим, Mylotarg™ (гемтузумаб озогаміцин), Neupogen™ (філграстим), OncoVAC-CL, Ovarex™ (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), Provenge™ (сипулеуцел-Т), саргарамостим, сизофілан, тецелейкін, Theracys™ (БЦЖ або Бацила Кальметта-Герена), убенімекс, Virulizin™ (імунотерапевтичний препарат, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (конкретна речовина Маруяма вакцини або SSM), WF-10 (тетрахлородекаоксид), Proleukin™ (альдеслейкін), Zadaxin™ (тимальфазин), Zenapax™ (даклізумаб), Zevalin™ (90Yібритумомаб тіуксетан) і тому подібне. Модифікатори біологічного відгуку являють собою агенти, які модифікують захисні механізми живих організмів або біологічні реакції, такі як виживання, ріст або диференціювання клітин тканини, для спрямування їх на вироблення протипухлинної активності, і включають в себе хрестин, лентинан, сизофіран, піцибаніл PF-3512676 (CpG-8954), убенімекс і тому подібне. Аналоги піримідину включають в себе цитарабин (цитозину арабінозид, ара С або арабінозид С), доксифлуридин, Fludara™ (флударабін), 5-ФУ (5-фторурацил), флоксуридин, Gemzar™ (гемцитабін), Tomudex™ (ратитрексед), триацетилуридин, Troxatyl™ (троксацитабін) і тому подібне. Аналоги пурину включають в себе Lanvis™ (тіогуанін), Purinethol™ (меркаптопурин) і тому подібне. Антимітотичні агенти включають в себе батабулін, епотилон D (KOS-862), N-(2-((4гідроксифеніл)аміно)піридин-3-іл)-4-метоксибензолсульфонамід, іксабепилон (BMS-247550), паклітаксел, Taxotere™ (доцетаксел), ларотаксел (PNU100940, RPR-109881 або XRP-9881), патупілон, вінфлунін, ZK-EPO (синтетичний епотилон) і тому подібне. Інгібітори убіквітин-лігази включають в себе інгібітори MDM2, такі як нутліни, інгібітори NEDD8, такі як MLN4924, і тому подібне. Композиції даного винаходу також можуть застосовуватися як радіосенсибілізатори, які підвищують ефективність променевої терапії. Приклади променевої терапії включають в себе без обмежень променеву терапію із зовнішніми пучок випромінювання (XBRT), дистанційну променеву терапію, близькофокусну променеву терапію, променеву терапію з герметизованим джерелом випромінювання, променеву терапію з негерметизованим джерелом випромінювання і тому подібне. У додатковому або альтернативному варіанті композиції даного винаходу можуть вводитися в комбінованій терапії з одним або декількома протипухлинними або хіміотерапевтичними агентами, вибраними з препаратів Abraxane™ (ABI-007), ABT-100 (інгібітор фарнезилтрансферази), Advexin™ (Ad5CMV-p53 вакцина або контусуген ладеновек), Altocor™ або Mevacor™ (ловастатин), Ampligen™ (полі(I)-полі(C12U), синтетична РНК), Aptosyn™ (ексисулінд), Aredia™ (памідронова кислота), арглабін, L-аспарагіназа, атаместан (1-метил-3,17діон-андроста-1,4-дієн), Avage™ (тазаротен), AVE-8062 (похідне комбретастатину), BEC2 (мітумомаб), кахектин або кахексин (фактор некрозу пухлини), Canvaxin™ (протимеланомна вакцина), CeaVac™ (протиракова вакцина), Celeuk™ (целмолейкін), гістаміновмісний Ceplene™ 12 UA 108886 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (дигідрохлорид гістаміну), Cervarix™ (адсорбована вакцина проти вірусу папіломи людини (ВПЛ), що містить ад'ювант AS04), CHOP (Cytoxan™ (циклофосфамід)+Adriamycin™ (доксорубіцин)+Oncovin™ (вінкристин)+преднізон), комбрестатин A4P, Cypat™ (ципротерон), DAB(389)EGF (каталітичний і транслокаційний домени дифтерійного токсину з'єднані через HisAla лінкер з людським епідермальним фактором росту), дакарбазин, дактиноміцин, Dimericine™ (T4N5 ліпосомний лосьйон), 5,6-диметилксантенон-4-оцтова кислота (DMXAA), дискодермолід, DX-8951f (ексатекан-мезилат), енілурацил (етинілурацил), скваламіновмісний Evizon™ (скваламінлактат), ензастаурин, EPO-906 (епотилон В), Gardasil™ (квадривалентна рекомбінантна вакцина проти вірусу папіломи людини (типи 6, 11, 16, 18)), Gastrimmune™, Genasense™ (облімерсен), GMK (гангліозидна кон'югатна вакцина), GVAX™ (вакцина проти раку передміхурової залози), галофугінон, гістерелін, гідроксикарбамід, ібандронова кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (бесудотокс цинтредекіну), IL-13-синьогнійний екзотоксин, інтерферон-α, інтерферон-γ, Junovan™ і Mepact™ (міфамуртид), лонафарніб, 5,10метилентетрагідрофолат, мілтефозин (гексадецилфосфохолін), Neovastat™ (AE-941), Neutrexin™ (триметрексат-глюкуронат), Nipent™ (пентостатин), Onconase™ (ранпірназа, рибонуклеазний фермент), Oncophage™ (вітеспен, вакцина для лікування меланоми), OncoVAX™ (IL-2 вакцина), Orathecin™ (рубітекан), Osidem™ (лікарський засіб на основі антитіла, діючий на клітинному рівні), Ovarex™ MAb (моноклональне мишаче антитіло), стабілізовані альбуміном наночастинки паклітакселу, паклітаксел, Pandimex™ (агліконові сапоніни, які виділені з женьшеню і містять 20(S)протопанаксадіол (aPPD) і 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панітумумаб, Panvac™-VF (вакцина проти раку, що проходить клінічні випробування), пегаспаргаза, пегінтерферон альфа (ПЕГ-інтерферон А), феноксодіол, прокарбазин, ребимастат, Removab™ (катумаксомаб), Revlimid™ (леналідомід), RSR13 (ефапроксирал), Somatuline™ LA (ланреотид), Soriatane™ (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (PT100), Targretin™ (бексаротен), Taxoprexin™ (докозогексанова кислота (ДГК)+паклітаксел), Telcyta™ (канфосфамід, TLK-286), TemodaR™ (темозоломід), тесміліфен, тетрандрин, талідомід, Theratope™ (STn-KLH вакцина), Thymitaq™ (нолатрексед дигідрохлорид), TNFerade™ (аденовектор: носій ДНК, що містить ген фактора некрозу пухлини-α), Tracleer™ або Zavesca™ (босентан), TransMID-107R™ (KSB-311, дифтерійні токсини), третиноїн (ретин-А), Trisenox™ (триоксид миш'яку), Ukrain™ (похідне алкалоїдів з чистотілу великого), Virulizin™, Vitaxin™ (антитіло до αvβ3), Xcytrin™ (мотексафін гадолінію), Xinlay™ (атрасентан), Xyotax™ (паклітаксел поліглумекс), Yondelis™ (трабектедин), ZD-6126 (N-ацетилколхінол-O-фосфат), Zinecard™ (дексразоксан), золендронова кислота, зорубіцин і тому подібного. У одному варіанті здійснення композиція даного винаходу, наприклад така композиція, яка містить N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3фторфеніл)сечовину або її сіль, вводиться в терапевтично ефективній кількості потребуючому цього суб'єкту з метою лікування раку. Приклади включають в себе без обмежень невриному слухового нерва, гострий лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз, гострий мієлолейкоз (моноцитарний, мієлобластний, аденокарцинома, ангіосаркома, астроцитома, мієломоноцитарний і промієлоцитарний), гострий Т-клітинний лейкоз, базально-клітинну карциному, карциному жовчного протоку, рак сечового міхура, рак мозку, рак молочної залози, бронхогенну карциному, рак шийки матки, хондросаркому, хордому, хоріокарциному, хронічний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоцитарний (гранулоцитарний) лейкоз, хронічний мієлобластний лейкоз, рак товстої кишки, колоректальний рак, краніофарингіому, цистаденокарциному, дифузну Ввеликоклітинну лімфому, диспроліферативні зміни (дисплазії і метаплазії), ембріональна карциному, рак ендометрію, ендотеліосаркому, епендимому, епителіальну карциному, еритролейкемію, рак стравоходу, естроген-рецептор-позитивний рак молочної залози, ідіопатичну тромбоцитемію, пухлину Юїнга, фібросаркому, фолікулярну лімфому, рак статевих клітин яєчок, гліому, хворобу важких ланцюгів, гемангіобластому, гепатому, гепатоцелюлярний рак, гормоннечутливий рак передміхурової залози, лейоміосаркому, ліпосаркому, рак легень, лімфагіоендотеліосаркому, лімфангіосаркому, лімфобластний лейкоз, лімфому (Ходжкіна і неХоджкіна), злоякісні і гіперпроліферативні захворювання сечового міхура, молочної залози, товстої кишки, легені, яєчників, підшлункової залози, передміхурової залози, шкіри і матки, лімфонеоплазії Т- або В-клітинного походження, лейкемію, лімфому, медулярну карциному, медулобластому, меланому, менінгіому, мезотеліому, множинну мієлому, мієлолейкоз, мієлому, міксосаркому, нейробластому, недрібноклітинний рак легені, олігодендрогліому, рак ротової порожнини, остеогенну саркому, рак яєчників, рак підшлункової залози, папілярну аденокарциному, папілярну карциному, пінеалому, поліцитемію, рак передміхурової залози, рак 13 UA 108886 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прямої кишки, нирково-клітинну карциному, ретинобластому, рабдоміосаркому, саркому, карциному сальної залози, семіному, рак шкіри, дрібноклітинну карциному легені, солідні пухлини (карциноми і саркоми), дрібноклітинний рак легені, рак шлунка, плоскоклітинну карциному, синовіому, карциному потових залоз, рак щитовидної залози, макроглобулінемію Вальденстрема, пухлини яєчок, рак матки і пухлину Вільмса у ссавців. У більш переважному варіанті здійснення композиція даного винаходу вводиться в терапевтично ефективній кількості потребуючому цього суб'єкту для лікування мієлодиспластичного синдрому, гострого мієлолейкозу, колоректального раку, недрібноклітинного раку легені і раку яєчників. Відповідно до будь-якого з цих варіантів здійснення винаходу композиція вводиться в комбінованій терапії з одним або декількома додатковими терапевтичними агентами. Як і в інших варіантах здійснення винахід, введення відповідно до даного варіанту здійснення можна провести як спільно з прийомом їжі, так і окремо від нього, тобто після їди або натще. Як правило, переважним є введення даних композицій пацієнту, що приймав їжу. ПРИКЛАДИ Наступні приклади є тільки ілюстративними і ніяким чином не обмежують дане розкриття. У цих прикладах використовуються наступні інгредієнти, що охороняються товарними знаками: Eudragit® L 100-55: співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату; Kollidon® VA64: співполімер вінілпіролідону і вінілацетату; Kollidon® SR: полівінілацетат в матриці повідону; Tween® 20: полісорбат 20 поверхнево-активна речовина; Cremophor® RH40: поліоксил 40 гідрогенізована рицинова олія; Gelucire® 44/14: гліцериди поліетиленгліколю. Приклад 1 Приготування твердих дисперсій Вільну основу N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовину (далі API) змішували залежно від рецептури з кислотою, поверхнево-активною речовиною(ами) і водорозчинним полімером(ами) в наступних вагових співвідношеннях: Приклад 1A: 6 % API:3,5 % лимонна кислота:20 % Tween® 20:10 % полоксамер 124:60,5 % ПЕГ-1450. Приклад 1B: 10 % API:6 % лимонна кислота:10 % Tween® 20:10 % полоксамер 124:24 % ГПМЦ-E5:40 % ПВП K17. Приклад 1C: 6 % API:3 % лимонна кислота:20 % Tween® 20:71 % ПЕГ-1450. Приклад 1D: 7,5 % API:4,5 % лимонна кислота:10 % Tween® 20:10 % Cremophor® RH40:25 % ГПМЦ-E5:43 % ПВП K17. Приклад 1E: 10 % API:6 % лимонна кислота:10 % Tween® 20:10 % Cremophor® RH40:24 % ГПМЦ-E5:40 % ПВП K17. Приклад 1F: 5 % API:3 % лимонна кислота:20 % Tween® 20:27 % ГПМЦ-E5:45 % ПВП K30. Приклад 1G: 5 % API:6 % лимонна кислота:20 % Tween® 20:24 % ГПМЦ-E5:40 % ПВП K30. Приклад 1H: 5 % API:3 % лимонна кислота:20 % Tween® 20:72 % ГПМЦ-E5. Приклад 1I: 5 % API:3 % лимонна кислота:20 % Tween® 20:67 % ПЕГ-8000. Приклад 1J: 10 % API:3 % лимонна кислота:10 % Tween® 20:10 % полоксамер 124:64 % ГПМЦ-E5. Приклад 1K: 5 % API:2 % лимонна кислота:10 % Tween® 20:83 % ПЕГ-3350. Приклад 1L: 10 % API:4 % лимонна кислота:10 % Tween® 20:76 % ГПМЦ-E5. Приклад 1M: 10 % API:20 % Tween® 20:70 % ГПМЦ-АС L. Приклад 1N: 5 % API:3 % лимонна кислота:25 % Tween® 20:67 % ПЕГ-33500. Приклад 1O: 5 % API:2 % лимонна кислота:10 % Tween® 20:83 % ПВП K30. Приклад 1P: 10 % API:6 % лимонна кислота:10 % Tween® 20:10 % полоксамер 124:64 % ПВП K30. Приклад 1Q: 5 % API:3 % лимонна кислота:20 % Tween® 20:72 % ПВП K30. Приклад 1R: 10 % API:6 % лимонна кислота:10 % Tween® 20:30 % ГПМЦ-E5:44 % ПВП K30. Приклад 1S: 5 % API:4 % лимонна кислота:Gelucire® 44/14. Приклад 1T: 12,5 % API:7,5 % лимонна кислота:20 % Tween® 20:22,5 % ГПМЦ-E5:37,5 % ПВП K30. Приклад 1U: 15 % API:9 % лимонна кислота:20 % Tween® 20:21 % ГПМЦ-E5:35 % ПВП K30. Приклад 1V: 20 % API:12 % лимонна кислота:20 % Tween® 20:18 % ГПМЦ-E5:30 % ПВП K30. Приклад 1W: 10 % API:6 % лимонна кислота:10 % Tween® 20:10 % полоксамер 407:24 % ГПМЦ-E5:40 % ПВП K17. 14 UA 108886 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Приклад 1X: 10 % API:6 % лимонна кислота:10 % Tween® 20:10 % полоксамер 188:24 % ГПМЦ-E5:40 % ПВП K17. Приклад 1Y: 5 % API:2 % лимонна кислота:10 % Tween® 20:83 % Eudragit® L 100-55. Приклад 1Z: 10 % API:6 % лимонна кислота:10 % Tween® 20:10 % полоксамер 124:24 % ГПМЦ-E5:40 % ПВП K30. Приклад 1AA: 10 % API:6 % лимонна кислота:20 % Tween® 20:24 % ГПМЦ-E3:40 % ПВП K30. Приклад 1AB: 10 % API:20 % Tween® 20:70 % ГПМЦ-АС M. Приклад 1AC: 10 % API:20 % Tween® 20:70 % ГПМЦ-АС Н. Приклад 1AD: 10 % API:6 % лимонна кислота:20 % Tween® 20:24 % ГПМЦ-E3:40 % ПВП K17. Приклад 1AE: 10 % API:6 % лимонна кислота:10 % Tween® 20:10 % Gelucire® 44/14:24 % ГПМЦ-E5:40 % ПВП K17. Приклад 1AF: 5 % API:4 % лимонна кислота:91 % вітамін Е ТПГС. Приклад 1AG: 10 % API:4 % лимонна кислота:10 % Tween® 20:76 % Kollidon® VA64. Приклад 1AH: 10 % API:7 % лимонна кислота:83 % Kollidon® SR. Приклад 1AI: 10 % API:6 % лимонна кислота:20 % Tween® 20:24 % ГПМЦ-K3:40 % ГПМЦ-K3. Приклад 1AJ: 5 % API:2 % лимонна кислота:10 % Tween® 20:83 % Kollidon® VA64. Приклад 1AK: 10 % API:6 % лимонна кислота:20 % Tween® 20:24 % ГПМЦ-K3:40 % ПВП K30. Суміш інгредієнтів в кожному випадку розчиняли у водному розчиннику і змішуваному з водою в органічному розчиннику, наприклад, ацетоні або тетрагідрофурані, в діапазоні температур від кімнатної до 70ºC. Розчинник видаляли або шляхом ротаційного випарювання при 65ºC у вакуумі, або використовуючи розпилювальну сушарку при температурі 85ºC, і отриману тверду дисперсію охолоджували до кімнатної температури. Тверду дисперсію в кожному випадку просівали через сито з розміром пор 30 для отримання порошку із зменшеним розміром частинок. Отриману тверду дисперсію сушили під вакуумом при температурі приблизно 100ºC. Приклад 2 Фармакокінетика твердих дисперсій у собачій моделі Фармакокінетику разової дози твердих дисперсій оцінювали у собак породи бігль (n=3), підданих голодній витримці, після того як вони перорально отримали 10, 25 або 50 мг твердої дисперсії в твердій желатиновій капсулі і потім 10 мл води. Приблизно за 30 хвилин до введення лікарського препарату кожна собака отримала підшкірно (sc) гістамін в дозі 100 мг/кг. Приблизно через 4 години після введення дози лікарського препарату собакам давали корм. Серію зразків гепаринізованої крові отримували з яремної вени кожної тварини перед введенням дози і через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15 і 24 години після введення. Плазму крові відділяли центрифугуванням (2000 об./хв. протягом 10 хвилин при температурі приблизно 4ºС), і API виділяли за допомогою осадження білків ацетонітрилом. Площа під кривою концентрація в плазмі - час в інтервалі від 0 до t годин (час останнього вимірювання концентрації в плазмі) після введення дози (AUC 0-t) обчислювали із застосуванням лінійного методу трапецій для профілів концентрація в плазмі - час. Іншу площу, екстрапольовану в нескінченність, що визначається як остання виміряна концентрація в плазмі (Ct) ділена на константу швидкості термінальної елімінації (β), додавали до AUC0-t, щоб отримати загальну площу під кривою (AUC0-∞). Біодоступність розраховували шляхом ділення доза-нормованої AUC0-∞ при пероральном введенні на відповідне значення, отримане при внутрішньовенному (i.v.) введенні дози у вигляді повільної болюсної ін'єкції в яремну вену під легкою ефірною анестезією. ФК параметри для дисперсій представлені в таблиці 1. 50 15 UA 108886 C2 Таблиця 1 ФК параметри композицій твердих дисперсій у собак (n=3) Приклад Доза (мг) 1A 1A 1A 1B 1B 1B 1C 1C 1C 1D 1D 1D 1E 1F 1G 1H 1I 1J 1K 1L 1M 1N 1O 1P 1Q 1R 1S 1T 1U 1V 1W 1X 1Y 1Z 1AA 1AB 1AC 1AD 1AE 1AF 1AG 1AH 1AI 1AJ 1AK 5 10 25 50 10 25 50 10 25 50 10 25 50 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 T1/2 год. Cmax (мкг/мл) 5,2 4,7 5,4 4,8 5,1 4,2 4,7 4,2 4,3 5,0 5,1 4,9 5,1 5,9 5,9 5,4 6,9 5,1 4,3 4,4 6,1 5,2 4,8 5,0 6,6 4,8 5,7 9,0 6,6 7,2 5,4 5,3 4,5 4,8 4,5 3,3 5,6 5,1 3,8 7,9 4,0 5,4 4,0 4,5 1,3 0,50 0,91 2,16 0,46 0,90 1,30 0,37 1,06 1,82 0,32 0,87 1,60 0,38 0,59 0,41 0,36 0,35 0,43 0,28 0,32 0,44 0,33 0,35 0,31 0,31 0,26 0,32 0,32 0,31 0,36 0,30 0,33 0,43 0,27 0,30 0,29 0,21 0,19 0,24 0,21 0,13 0,15 0,15 0,11 0,12 Cmax/D мкг/мл Tmax на мг/кг (год.) 0,46 0,35 0,41 0,54 0,41 0,26 0,43 0,48 0,38 0,33 0,39 0,36 0,36 0,55 0,39 0,36 0,33 0,44 0,28 0,29 0,40 0,30 0,34 0,29 0,31 0,30 0,28 0,31 0,27 0,34 0,29 0,33 0,38 0,26 0,27 0,30 0,20 0,18 0,24 0,19 0,14 0,15 0,15 0,11 0,13 2,0 2,0 2,8 3,0 2,8 2,3 2,8 2,0 2,0 2,3 2,1 2,6 2,7 1,7 2,5 2,5 2,7 2,3 3,3 2,7 3,0 1,8 3,3 3,3 2,3 2,3 2,3 1,8 3,3 2,2 2,2 3,0 2,5 1,3 3,0 2,3 2,5 2,2 3,7 1,7 3,0 2,3 3,3 2,5 2,2 AUC/D AUC мкг·год./мл на F (%) (мкг·год./мл) мг/кг 2,8 2,6 30,8 5,8 2,2 26,4 14,0 2,6 31,2 2,5 2,9 34,4 5,3 2,4 28,1 7,7 1,5 18,2 1,9 2,2 25,9 5,0 2,3 26,9 8,9 1,8 21,7 1,87 1,93 22,9 4,11 1,84 21,8 7,87 1,80 21,4 2,4 2,3 26,1 3,14 2,91 34,6 2,7 2,6 29,5 2,2 2,2 25,9 2,3 2,2 25,7 2,0 2,1 24,9 2,1 2,1 24,4 2,3 2,0 24,2 2,2 1,98 23,5 2,2 2,0 23,2 2,0 1,92 22,8 2,0 1,91 22,7 1,9 1,9 22,3 1,6 1,8 21,3 1,9 1,7 20,2 1,77 1,67 19,9 1,92 1,66 19,7 1,68 1,58 18,8 1,7 1,6 18,8 1,6 1,6 18,6 1,8 1,56 18,5 1,5 1,47 17,5 1,6 1,4 17,0 1,4 1,42 16,9 1,4 1,32 15,7 1,3 1,3 14,5 1,2 1,2 14,3 1,3 1,2 14,0 1,07 1,10 13,1 0,9 0,88 10,4 0,9 0,9 10,2 0,6 0,61 7,3 0,4 0,5 5,7 Приклад 3 Фармакокінетика твердих дисперсій у людей Препарати твердих дисперсій даного винаходу використовували у відкритій Фазі I досліджень на людині безпеки і фармакокінетики N-(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол 16 UA 108886 C2 5 10 4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовини як монотерапії у пацієнтів із запущеними солідними пухлинами або запущеними гематологічними злоякісними пухлинами. Кількість пацієнтів, які увійшли в дослідження і завершили щонайменше частину досліджень було зафіксовано. Пацієнтам, включеним в дослідження, було призначене отримання однієї з наступних доз: 10 мг, 20 мг, 40 мг, 80 мг, 120 мг, 160 мг і 180 мг. Таблетований препарат складався з порошку твердої дисперсії, відповідної прикладу 1E, з наповнювачами (50 % приклад 1E:38,75 % мікрокристалічна целюлоза:10 % кросповідон:1 % колоїдний діоксид кремнію:0,5 % стеарат магнію). Дози вводили в перший, восьмий і п'ятнадцятий день кожного 28-денного циклу. У день 1 і день 15 відбирали зразки плазми крові через 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 і 24 години або через 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 або 12, 24, 48 і 72 години після введення дози. Визначали концентрацію N(4-{4-аміно-7-[1-(2-гідроксіетил)-1H-піразол-4-іл]тієно[3,2-c]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3фторфеніл)сечовини в плазмі крові, і розраховували значення фармакокінетичних параметрів, які приведені в таблиці 2. 15 Таблиця 2 ФК параметри композицій твердих дисперсій у людей ФК параметри Кінцевий період напіввиведення (год.)* Tmax (год.) Cmax (нг/мл)** AUC∞ (мкг·год./мл)** AUC0-24 (мкг·год./мл)** 10 мг День 1 День 15 (N=6) (N=6) 15,0±3,0 12,6±4,4 15,3±1,9 3,3±0,5 3,3±0,8 4,0±2,0 4,3±1,5 3,0, 8,0 40,6±25,3 26,9±15,4 62,7±78,3 58,4±82,2 198, 43,7 2,0, 3,0 247, 160 3,0±0,0 160±70,6 0,62±0,47 0,39±0,17 1,11±0,53 1,25±1,30 2,27, 1,64 1,85±0,89 a 19,2±6,6 80 мг День 1 (N=5) 15,8, 11,5 a 15,5±9,9 40 мг День 1 День 15 (N=2) (N=2) 19,2, НД b 1,83, НД b 0,40±0,29 0,27±0,12 0,34±0,84 0,47±0,29 1,51, 0,64 1,53, 1,15 1,05±0,37 80 мг День 15 (N=5) Кінцевий період напіввиведення (год.)* Tmax (год.) Cmax (нг/мл)** AUC∞ (мкг·год./мл)** AUC0-24 (мкг·год./мл)** 20 мг День 1 День 15 (N=3) (N=3) День 1 (N=7) 120 мг День 15 (N=4) День 1 (N=3) 180 мг День 1 (N=3) e 20,3±10,6 14,3±4,8 15,6±3,3 9,2±2,3 3,4±1,7 3,7±2,1 98,4±36,5 395±272 4,3±2,5 208±84,6 3,3±1,2 265±198 2,3±1,2 178±36,0 4,0±2,02 439±354 3,0±1,84 2,59±0,77 6,61±2,99 13,3±4,2 9,7±6,8 d 160 мг День 15 (N=3) c e d d b 1,62±0,82 4,93±1,65 4,17±2,41 c d 1,04±0,49 2,47±0,20 1,84±0,35 2,36±1,34 1,75±0,27 5,28±2,35 * Середнє гармонічне і псевдостандартне відхилення ** Середнє геометричне ± псевдостандартне відхилення a. N=5 b. N=2 c. N=4 d. N=3 e. N=6 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 1. Продукт у вигляді твердої дисперсії, який містить N-(4-{4-aміно-7-[l-(2-гідроксіетил)-1Нпіразол-4-іл]тієно[3,2-с]піридин-3-іл}феніл)- N'-(3-фторфеніл)сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль, щонайменше один фармацевтично прийнятний водорозчинний полімерний носій, щонайменше одну фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину і щонайменше одну кислоту, вибрану з групи, яка складається з оцтової кислоти, аскорбінової кислоти, бензолсульфонової кислоти, лимонної кислоти, етандисульфонової кислоти, 1 17 UA 108886 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідрокси-2-нафтойної кислоти, соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, молочної кислоти, малеїнової кислоти, яблучної кислоти, малонової кислоти, метансульфонової кислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти, бурштинової кислоти, винної кислоти і толуолсульфонової кислоти. 2. Продукт у вигляді твердої дисперсії за п. 1, в якому продукт у вигляді твердої дисперсії є аморфним. 3. Продукт у вигляді твердої дисперсії за п. 1, в якому N-(4-{4-aміно-7-[l-(2-гідроксіетил)-1Нпіразол-4-іл]тієно[3,2-с]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовина присутня в кількості від приблизно 1 % до приблизно 40 % по масі еквівалента вільної основи. 4. Продукт у вигляді твердої дисперсії за п. 3, в якому N-(4-{4-aміно-7-[l-(2-гідроксіетил)-1Нпіразол-4-іл]тієно[3,2-с]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовина присутня в кількості від приблизно 5 % до приблизно 15 % по масі еквівалента вільної основи. 5. Продукт у вигляді твердої дисперсії за п. 3, в якому N-(4-{4-aміно-7-[l-(2-гідроксіетил)-1Нпіразол-4-іл]тієно[3,2-с]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовина присутня в кількості від приблизно 8 % до приблизно 12 % по масі еквівалента вільної основи. 6. Продукт у вигляді твердої дисперсії за п. 1, в якому щонайменше одна кислота складає від приблизно 0,1 до приблизно 10 еквівалентів відносно N-(4-{4-aміно-7-[l-(2-гідроксіетил)-1Нпіразол-4-іл]тієно[3,2-с]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовини. 7. Продукт у вигляді твердої дисперсії за п. 1, в якому щонайменше одна кислота вибрана з групи, яка складається з лимонної кислоти, малеїнової кислоти, яблучної кислоти, малонової кислоти, бурштинової кислоти і винної кислоти. 8. Продукт у вигляді твердої дисперсії за п. 1, в якому щонайменше одна кислота є лимонною кислотою. 9. Продукт у вигляді твердої дисперсії за п. 1, в якому щонайменше один полімерний носій присутній в кількості від приблизно 40 % до приблизно 85 % по масі, і щонайменше одна поверхнево-активна речовина присутня в кількості від приблизно 5 % до приблизно 30 % по масі. 10. Продукт у вигляді твердої дисперсії за п. 1, в якому щонайменше один полімерний носій вибраний з групи, яка складається з гомополімерів і співполімерів N-вініллактамів, складних ефірів целюлози, простих ефірів целюлози, високомолекулярних поліалкіленоксидів, поліакрилатів, поліметакрилатів, поліакриламідів, полімерів вінілацетату, оліго- і полісахаридів, а також їх сумішей. 11. Продукт у вигляді твердої дисперсії за п. 1, в якому щонайменше один полімерний носій вибраний з групи, яка складається з полівінілпіролідону, гідроксипропілметилцелюлози і їх сумішей. 12. Продукт у вигляді твердої дисперсії за п. 1, в якому щонайменше одна поверхнево-активна речовина вибрана з групи, яка складається з похідних гліцеридів поліетиленгліколю, поліоксіетиленових похідних рицинової олії, складних моноефірів сорбітану і жирних кислот, полісорбатів, полоксамерів, α-токоферилполіетиленглікольсукцинату і їх сумішей. 13. Продукт у вигляді твердої дисперсії за п. 1, в якому щонайменше одна поверхнево-активна речовина вибрана з групи, яка складається з полісорбатів, поліоксіетиленових похідних рицинової олії і їх сумішей. 14. Спосіб отримання продукту у вигляді твердої дисперсії, що включає в себе: (а) отримання розчину, що містить: (і) N-(4-{4-aміно-7-[l-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл]тієно[3,2с]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовинy або її фармацевтично прийнятну сіль, (іі) фармацевтично прийнятну кислоту, вибрану з групи, яка складається з оцтової кислоти, аскорбінової кислоти, бензолсульфонової кислоти, лимонної кислоти, етандисульфонової кислоти, 1-гідрокси-2-нафтойної кислоти, соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, молочної кислоти, малеїнової кислоти, яблучної кислоти, малонової кислоти, метансульфонової кислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти, бурштинової кислоти, винної кислоти і толуолсульфонової кислоти, (ііі) щонайменше один фармацевтично прийнятний водорозчинний полімерний носій, (iv) щонайменше одну фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину і (v) щонайменше один придатний розчинник; і (b) видалення щонайменше одного розчинника для отримання твердої дисперсії, що містить щонайменше один полімерний носій, щонайменше одну поверхнево-активну речовину, щонайменше одну кислоту і містить N-(4-{4-aміно-7-[l-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл]тієно[3,2с]піридин-3-іл}феніл)-N'-(3-фторфеніл)сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль, дисперговану в ній в переважно некристалічній формі. 15. Спосіб за п. 14, що включає в себе комбінацію водного розчинника і органічного розчинника, що змішується з водою. 18 UA 108886 C2 5 10 16. Спосіб за п. 15, в якому органічний розчинник є тетрагідрофураном, метанолом, етанолом або ацетоном. 17. Спосіб за п. 14, в якому розчинник видаляють шляхом розпилювального сушіння у вакуумі. 18. Фармацевтична лікарська форма для перорального введення, що містить продукт у вигляді твердої дисперсії за п. 1. 19. Лікарська форма за п. 18, що містить щонайменше одну добавку, вибрану з речовин, які поліпшують розпадання, ковзних речовин і об'ємоутворювальних агентів. 20. Фармацевтична лікарська форма для перорального введення, що містить продукт у вигляді твердої дисперсії, отриманий способом за п. 14. 21. Лікарська форма за п. 20, що містить щонайменше одну добавку, вибрану з речовин, які поліпшують розпадання, ковзних речовин і об'ємоутворювальних агентів. 22. Спосіб лікування раку у ссавця, що включає в себе пероральне введення суб'єкту, який має це захворювання, терапевтично ефективної кількості вищеописаної твердої дисперсії за п. 1. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 19