Композиція солі фентанілу для інтраназального введення

1. Фармацевтична композиція, що включає сіль фентанілу в придатному розчиннику, який включає воду, призначену для виготовлення препаративної форми для назального введення одиничної дозованої форми, еквівалентної від 70 до 500 мкг фентанілу. 2. Композиція за п. 1, у якій одинична дозована форма еквівалентна від 75 до 300 мкг фентанілу. 3. Композиція за п. 1, яка містить щонайменше 70 мкг, 80 мкг, 90 мкг, 100 мкг, 125 мкг, 150 мкг, 200 мкг, 250 мкг, 300 мкг, 350 мкг, 400 мкг, 450 мкг, 500 мкг фентанілу. 4. Композиція за п. 1, у якій одинична дозована форма містить 75 мкг фентанілу. 5. Композиція за п. 1, у якій вказана сіль фентанілу є фентанілцитратом. 6. Композиція за п. 1, у якій розчинник вибирають з групи, що включає ізотонічний фізіологічний розчин, воду, поліетиленгліколь або їх комбінації. 7. Композиція за п.1, у якій вказаний розчинник містить приблизно 95-100 % води. 8. Застосування солі фентанілу для одержання лікарського засобу для лікування болю в ссавця, 2 (19) 1 3 77398 4 мкг, 125 мкг, 150 мкг, 200 мкг, 250 мкг, 300 мкг, 350 18. Спосіб за п. 15, у якому вказане введення мкг, 400 мкг, 450 мкг, 500 мкг фентанілу. включає доставку одиничної дозованої форми, що містить 75 мкг фентанілу. Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції для використання для лікування гострого болю, такого як раптовий гострий біль, шляхом введення фентанілу, що не приводить до пошкоджень, або його фармацевтично прийнятної солі, причому вказана композиція така, що, принаймні, 70мкг фентанілу вводиться в одиничній дозі. Спосіб включає введення терапевтичної дози, достатньої для лікування гострого болю, причому час початку дії порівнянний з часом при внутрішньовенному введенні. Лікування звичайно включає інтраназальне введення відносно концентрованої композиції фентанілцитрату. Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтичного набору, який включає терапевтичну дозу фентанілу для інтраназального введення для лікування гострого болю разом з системою доставки анальгетику для безперервного лікування хронічного болю. Фентаніл є ефективним наркотичним анальгетиком, фармакологічна дія якого аналогічна дії морфіну. Фентаніл в 50-100 разів ефективніше морфіну з розрахунку на вагу сполуки. Фентаніл є агоністом mu-рецепторів, впливаючи на рецептори, розташовані в головному мозку, спинному мозку і інших тканинах. Опоїди володіють як анальгезуючою, так і седативною дією. Агоністи опіатів мабуть запобігають виділенню бета-ендорфіну, можливо змінюючи у пацієнта рівень болю і тривоги, що відчувається, хоча відчуття болю все ще залишається відчутним (1). Парентеральне введення фентанілу показане для анестезії, для зняття післяопераційного болю і як препарат для премедикації. Введення фентанілу черезшкірно використовують для зняття хронічного болю у пацієнтів, яким потрібні опоїди. Пастилки/льодяники фентанілу (Oralet ) показані для створення транквілізуючої і анальгезуючої дії перед хірургічними операціями у дітей і дорослих пацієнтів. Пероральне введення фентанілу (Actiq ) через слизову оболонку показано для лікування гострого болю при ракових захворюваннях у дорослих пацієнтів зі злоякісними пухлинами, які вже отримують опоїдну терапію, і які до неї толерантні, оскільки відчувають постійний біль, пов'язаний з раковим захворюванням. Фентаніл Oralet показаний тільки для використання в лікарняних умовах як анестезуючий агент для премедикації перед операцією в приміщенні операційної або для забезпечення розслаблення перед діагностичною або терапевтичною процедурами в інших, що супроводжуються анестезією, ситуаціях в лікарні. При введенні звичайних доз більшість звичайних побічних ефектів, що викликаються морфіном і іншими опоїдними анальгетиками, представляють нудоту, блювоту, запор і часткове порушення свідомості. Толерантність звичайно розвивається при тривалому використанні. Може виявитися ускладненим сечовипускання, а також можливі спазми сечоводів або жовчні спазми; може також виникнути антидіуретичний ефект. Можуть також виявитися сухість у роті, пітливість, рідке випорожнення, запаморочення, брадикардія, посилення пульсу, ортостатична гіпертонія, гіпотермія, неспокій, зміни настрою, галюцинації і міоз. Ці ефекти частіше виявляються у амбулаторних пацієнтів, ніж у тих, хто знаходиться в спокої в ліжку, і у тих, у яких немає сильних болів. У деяких пацієнтів спостерігається підвищений внутрішньочерепний тиск. Є повідомлення, що після високих доз спостерігається ригідність м'язів. Ейфорійна активність морфіну і аналогічних сполук привела до зловживань цими препаратами. Повідомляється, що на відміну від морфіну фентаніл не спричиняє значного виділення гістамінів. Після внутрішньовенного введення може спостерігатися короткочасна гіпотонія. При введенні великих доз може спостерігатися ригідність м'язів, і може бути потрібне введення релаксантів мускулатури; необхідна обережність для пацієнтів з важкою псевдопаралітичною міастенією. Було показано (4-7), що фентаніл при внутрішньовенному введенні в дозах 0,027мг кожні 5 хвилин, за необхідністю, ефективний для зняття післяопераційного болю і болю при ракових захворюваннях. У цьому дослідженні лікарський засіб вводили невеликими розбавленими дозами невеликих кількостей агента із заздалегідь визначеними п'ятихвилинними інтервалами. Здійснювали інтраназальне введення низьких концентрацій і малих доз фентанілу. Концентрації і дози встановлювали невеликими через ризик респіраторної депресії, пов'язаної з великими дозами. Єдиним способом, який дозволяє уникнути ризику виникнення побічних ефектів, вважають адаптоване до вимог титрування (4-7). Тому повторно вводять композицію, що містить приблизно 50мкг/мл фентанілу. Результати експериментів на тваринах (на кроликах) продемонстрували швидку абсорбцію при інтраназальному введенні композиції. Тому спосіб інтраназального введення виявився відповідним для використання для пацієнтів, яким потрібне швидке полегшення гострого болю. Основними перевагами застосування інтраназального введення композиції є простота для самостійного введення, що підтримує концепцію економічності лікування і самостійної турботи про себе. Крім того, вдається уникнути першого акту метаболізму при проходженні через печінку і шлунковокишковий тракт. При внутрішньовенному введенні (ВВ) показані дози від 50 до 150мкг/кг для анестезії при операціях на серці, тоді як дози від 50 до 100мкг ВМ (внутрішньом'язово) ефективні як премедикації і при додатковому введенні при місцевій анестезії. Безперервне внутрішньовенне вливання 5 77398 6 1,5мкг/кг/год. фентанілу протягом 24 годин було відносно тривалий проміжок часу до настання дії, ефективне при здійсненні післяопераційного знепричому на даний час пацієнт продовжує відчуваболення без помітної респіраторної депресії у пати біль, часто гострий біль. Автори даного винахоцієнтів, що зазнали гістеректомії. ду розробили композицію, яка забезпечує введенІнтервал доз при введенні черезшкірно скланя через слизову оболонку ефективної дози дає від 25 до 100мкг/год. Як початкова доза рекоеквівалента фентанілу для полегшення болю, мендується не перевищувати 25мкг/год. (1). причому час настання дії порівнянний з часом при Фентанілцитрат для перорального введення внутрішньовенному введенні, що помітно вже після одного введення вказаної композиції. через слизову випускається як фентаніл Oralet і Тому перший аспект даного винаходу відноActiq . Фентаніл в пастилках/льодяниках (фентаситься до фармацевтичної композиції, що включає ніл Oralet ) в дозах від 5 до 15мкг/кг (максимум фентаніл або його солі, у відповідному розчиннику, 400мкг) показаний для того, щоб викликати анксіов концентрації, еквівалентній від близько 0,4 до ліз і анальгезію перед операціями у пацієнтів75мг/мл фентанілу. дітей. Для дорослих дози фентанілу Oralet стаЯк було указано вище, композиція даного виновлять 5мкг/кг, причому максимальною дозою є находу доставляється як одинична доза, концент400мкг. Дози Actiq для толерантних до опоїдів рація якої достатня для забезпечення швидкого пацієнтів при гострому болі при ракових захворюнастання дії, і дозволяє уникнути доставки агента ваннях складають від 200 до 1600мкг. Початкова "способом титрування". Таким чином, одинична доза Actiq для дорослих становить 200мкг. Подоза також представляє важливий аспект даного чинаючи з введення цієї початкової дози, за пацієвинаходу, оскільки вона за одну або дві операції з нтом потрібно уважно спостерігати і не змінювати доставки повинна забезпечити достатні кількості дозу доти, поки пацієнт не отримає таку дозу, яка агента. Так, другий аспект даного винаходу віднозабезпечить відповідне знеболення, використовуситься до одиничної дози, що включає фентаніл ючи одну одиничну дозу Actiq для зняття пристуабо його солі, у відповідному розчиннику, з концепу болю при раковому захворюванні. нтрацією, еквівалентною від близько 0,4 до Введення 3мл фентанілцитрату 500мкг/мл 75мг/мл фентанілу. (318мг/мл фентанілової основи) розпиленням виВикористання композиції, що включає фентаявилося ефективним для забезпечення післяопеніл або його солі, для приготування лікарського раційного знеболення для 10 пацієнтів, які зазнали засобу для лікування болю у ссавців, де концентрізних хірургічних процедур. Однак тривалість рація фентанілу у вказаному лікарському засобі знеболення змінювалась значно: від 5 до 90 хвискладає від близько 0,4 до 75мг/мл, і де лікарський лин. Такий спосіб введення неефективний і трудозасіб приготований для введення через слизову місткий, і тому звичайно не рекомендується (1). оболонку, складає наступний аспект даного винаФентаніл забезпечує знеболення майже відраходу. зу після внутрішньовенного введення, тоді як при Іншими словами, дана кількість агента є важвведенні пастилкою/льодяником і при пероральливою ознакою лікарського засобу, причому виконому введенні через слизову оболонку знеболення ристання композиції, що включає фентаніл або помітне через 15 хвилин. його солі, для приготування лікарського засобу Фентаніл зазнає перетворень в печінці і видідля лікування болю у ссавців, де введення вказаляється в сечу, головним чином у вигляді метабоного лікарського засобу включає введення однієї літів (менше 7% в незмінному вигляді). Час напівабо більше одиничних доз, кожна з яких включає, розпаду фентанілу складає від 2 до 4 годин. принаймні, близько 70мкг фентанілу, де вказана Розподіл часу напіврозпаду фентанілу порядку 10 одинична доза приготована для введення через хвилин у дорослих і дітей (1). слизову оболонку, представляє наступний важлиДаний винахід відноситься до нової композивий аспект даного винаходу. Як очевидно з вищеції, здатної доставляти ефективну дозу еквівалензгаданого, лікарський засіб приготовляють для тів фентанілу при введенні через слизову оболондоставки одиничних доз, що містять достатні кільку. Внутрішньовенне введення фентанілу має ряд кості агента. Таким чином, використання композипрактичних недоліків в порівнянні з введенням ції, що включає фентаніл або його солі, для пригочерез слизову оболонку, і, крім того, приводить до тування лікарського засобу для лікування болю у пікових концентрацій в плазмі, які пов'язані з небессавців, де вказаний лікарський засіб приготовазпечними побічними ефектами, такими, як респіний для введення через слизову оболонку одинираторна депресія. Однак внутрішньовенне ввечної дози, де вказана одинична доза включає кільдення відрізняється однією основною перевагою в кість, еквівалентну, принаймні, близько 70мкг порівнянні з існуючими на даний час способами фентанілу, є важливим аспектом даного винаходу. введення фентанілу через слизову оболонку, пеКомпозиція призначена для лікування болю. рорально або через легені, яке полягає в тому, що Важливий аспект даного винаходу відноситься до при внутрішньовенному введенні дія препарату способу лікування, полегшення або зменшення починається набагато раніше. Існуючі на даний болю у індивідуума, що включає введення фармачас композиції для введення через слизову обоцевтичної композиції, що включає фентаніл або лонку вимагають, щоб страждаючий від болю пайого солі в одиничній дозі, еквівалентній, принайцієнт вводив декілька одиничних доз способом мні, 70мкг фентанілу. Якщо визначати інакше, цей "титрування", при якому пацієнт сам вводить стільаспект даного винаходу відноситься до способу ки одиничних доз, скільки необхідно для досягненлікування, полегшення або зменшення болю у ня полегшення болю, що часто вимагає 4-6 ввеіндивідуума, що включає введення фармацевтичдень. Наслідком такого способу "титрування" є 7 77398 8 ної композиції, що включає фентаніл або його солі, композиції, що вводиться внаслідок введення одиде вказана композиція містить еквівалент конценничної дози під час лікування. Лікування означає трації від близько 0,4 до 75мг/мл фентанілу. введення композиції під час одиничного приступу Ще один аспект даного винаходу відноситься болю, причому вказаний приступ триває до полегдо способу введення фентанілу або його фармашення болю. цевтично прийнятної солі в циркуляторну систему Термін "час до настання дії" означає момент, (серцево-судинну і лімфатичну систему) індивідуколи пацієнт починає відчувати ослаблення болю, ума, що потребує полегшення гострого болю, який звичайно внаслідок достатніх концентрацій фенвключає введення терапевтичної дози, що містить танілу в плазмі. Достатні концентрації фентанілу в від 70мкг до 2000мкг фентанілу у фармацевтичплазмі для досягнення анальгезії змінюються від ному носії для доставки фентанілу через слизову пацієнта до пацієнта і від характеру і природи бооболонку в мембрани слизової оболонки індивідулю, що відчувається. "Дія" у виразі "час настання ума. дії" означає ослаблення болю. Лікування болю з використанням композиції, Термін "тривалість дії" відноситься до проміжодиничних доз або способів даного винаходу можку часу, протягом якого пацієнт відчуває полегна сумістити з іншими методиками, щоб таке лікушення від болю. вання становило частину багатокомпонентної Фармацевтична композиція даного винаходу стратегії лікування болю. У такій стратегії можна, включає фентаніл або його солі, у відповідному наприклад, використати відомі методики лікування розчиннику в концентрації, еквівалентній від блихронічного болю і спосіб лікування болю під час зько 0,4 до 75мг/мл фентанілу. Зручно, щоб комгострих приступів болю. Тому наступний аспект позиція була приготована у формі для введення даного винаходу відноситься до набору, що включерез слизову оболонку, звичайно для доставки чає і) композицію, створену для доставки одиничфентанілу через слизову оболонку носа. ної дози, що містить від 70мкг до 2000мкг фентаніКомпозиція даного винаходу звичайно містить лу або його фармацевтично прийнятних солей для еквівалент концентрації від близько 0,5 до 20мг/мл безперервного лікування болю в носії для введенфентанілу, переважно від 0,6 до 15мг/мл, від 0,7 ня через слизову оболонку для лікування гострого до 12мг/мл, більш переважно від 0,75 до 10мг/мл болю; і іі) анальгетик для безперервного лікування фентанілу, найбільш переважно від 0,75 до болю. 8мг/мл. Концентрації відповідних композицій маТермін "фентаніл" відноситься до фентанілу ють еквівалент концентрацій близько, принаймні, або його фармацевтично прийнятної солі. Термін 0,5мг/мл фентанілу, наприклад 0,7мг/мл, напри"еквівалентний близько... фентанілу" відноситься клад 0,75мг/мл, наприклад, близько 1мг/мл, близьдо конкретного об'єму, концентрації або кількості ко 1,5, близько 2, близько 2,5, близько 3, близько вільної основи фентанілу, що забезпечується 3,5, близько 4, близько 4,5, близько 5, близько 5,5, об'ємом, концентрацією або кількістю солі фентаблизько 6, близько 6,5, близько 7, близько 7,5 і нілу. Так, конкретна кількість відноситься до кільблизько 8мг/мл. кості фентанілу у формі вільної основи, але не до Як було указано, композицію вводять у вигляді кількості солі фентанілу, незалежно від того, що в одиничної дози, де введення включає введення композиції використовують сіль. У найбільш переоднієї або більше з одиничних доз від близько 10 важному варіанті даного винаходу композиція, до 500мкл, наприклад від 10 до 200мкл, переважспособи і використання даного винаходу включано від близько 50 до 150мкл. У тому варіанті, де ють використання фентанілцитрату. введення здійснюють через слизову оболонку ноТермін "приготований" означає вибір ексципієса, кожна доза, що вводиться, відповідає об'єму, нтів, наповнювачів, носіїв, консервантів, стабілізуякий забезпечує шприц або пульверизатор, в заючих агентів і т.д. при приготуванні лікарського лежності від пристрою, який використовують для засобу з використанням вказаної композиції. Тервведення композиції, і одиничної дози. мін "приготований", крім того, відноситься до виУ тому випадку, коли інтраназально кількість бору пристрою для введення композиції, або до композиції, що вводиться, перевищує близько вибору контейнера для введення композиції, або 200мкл, може виникнути ризик втрати композиції для зберігання композиції. на гортані, або втрати композиції через ніздрі. ВідТермін "одинична доза" відноситься до компоповідно, форма композиції для інтраназального зиції, що вводиться за допомогою однієї маніпулявведення не повинна, переважно, перевищувати ції з доставки лікарського засобу. У такому варіан200мкл. Відповідно, переважні об'єми відповідно ті, де композиція приготована для доставки через до даного винаходу включають об'єми, вибрані з слизову оболонку носа, одиничною дозою є об'єм 10мкл, 25мкл, 50мкл, 75мкл, 100мкл, 150мкл, композиції, або кількість агента, що вводиться при 200мкл, 250мкл, 300мкл, 350мкл і 400мкл, де цей однократній доставці. Доставкою є маніпуляція, об'єм можна переважно вводити через обидві нізяка забезпечує доставку одиничної дози. У цьому дрі. варіанті доставкою є введення в порожнину носа У переважному варіанті вказану композицію одиничної дози за допомогою системи доставки, приготовляють у формі для інтраназальної достатакої як пульверизатор для інтраназального ввевки одиничної дози, що містить еквівалент, придення, або інші засоби, відомі фахівцям. Відповідні наймні, близько 70мкг фентанілу, наприклад 80, 90 пристрої комерційно доступні від, наприклад, або 100мкг, наприклад 125, 150, 200, 250 або Pfeiffer and Valois. 300мкг, наприклад 350, 400, 450, 500мкг, наприТерміни "доза" і "терапевтична доза" відноклад 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 або сяться до загальної кількості агента або об'єму 950мкг, наприклад 1000, 1050, 1100, 1250 або 9 77398 10 1300мкг, наприклад 1350, 1400, 1450, 1500мкг, одиничних доз. У переважному варіанті композинаприклад 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, цію приготовляють в такій формі, щоб не більше 1850, 1900 або 1950мкг, наприклад одиничної додвох одиничних доз містили терапевтичну дозу. зи, еквівалентної до 2000мкг фентанілу. Така композиція, хоча і є більш ефективною, значАльтернативно композицію приготовляють у но знижує ризик виникнення побічних ефектів, наформі для доставки через слизову оболонку еквіприклад ризик респіраторної депресії, як буде валента одиничної дози від близько 70 до 2000мкг представлено в прикладах. фентанілу, наприклад від 70 до 1800мкг, переважКомпозиція призначена для лікування, полегно від 70 до 1500мкг, наприклад від 70 до 1200мкг, шення або зменшення гострого або нестерпного найбільш переважно від 70 до 1000мкг, більш пеболю, наприклад, гострого болю в таких випадках реважно від 70 до 500мкг, найбільш переважно як приступ стенокардії, біль при коліках або присеквівалента від 75 до 300мкг фентанілу. тупах холециститу, при травмах, післяопераційний Даний винахід також відноситься до способу біль, зубний біль, orofacial біль, симпатичний бовведення фентанілу або його фармацевтично льовий синдром, біль при панкреатиті, біль при прийнятної солі в циркуляторну систему індивідуінфаркті міокарда, біль в спині, біль, пов'язаний з ума, що потребує полегшення гострого болю. Тераковим захворюванням, біль під час або після рапевтична доза така, щоб бути достатньою для зміни перев'язки або передопераційна анестезія. лікування гострого болю у вузькому інтервалі часу Важливим аспектом даного винаходу є те, що настання дії. Для того, щоб створити в плазмі конполегшення болю завжди досягається дуже швидцентрацію, достатню для лікування гострого болю, ко після введення фентанілу. Відповідно, полегтерапевтична доза звичайно знаходиться в інтершення гострого болю повинно досягатися дуже валі значень, достатніх для лікування гострого швидко після першого введення одиничної дози болю, терапевтична доза звичайно знаходиться в або терапевтичної дози, так щоб час настання дії інтервалі від, принаймні, 70мкг і аж до 2000мкг композиції після введення був менше 10 хвилин, фентанілу. Для введення фентанілу в циркуляторнаприклад, менше 9 хвилин, переважно менше 8 ну систему за прийнятний час і, не вдаючись до хвилин. введення фентанілу шляхом ін'єкцій, фентаніл Крім дуже короткого проміжку часу до настанвводять в мембрани слизової оболонки пацієнта у ня дії композиції, дуже важливою перевагою данофармацевтичному носії, призначеному для ввего винаходу є те, що полегшення болю триває, дення фентанілу через слизову оболонку. принаймні, 30 хвилин. Таким чином, введення Достатня для зняття болю доза може змінювакомпозиції підтримує дію композиції протягом протись від пацієнта до пацієнта, а також у окремого міжку часу, принаймні, 30 хвилин. Хоча в деяких пацієнта. Для лікування відносно помірного гостровипадках переважно, щоб час дії зберігався протяго болю терапевтична доза може включати, пригом, принаймні, 1 години, або, принаймні, 1,5 годинаймні, 70мкг фентанілу, переважно, принаймні, ни після введення терапевтичної дози, і такий при100мкг фентанілу, більш переважно, принаймні, ступ гострого болю звичайно триває тільки 150мкг фентанілу, наприклад 200мкг фентанілу. протягом короткого проміжку часу, часто буває Для лікування більш сильного гострого болю терапереважно, щоб тривалість дії складала, принаймпевтична доза включає, принаймні, 250мкг фентані, 30 хвилин, і тривала не більше 90 хвилин, пенілу, переважно, принаймні, 300мкг фентанілу, реважно складала, принаймні, 30 хвилин і тривала більш переважно, принаймні, 400мкг фентанілу, не більше 60 хвилин. наприклад 500мкг фентанілу. У тих випадках, коли Це є наступною перевагою винаходу. Компопацієнт відчуває дуже сильний гострий біль, або зиція здатна забезпечити швидке настання дії, при якщо у пацієнта вироблена толерантність до фенцьому забезпечуючи достатню тривалість дії, але танілу, можуть знадобитися більш високі дози фебез непотрібного збільшення тривалості дії. нтанілу, що вводяться відповідно до даного винаКомпозиція володіє ефектом псевдо "уповільходу. Такі високі дози включають терапевтичну неного виділення" в порівнянні з дією композиції дозу, що включає 600мкг фентанілу, переважно, при внутрішньовенному введенні, при якому ефект принаймні, 800мкг фентанілу, більш переважно, наступає дуже швидко, але триває недовго. При принаймні, 1000мкг фентанілу, наприклад, привнутрішньовенному введенні виникає висока піконаймні, 1200мкг фентанілу. Можуть знадобитися ва концентрація фентанілу в плазмі. Внутрішньонавіть більш високі дози, наприклад, лікувальні венне введення фентанілу приводить до пікової дози в 1300мкг фентанілу, переважно, принаймні, концентрації в плазмі, яка прямо пропорційна кіль1400мкг фентанілу, більш переважно, принаймні, кості введеного фентанілу, тобто до високого 1500мкг фентанілу, наприклад 1600мкг фентанілу. Смакс. Навпаки, введення композиції через ніс шляТакі високі дози лікування можуть знадобитися хом "титрування", як запропоновано Striebel (посипацієнтам, які отримують регулярне лікування у лання 4-7), приводить до більш повільного настанвигляді опоїдних анальгетиків, і вважають, що неня дії і зовсім не обов'язково до тривалої дії. великому числу пацієнтів можуть знадобитися доКомпозиція, після введення, звичайно харакзи, що включають від 1800 до 2000мкг фентанілу. теризується біодоступністю не менше 75% від Як було указано, композиції даного винаходу введеної внутрішньовенно кількості, переважно не для введення через слизову оболонку містять менше 80% від введеної внутрішньовенно кількосбільш ефективні концентрації, ніж відомі фахівцям ті, більш переважно не менше 90% від введеної композиції. Так, ефективні для полегшення болю внутрішньовенно кількості. Як відомо фахівцям, терапевтичні дози звичайно досягаються при ввебіодоступність можна визначити за Ії АUС. денні, що забезпечує доставку не більше двох Спосіб даного винаходу включає введення 11 77398 12 одиничних доз, що містять від близько 70 до (PID), принаймні, 30%, наприклад, принаймні, 40% 2000мкг фентанілу, причому вказане введення з розрахунку на оцінку болю, отриману поблизу переважно забезпечує відношення Смакс,ніс/Смакс,вв, часу введення РІ0, і оцінку болю, отриману в мояке зменшується при збільшенні одиничних доз, мент часу PIi після введення. Час після введення що постачають еквівалентні кількості фентанілу, в можна вибрати з одного або більше з наступних інтервалі терапевтичних доз від близько 70 до моментів часу: 3 хвилини, 5 хвилин, 7 хвилин, 10 2000мкг. хвилин, 15 хвилин, 20 хвилин і 30 хвилин після У наступному аспекті композиція, одинична введення. Ці моменти часу використовують, якщо доза, застосування і спосіб даного винаходу відріметою визначення є оцінка негайного ефекту від зняються тим, що забезпечують ефект лікування введення лікарського засобу. Якщо ж необхідно гострого болю, який визначається описаним тут визначити тривалість дії, ослаблення болю визнаспособом. Один з способів реєстрації болю за чають як різницю інтенсивностей болю (PID) на способом даного винаходу включає визначення основі оцінки безпосередньо перед введенням часу настання ослаблення болю. Безпосередньо лікарського засобу РІ0 і в момент часу РІі після перед введенням композиції фіксують час, напривведення, причому час після введення вибирають клад, включаючи секундомір. Коли пацієнт визназ моментів часу: 45 хвилин, 60 хвилин, 75 хвилин, чено відчує помітне ослаблення болю, час фіксу90 хвилин і 120 хвилин після введення. Одним з ють, зупиняючи секундомір. Композиція даного варіантів є визначення ефекту, починаючи з вивинаходу після введення забезпечує зменшення значеного моменту часу після введення лікарськооцінки болю в інтервалі від 2 до 7, наприклад 2, 3, го засобу, до більш пізнього моменту часу, і в цьо4, 5, 6 і 7, переважно, наприклад, 3, 4, 5 і 6, при му випадку необхідний часовий інтервал визначенні за допомогою PID (різниця в інтенсиввибирають індивідуально. ності болю) після введення не більше двох одиниОцінку полегшення болю можна отримати відчних доз, переважно після введення однієї одиниповідно до розкритого тут способу, або за шкалою чної дози. 1-100%, де 100% відповідає болю, який пацієнт Якщо, принаймні, 50% суб'єктів, яким вводять визначає як нестерпний, і 0% відповідає повній терапевтичну дозу, відчувають результат протягом відсутності болю. Переважно, щоб оцінка станови15 хвилин після введення, це розглядається як ла, принаймні, 30% від початку до досягнення мауспіх. Аналогічно, тривалість дії можна виміряти як ксимального анальгезуючого ефекту. різницю між настанням дії і моментом часу, коли Іншим визначенням є, як указано вище, різнисуб'єкт заявляє, що дія закінчилася, або моментом ця сумарних інтенсивностей болю (SPID), визначасу, коли суб'єкт приймає полегшуючий біль лічена з розрахунку на оцінку, отриману безпосерекарський засіб, в залежності від того, що відбувадньо перед введенням лікарського засобу РІ0, і ється раніше. Тривалість полегшення болю протямоментом часу РІі після введення, причому час гом, принаймні, півгодини, що відчувається, після введення вибирають з будь-яких моментів принаймні, 50% суб'єктів, розглядають як успіх. часу, які включають моменти, вказані вище. У пеІншою мірою є інтенсивність болю (РІ), яку реважному варіанті різницю сумарних інтенсивнооцінюють за 11-бальною цифровою шкалою (0 = стей болю визначають з, принаймні, 2 значень, відсутність болю, 10 = нестерпний біль). PIі відпоотриманих в проміжку часу тривалістю, принаймні, відає інтенсивності болю в момент часу Ті. PIі ви30 хвилин, переважно, принаймні, протягом 45 значають в один або більше з наступних моментів хвилин, переважно, принаймні, протягом 60 хвичасу (Ті): до введення лікарського засобу (базова лин, наприклад, протягом 90 хвилин. Крім того, лінія), в момент часу помітного ослаблення болю, різницю сумарних інтенсивностей болю можна кожні 15 хвилин після введення лікарського засобу визначити з, принаймні, 5 значень, наприклад, протягом перших двох годин, і кожні 30 хвилин принаймні, із 7 значень, переважно, принаймні, із протягом наступних двох годин. 40% зменшення 10 значень, наприклад з 11, 12 або 13 значень. середнього значення РІ протягом 15 хвилин після Пікові концентрації в плазмі, що досягаються введення лікарського засобу розглядається як при внутрішньовенному введенні фентанілу, поуспіх. Природно можна вибрати і інші моменти в'язані з побічними ефектами, наприклад, респірачасу і часові інтервали. торною депресією. Як представлено на Фіг.6a-6d, РІ0 представляє інтенсивність, відповідну бапікові концентрації в плазмі для даного винаходу зовій лінії (відповідно до вказаної вище шкали оцідостатні для досягнення потрібного ефекту (принок) перед введенням лікарського засобу (час Т0). чому вони досягаються швидко і тривають досить Різниця в інтенсивності болю (PID) представляє довго). Так, даний винахід відноситься до компоРІ0 в порівнянні з інтенсивністю болю в моменти зиції, де вказане введення не більше, ніж двох часу після введення лікарського засобу (РІі). Сеодиничних доз забезпечує пікову концентрацію в реднє РID=2, отримане через 15 хвилин після ввеплазмі не менше 5%, і не більше 75% пікових кондення, розглядають як успіх. центрації в плазмі, що досягається при внутрішІншим способом вимірювання служить площа ньовенному введенні вказаної одиничної дози під кривою PID або сума відмінностей інтенсивно(вказаних одиничних доз) в інтервалі терапевтичстей болю (SPID), причому РІ вимірюють в моменних доз від близько 70 до 2000мкг, переважно, при ти часу, вказані вище. Середня 4-годинна SPID, піковій концентрації в плазмі не менше ніж 30% і що дорівнює 3, розглядається як успіх. не більше ніж 75% від пікової концентрації в плазОдин зі способів відноситься до шкали інтенмі, що досягається при внутрішньовенному ввесивності болю, як тут розкритий, де ослаблення денні вказаної одиничної дози (вказаних одиничболю визначають як різницю інтенсивностей болю них доз), в інтервалі терапевтичних доз від 13 77398 14 близько 70 до 2000мкг. Цікавим аспектом даного винаходу є те, що повторне введення одиничних доз не приводить до підвищення пікових рівнів в плазмі. При внутрішньовенному введенні повторне введення прододе n переважно являє собою ціле число від 1 вжує підвищувати концентрації в плазмі до небадо 8, і більш переважно 1 або 2; або їх суміші. Кіжано високих рівнів. Навпаки, що вельми вигідно, лькість н-етиленгліколю і/або н-глікофуролу, що ймовірно за рахунок псевдо уповільненого видіміститься в носії, може складати від 0,5 до лення при такому типі введення, повторне вве100%ваг./ваг. Сприятлива дія полімеру включає дення через слизову оболонку одиничної дози не підвищення стабільності фентанілу. Однак перепродовжує підвищувати концентрацію в плазмі. важно, щоб кількість н-етиленгліколю і/або нТак, в цікавому варіанті даного винаходу його споглікофуролу, що міститься в носії, була не більше сіб такий, що введення лікарського засобу приво30%ваг./ваг., наприклад не більше 25%ваг./ваг., дить до такого відношення Смакс,ніс/Смакс,вв, яке змепереважно не більше 15%ваг./ваг., наприклад не ншується при збільшенні одиничних доз, в більше 10%ваг./ваг., наприклад не більше порівнянні з рівними кількостями фентанілу, що 5%ваг./ваг. У композиціях з високими концентрацівводяться обома способами введення (через ніс в ями фентанілу переважні найбільш низькі конценпорівнянні з внутрішньовенним) в терапевтичному трації полімеру. інтервалі доз від близько 70 до 2000мкг. Фармацевтичні носії даного винаходу включаАбсорбція фентанілу з мембран слизової обоють також носії, в яких кількість н-етиленгліколю лонки відбувається дуже швидко, приводячи до і/або н-глікофуролу в носії складає не більше ніж хорошої доступності лікарського засобу. Однак, близько 100%ваг./ваг., переважно не більше відповідно до даного винаходу переважні мембра80%ваг./ваг., наприклад не більше 50%ваг./ваг. У ни слизової оболонки носа. Крім зручності такого композиціях з низькими концентраціями фентанілу способу введення для пацієнта, поверхня органів переважні найбільш високі концентрації полімеру. нюху знаходиться в тісній близькості до мозку. Підвищена стабільність фентанілу в носії, що Проте, терапевтичну дозу можна також вводити в досягається за рахунок присутності в носії нмембрани слизової оболонки, вибрані з однієї або етиленгліколю і/або н-глікофуролу, пов'язана із більше з мембран слизової оболонки щік, мембран зменшенням впливу радіації на фентаніл в носії. слизової оболонки респіраторного тракту, наприВважають, що присутність полімеру підвищує стійклад, мембран слизової оболонки трахеї і/або кість до стресу під дією світла і можливо також мембран слизової оболонки легень. У ще одному температурного стресу, на 1-2,5% на тиждень або аспекті даного винаходу терапевтичну дозу можна близько 2-10% протягом одного місяця. вводити в більше ніж одну з ділянок в тій же проНаступним і дуже важливим результатом дацедурі або пацієнт може вибрати спосіб введення ного винаходу є ефект, пов'язаний із зменшенням за своїм вибором. Гострий нічний біль можна лікуадсорбції фентанілу на поверхнях пристроїв, які вати, вводячи лікарський засіб за щоку, якщо інвикористовують для доставки, і/або апаратури, що траназальне введення спричиняє подразнення використовується для приготування композицій. носа. Якщо порівнювати носій, що містить нКомпозиція переважно включає фентаніл у виетиленгліколь і/або н-глікофурол і що не містить гляді його солі - фентанілцитрату. полімерної сполуки, і/або порівнювати з відповідФентанілцитрат легко розчинний у воді, відпоним носієм, в якому н-етиленгліколь і/або нвідно, відповідний носій для введення через слиглікофурол замінений водою, виявляється, що зову оболонку включає воду, наприклад, вміст носій, що містить н-етиленгліколь і/або нводи в носії складає близько 95%-100%. глікофурол, забезпечує більш високу міру вмісту Композиція звичайно включає розчинник, вибактивної речовини. Відмінність у втратах може раний з групи, що включає ізотонічний фізіологічстановити 1-20% в залежності від конкретного ний розчин, воду, поліетиленгліколь або їх комбіпристрою. нації. Одинична доза даного винаходу включає фенОднак, використання носія, що включає відпотаніл або його солі у відповідному розчиннику в відний полімер, переважно фармацевтичного ноконцентрації, еквівалентній від близько 0,4 до сія, що включає н-етиленгліколь (PEG), може бути 75мг/мл фентанілу. Визначена інакше, одинична переважним завдяки кращій розпилюваності рідидоза складає від близько 10 до 500мл, наприклад ни, що містить полімер. PEG є переважно одним з від близько 10 до 200мл, переважно від близько 50 відносно низькомолекулярних сполук, включаючи до 150мл композиції даного винаходу. Одиничну етиленгліколь, представлений формулою дозу вводять пацієнту, і кількість фентанілу, що Н(ОСН2СН2)рОН, де ρ являє собою ціле число від вводиться індивідууму, є важливою відмітною осо1 до 14. Такі PEG включають PEG 200, PEG 300 і бливістю даного винаходу. PEG 400. Найбільш переважні PEG 200 і 300. Одиничну дозу переважно приготовляють для Інші переважні полімери, що використовуютьвведення через слизову оболонку, причому переся як фармацевтичні носії для введення фентанілу важне введення через слизову оболонку включає через слизову оболонку, включають одну або бідоставку фентанілу через слизову оболонку носа. льше з речовин, вибраних з н-глікофуролів, і предЯк було указано, одинична доза включає досставлених формулою І: татню кількість агента, щоб після введення композиції зменшення оцінки болю було в інтервалі від 2 до 7, наприклад 2, 3, 4, 5, 6 і 7, переважно напри 15 77398 16 клад 3, 4, 5 і 6, при визначенні за допомогою PID, гається при внутрішньовенному введенні вказаної після введення не більше двох одиничних доз, одиничної дози (одиничних доз) в інтервалі терапереважно після введення однієї одиничної дози. певтичних доз від близько 70 до 2000мкг, переваСпосіб даного винаходу відноситься до лікужно пікову концентрацію в плазмі не менше ніж вання, полегшення або зменшення гострого або 30% і не більше ніж 75% від пікової концентрації в нестерпного болю, наприклад, гострого болю в плазмі, що досягається при внутрішньовенному таких випадках, як приступ стенокардії, біль при введенні вказаної одиничної дози (одиничних доз) коліках або приступах холециститу, при травмах, в інтервалі терапевтичних доз від близько 70 до післяопераційний біль, зубний біль, orofacial біль, 2000мкг. симпатичний больовий синдром, біль при панкреаВажливою відмітною особливістю даного вититі, біль при інфаркті міокарда, біль в спині, біль, находу є те, що рівні анальгезії досягаються не за пов'язаний з раковим захворюванням, біль під час рахунок титрування композиції, але за рахунок або після зміни перев'язки або до передопераційвведення тільки однієї або найбільше двох одининої анестезії. чних доз. Так, в переважному варіанті введення не Визначений інакше, спосіб даного винаходу більше двох одиничних доз забезпечує пікові конвключає введення фентанілу або його фармацевцентрації в плазмі не менше ніж 5% і не більше ніж тично прийнятної солі в циркуляторну систему 75% від пікових концентрацій в плазмі, що досягаіндивідуума, що потребує полегшення гострого ються при внутрішньовенному введенні вказаної болю, де вказане введення включає введення тедозової одиниці (одиниць), при терапевтичних дорапевтичної дози, що складається з не більше ніж зах в інтервалі від близько 70 до 2000мкг. У більш 2 одиничних доз, кожна з яких містить від 70мкг до переважному варіанті введення не більше двох 2000мкг фентанілу у фармацевтично прийнятному одиничних доз забезпечує пікові концентрації в носії для введення фентанілу через слизову обоплазмі не менше ніж 30% і не більше ніж 75% від лонку в мембрани слизової оболонки індивідуума. пікових концентрацій в плазмі, що досягаються при Як було указано вище, важливі аспекти даного внутрішньовенному введенні вказаної дозової винаходу пов'язані з використанням композиції, що одиниці (одиниць), в інтервалі терапевтичних конмістить фентаніл або його солі, для приготування центрацій від близько 70 до 2000мкг. лікарського засобу для лікування болю у ссавців, Наступний аспект даного винаходу відноситьде введення вказаного лікарського засобу включає ся до важливості зниження пікових концентрацій в доставку однієї або більше одиничних доз, кожна з плазмі фентанілу без зниження необхідного анаяких еквівалентна, принаймні, близько 70мкг фенльгезуючого ефекту. Як було указано раніше, важтанілу, де вказана одинична доза приготована для ливою відмітною особливістю даного винаходу є введення через слизову оболонку, і до способу забезпечення повної анальгезуючої дози, достатлікування, полегшення або зменшення болю у ньої для полегшення болю, за рахунок введення індивідуума, що включає введення фармацевтичоднієї або найбільше двох одиничних доз, а не ної композиції, що включає фентаніл або його солі, "титрування" - поетапне введення більш низьких в одиничній дозі, еквівалентній, принаймні, 70мкг доз, що повторюються. Спосіб даного винаходу фентанілу. забезпечує більш високі концентрації в плазмі і Визначений інакше, даний винахід відноситься більш швидке знеболення. Однак у разі дуже гостдо використання композиції, що містить фентаніл рого болю передбачається, що терапевтична доза або його солі, для приготування лікарського засоможе вимагати більше двох введень одиничних бу для лікування болю у ссавців, де вказаний лідоз даного винаходу; причому одиничні дози карський засіб приготований для введення через включають, принаймні, 70мкг фентанілу. Такі послизову оболонку одиничної дози, де вказана одивторні введення не вимагають того, щоб пацієнт нична доза включає кількість, еквівалентну, приперечікував який-небудь тривалий проміжок часу, наймні, 70мкг фентанілу. або не дочекався настання ефекту до повторного Аналогічно, подальшими важливими аспектасамостійного введення. Розподіл терапевтичної ми даного винаходу є використання композиції, що дози необхідний, головним чином, для того, щоб включає фентаніл або його солі, для приготування зменшити пікову концентрацію, не зменшуючи телікарського засобу для лікування болю у ссавців, рапевтичної дози. У іншому варіанті одиничні дози де вказаний лікарський засіб містить еквівалент можна потім виконати відповідно до потреб конкконцентрації фентанілу від близько 0,4 до 75мг/мл, ретного пацієнта, з тим, щоб вони включали більш де лікарський засіб приготований для введення високі дози фентанілу. У будь-якому варіанті височерез слизову оболонку, і спосіб лікування, полегкі пікові концентрації в плазмі насправді не утвошення або зменшення болю у індивідуума, що рюються за рахунок характеристик псевдо повільвключає введення фармацевтичної композиції, що ного і уповільненого виділення при введенні через включає фентаніл або його солі, де вказана комслизову оболонку, що видно на Фіг.1, і Фіг.1А-4С. позиція містить еквівалент концентрації фентанілу Відповідно, у відповідному варіанті терапевтивід близько 0,4 до 75мг/мл. чну дозу, що вводиться, можна розділити так, щоб Високі пікові концентрації в плазмі пов'язані з вводити не більше 4 одиничних доз протягом не серйозними побічними ефектами, пов'язаними з більше 15 хвилин, причому при кожному введенні опоїдною анальгезією. Таким чином, метою даного вводиться, принаймні, 70мкг фентанілу, переважвинаходу є створення композиції, де введення не но не більше З, звичайно не більше 2, наприклад 2 більше двох одиничних доз забезпечує пікову конабо 1. У варіанті, де введення терапевтичної дози центрацію в плазмі не менше ніж 5% і не більше включає введення більше 2 одиничних доз, останніж 75% від пікової концентрації в плазмі, що досяню дозу, що вводиться, можна вводити в момент 17 77398 18 часу, коли дія першої окремої дози зменшується внутрішньовенно. до такого рівня, що максимальний, досягнутий за Як було указано, спосіб даного винаходу відрахунок терапевтичної дози анальгезуючий ефект носиться до такого введення фентанілу, при якому істотно знижується. Для максимального анальгезабезпечуються його високі концентрації в плазмі. зуючого ефекту, відповідного даній терапевтичній Однак переважно уникати пікових концентрацій в дозі фентанілу, розділену терапевтичну дозу ввоплазмі на рівнях, відповідних тим, які досягаються дять не більше ніж за 5 хвилин, переважно за 3 при внутрішньовенному введенні. Так, в переважхвилини або 2 хвилини. Незалежно від кількості ному варіанті спосіб такий, що введення не більше хвилин, протягом яких здійснюють введення терадвох одиничних доз забезпечує пікові концентрації певтичної дози даного винаходу, досягається важв плазмі не менше ніж 5% і не більше ніж 75% від лива відмітна особливість - зниження максимальпікових концентрацій в плазмі, що досягаються при ної пікової концентрації в плазмі і швидке настання внутрішньовенному введенні вказаної одиничної дії. дози (доз), в інтервалі терапевтичних доз від блиВідповідно, в одному варіанті спосіб даного зько 70 до 2000мкг, переважно пікових концентравинаходу відноситься до схеми лікування, де розцій в плазмі не менше ніж 30% і не більше ніж 75% ділена терапевтична доза після введення цієї тевід пікових концентрацій в плазмі, що досягаються рапевтичної дози у вигляді окремих дозових одипри внутрішньовенному введенні вказаної одиничниць забезпечує пікову концентрацію в плазмі, яка ної дози (доз), в інтервалі терапевтичних доз від істотно нижче ніж пікова концентрація в плазмі близько 70 до 2000мкг. після введення цієї терапевтичної дози, введеної у Схема лікування відповідно до даного винаховигляді разової дози. ду актуальна для пацієнтів, страждаючих від гостУ цікавому аспекті даного винаходу повторне рого болю, наприклад, післяопераційного болю, введення одиничних доз не приводить до підвиболю після нещасних випадків і болю при перелощення пікових рівнів в плазмі. При внутрішньовенмах. Схема лікування відповідно до даного винаному введенні повторне введення продовжує підходу особливо актуальна для пацієнтів, страждавищувати концентрації в плазмі до небажано ючих від болю при переломах, незважаючи на високих рівнів. Навпаки, і це вигідно, знов ймовірвідповідне безперервне лікування анальгетиками, но через псевдо уповільнене виділення такого зокрема, в тих випадках, коли пацієнт продовжує способу введення, повторне введення через слиприймати анальгетики, що вводяться практично за зову оболонку одиничної дози не продовжує підрегулярною схемою. Така схема регулярного привищувати концентрацію в плазмі. Таким чином, в йому може бути будь-якою зручною схемою і може цікавому варіанті даного винаходу, спосіб такий, включати фентаніл або інші анальгетики. У одному що введення лікарського засобу приводить до відз варіантів анальгетиком, що приймається практиношення Смакс,ніс/Смакс,вв, яке зменшується при збічно регулярно за схемою, є опоїд або аналог опоїльшенні дозових одиниць в порівнянні з рівними ду, або його фармацевтично прийнятна сіль, кількостями фентанілу, що вводяться обома сповключаючи фентаніл. Анальгетик, наприклад фенсобами (через ніс в порівнянні з внутрішньовентаніл, за практично регулярною схемою можна ним), в інтервалі терапевтичних доз від близько 70 вводити перорально, черезшкірно, або за допомодо 2000мкг. гою пристрою для пролонгованої дії, або іншими Що стосується інтраназального введення, то зручними способами, відомими фахівцям. вельми зручно розділити терапевтичну дозу на У одному з дуже цікавих аспектів даного винаодну або декілька доз для кожної ніздрі. Відповідходу практично регулярна схема включає введенно один з аспектів даного винаходу відноситься до ня фентанілу або його фармацевтично прийнятної терапевтичної дози, яка розділена на не більше солі за допомогою пластиру для введення черезніж 3-4 індивідуальні дозові одиничні частини, пешкірно. реважно на 2 або 1 індивідуальні дозові одиничні Один важливий аспект даного винаходу склачастини. дається в постачанні пацієнта інструментом для Відповідною формою введення композиції, що оптимізації лікування гострого болю незалежно від включає фентанїл, є розчинений, диспергований лікування анальгетиками, якого він зазнає. Шляабо суспендований фентаніл в об'ємі одиничної хом введення повної терапевтичної дози можна дози 50-400мкл, за допомогою якої фентаніл можстворити у індивідуального пацієнта відносну конна вводити в мембрани слизової оболонки носа у центрацію фентанілу в плазмі, відповідну інтенсивигляді частини об'єму одиничної дози 25-200мкл вності болю цього конкретного пацієнта. Якщо пав кожну ніздрю. Приклади відповідних композицій цієнт відчуває нестерпний біль або планує розкриті в прикладах, і включають носій, де тераздійснити дії, які викличуть біль, відповідну терапевтична доза фентанілу являє собою розчин певтичну дозу можна ввести заздалегідь, або, 10мг/мл в носії, що містить 5% PEG. принаймні, перед посиленням болю і у разі необПереважним способом даного винаходу для хідності створити основу. Інші пацієнти можуть введення через слизову оболонку є спосіб інтразнати терапевтичну дозу, якої досить, і розділити назального введення, коли можна досягнути біоїї, як було указано вище, якщо необхідно уникнути доступності, принаймні, 50%, наприклад, принаймпобічних ефектів, пов'язаних з високими концентні, 60% і переважно близько 70%. Так, композиція раціями в плазмі препарату, що вводиться у випереважно характеризується біодоступністю не гляді разової дози. менше 75% від введеної внутрішньовенно, переВідповідно, один з аспектів даного винаходу важно не менше 80% від введеної внутрішньовенвідноситься до способу лікування гострого болю, но, більш переважно не менше 90% від введеної де пацієнт регулярно визначає інтенсивність болю, 19 77398 20 використовуючи шкалу оцінок, і після того, як оцінодиничних доз або способів даного винаходу можка болю перевищує визначене раніше значення, на сумістити з іншими способами, створюючи часвводить терапевтичну дозу фентанілу, необхідну тину багатокомпонентної схеми лікування. У такій для індивідуального пацієнта і відповідну інтенсисхемі можна, наприклад, використати способи лівності болю. Іншими словами, терапевтичну дозу кування хронічного болю і спосіб даного винаходу можна індивідуально корелювати відповідно до лікування під час приступів гострого болю. Таким відносної інтенсивності болю, що визначається чином, наступний аспект даного винаходу відносамим пацієнтом. ситься до набору, що включає і) композицію, ствоВикористання фентанілу відповідно до даного рену для доставки одиничної дози, що містить від винаходу включає препаративні форми, в яких 70 до 2000мкг фентанілу або його фармацевтично терапевтичну дозу фентанілу вводять в мембрани прийнятної солі, для безперервного лікування бослизової оболонки у вигляді розчинів, дисперсій, лю в носії для введення через слизову оболонку емульсій, суспензій, біоадгезивних і небіоадгезивдля лікування гострого болю; і іі) анальгетик для них гелів, порошків, мікросфер, біоадгезивних і безперервного лікування болю. небіоадгезивних пластирів або в інших формах, У переважному наборі анальгетиком для безпридатних для введення через слизову оболонку і перервного лікування болю є фентаніл або його добре відомих фахівцям, включаючи пастилки і фармацевтично прийнятна сіль у формі, придатній льодяники. для введення через слизову оболонку, наприклад, Фентаніл вводять, головним чином, викорису вигляді пластиру. товуючи пристрої, придатні для доставки рідких, Наступний аспект даного винаходу відноситьнапіврідких і напівтвердих або порошкоподібних ся до використання терапевтичної дози фентанілу препаративних форм в мембрани слизової оболоабо його фармацевтично прийнятної солі, що міснки, що розглядається, і включають використання тить від 70 до 2000мкг фентанілу у фармацевтичпристроїв для введення крапель, спреїв, аерозоному носії для введення через слизову оболонку, лів, пристроїв для вдування, інгаляторів і пластидля приготування лікарського засобу для лікуванрів. ня гострого болю у потребуючого цього пацієнта, Далі даний винахід відноситься до фармацевшляхом введення вказаної терапевтичної дози в тичної композиції, що включає терапевтичну дозу, мембрани слизової оболонки пацієнта. що містить від 70 до 2000мкг фентанілу, або його Для лікування болю пацієнту можна, крім того, фармацевтично прийнятної солі, у фармацевтично вводити анальгетик. Анальгетиками можуть бути прийнятному носії, повний об'єм якого становить будь-які, відомі фахівцям, наприклад, анальгетики, 1-2000мкл, або повна вага становить 1-2000мкг, вибрані з групи сполук, що включають золото, надля використання при лікуванні гострого болю. приклад, ауротіомалат натрію; нестероїдні протиПереважно, щоб фентанілом був фентанілцитрат запальні лікарські засоби (NSAIDs) наприклад нав носії, вибраному з води, н-етиленгліколю (PEG), проксен, диклофенак, флурбіпрофен, і кеторолак н-глікофуролу і їх сумішей. Переважно, щоб етиопоїдні анальгетики, наприклад кодеїн, декстропленгліколь був представлений формулою ропоксифен, дигідрокодеїн, морфін, діаморфін, Н(ОСН2СН2)рОН де ρ являє собою ціле число від 1 гідроморфін, метадон, петидин, оксикодон, леводо 14, і включає PEG, вибраний з PEG 200, PEG рфанол, фентаніл і алфентаніл, похідні пара300 і PEG 400. Найбільш переважні PEG 300 і 200. амінофенолу, наприклад парацетомол; і саліцилаН-глікофуроли представлені приведеною тут фортів, наприклад аспірину. У переважному варіанті мулою І, де η являє собою ціле число від 1 до 8, анальгетиком є фентаніл або його солі. переважно, якщо n дорівнює 1 і 2. З прикладів можна бачити, що композиція феФармацевтична композиція даного винаходу нтанілу даного винаходу, приготована для інтравключає композицію, в якій кількість нназального введення, володіє вельми схожими етиленгліколю і/або н-глікофуролу, що міститься в анальгетичними характеристиками з композиціями носії, складає від 0,1 до 100%ваг/ваг. для внутрішньовенного введення відносно інтенНосії і ексципієнти, придатні для введення чесивності болю, різниці в інтенсивності болю і суми рез слизову оболонку, включають солі жовчних різниць в інтенсивності болю. Результати показукислот, такі як глікохолат, таурохолат і деоксихоють, що повне знеболення, що досягається при лат; циклодекстрини; хітозан; полісахариди; леквикористанні цих двох форм композицій, не відрізтини, такі як lycopersicon esculenturn аглутинін, няється. Ці спостереження і вигоди використання аглутинін зародків пшениці і аглутинін кропиви способу інтраназального введення роблять фендводомної; бактерійні захворювання; похідні футаніл найбільш багатообіцяючим новим способом сидової кислоти; натрійтауродигідрофусидат лікування болю або при використанні його одного, (STDHF); фосфоліпіди; лізофосфатидилхоліни або як додаткової терапії при болю. (LPC); дидеканоїл-L-фосфатидилхолін (DDPC); Що стосується часу настання дії при забезпеолії, такі як кокосове масло, арахісове масло і мигченні знеболення гострого болю, важливо, щоб ця далеве масло; бензиловий спирт; бацитрацин; дія наступала швидко. З прикладів і Фіг.5 можна натрійгіалуронат; гіалуронову кислоту; поліакрибачити, що середній час настання дії в представлову кислоту і її похідні; метилцелюлозу; мікрокрилених випробуваннях становив 1 хвилину при внусталічлну целюлозу (МСС); карбоксиметилцелютрішньовенному введенні і 7 хвилин при інтраналозу; етил(гідроксіетил)целюлозу (ЕНЕС); зальному введенні. У реальних життєвих ситуаціях гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС); пластоїд необхідний час для підготовки і здійснення внутріL50; полоксмери; пропіленгліколи і жирні кислоти. шньовенного введення сестрою або лікарем, тоді Лікування болю з використанням композицій, як інтраназальне введення пацієнти можуть здійс 21 77398 22 нити самостійно, відразу після усвідомлення необму введенні. Отримані дані представлені на Фіг.3А, хідності знеболення. Таким чином, найбільш шви3В і 3С. дке полегшення болю може бути досягнуте після У таблиці 4 представлене порівняння концентсамостійного інтраназального введення фентарацій в плазмі для ілюстративних пацієнтів, що нілу. отримували лікування 200мкг фентанілу при інтраЩо стосується тривалості дії, то виявлено, що назальному введенні, і пацієнтів, що отримували тривалість ефекту знеболення становить 49 хвилікування 200мкг фентанілу при внутрішньовеннолин після внутрішньовенного введення і 56 хвилин му введенні. Отримані дані представлені на Фіг.4А, після інтраназального введення композиції даного 4В і 4С. винаходу. Тривалість знеболення після введення У таблиці 5 порівнюються оцінки інтенсивності однієї внутрішньовенної дози (аж до 100мкг), як болю (РІ) і оцінки різниці в інтенсивності болю було виявлено, становить 30-60 хвилин (16). Після (PID) при інтраназальному введенні і при внутрішвнутрішньом'язового введення тривалість може ньовенному введенні в дозі 75мкг фентанілу для становити 1-2 години (16). У останній публікації окремих пацієнтів. Величини PID представлені на повідомляється про зняття нестерпного болю Фіг.6а. (ВТР) у пацієнтів хоспісу, яке в 72% ВТР епізодів У таблиці 6 порівнюються оцінки інтенсивності (нестерпного болю) тривало менш 30 хвилин (16). болю (РІ) і оцінки різниці в інтенсивності болю Хоча використання концентрацій фентанілу в (PID) при інтраназальному введенні і при внутрішплазмі крові може бути клінічно корисним, рівні ньовенному введенні в дозі 100мкг фентанілу для фентанілу в плазмі не відображають чутливість окремих пацієнтів. Величини PID представлені на пацієнта до фентанілу, і тому їх не треба викорисФіг.6b. тати як єдину детермінанту ефективності або токУ таблиці 7 порівнюються оцінки інтенсивності сичності. Величина Смакс,наз. У групи досліджених болю (РІ) і оцінки різниці в інтенсивності болю підвищувалася від 0,7нг/мл для 75мкг до 1,7нг/мл (PID) при інтраназальному введенні і при внутрішдля 200мкг фентанілу. Відомо, що у пацієнтів, що ньовенному введенні в дозі 150мкг фентанілу для не приймають опоїди, знеболення відчувається в окремих пацієнтів. Величини PID представлені на інтервалі концентрацій фентанілу в плазмі від 0,2 Фіг.6с. до 1,2нг/мл (16), що підтверджує, що в цьому досУ таблиці 8 порівнюються оцінки інтенсивності лідженні досягнуті терапевтичні знеболюючі конболю (РІ) і оцінки різниці в інтенсивності болю центрації фентанілу в плазмі. Більш низькі зна(PID) при інтраназальному введенні і при внутрішчення Смакс.наз можуть привести до більш ньовенному введенні в дозі 200мкг фентанілу для сприятливого профілю побічних ефектів для інокремих пацієнтів. Величини PID представлені на траназального введення фентанілу відносно побіФіг.6d. чних ефектів, пов'язаних з концентраціями фентаФіг.1 ілюструє різницю в профілях плазми пронілу в плазмі. тягом часу для трьох методів і композицій, що поПотрібно зазначити, що середній Тмакс (час, рівнюються. При внутрішньовенному введенні необхідний для досягнення максимальних конценспостерігається різкий пік, що забезпечує швидке трацій в плазмі) у дослідницької групи з викориснастання дії. Однак при цьому рівні вмісту в плазмі танням композиції даного винаходу, становив 12,8 також швидко знижуються. Високі пікові концентхвилин при інтраназальному введенні, і 6,0 хвилин рації в плазмі пов'язані з шкідливими побічними при внутрішньовенному введенні. Однак, як виефектами при такому лікуванні. Навпаки, спосіб пливає з ілюстративних прикладів таблиці 1, налікування "титруванням", описаний в (4-6), забезвіть при 75мкг рівні знеболення від 0,2 до 1,2нг/мл печує пікові концентрації після деякого проміжку (на основі (16)) досягаються протягом 3 хвилин. часу, який деякі пацієнти, що відчувають біль, Однак, як було указано, середній час настання вважають дуже тривалим. Час настання дії набазнеболення становить 7 хвилин після інтраназальгато триваліше ніж при внутрішньовенному ввеного введення. денні, або в способі даного винаходу. Композиція і У таблиці 1 представлене порівняння концентспосіб даного винаходу забезпечують відносно рацій в плазмі для ілюстративних пацієнтів, що швидке настання дії і пікові концентрації в плазмі, отримували лікування 75мкг фентанілу при інтраа також відрізняються пролонгованою дією, про що назальному введенні, і пацієнтів, що отримували свідчить слабкий нахил кривої вниз в порівнянні з лікування 75мкг фентанілу при внутрішньовенному крутим спуском кривої, відповідної внутрішньовенвведенні. Отримані дані представлені на Фіг.1А, ному введенню. 1В і 1С. На Фіг.1А, 1В і 1С приведене порівняння конУ таблиці 2 представлене порівняння концентцентрацій в плазмі ілюстративних пацієнтів, що рацій в плазмі для ілюстративних пацієнтів, що зазнали лікування 75 мкг фентанілу при інтранаотримували лікування 100мкг фентанілу при інтразальному введенні, з тими, кому було внутрішньоназальному введенні, і пацієнтів, що отримували венно введено 75мкг фентанілу. Високі концентлікування 100мкг фентанілу при внутрішньовеннорації в плазмі досягаються відносно швидко при му введенні. Отримані дані представлені на Фіг.2А, інтраназальному введенні, і відрізняються більш 2В, 2С і 2D. тривалою дією. Пікові концентрації в плазмі виявУ таблиці 3 представлене порівняння концентляються нижчими ніж при внутрішньовенному вверацій в плазмі для ілюстративних пацієнтів, що денні. На Фіг.2А, 2В і 2С приведено порівняння отримували лікування 150мкг фентанілу при інтраконцентрацій в плазмі ілюстративних пацієнтів, що назальному введенні, і пацієнтів, що отримували зазнали лікування 100мкг фентанілу при інтраналікування 150мкг фентанілу при внутрішньовеннозальному введенні, з тими, кому було внутрішньо 23 77398 24 венно введено 100мкг фентанілу. Високі концентIV очищена або стерильна ворації в плазмі досягаються відносно швидко при да до 1мл інтраназальному введенні, і відрізняються більш Фентаніл може бути включений в композицію у тривалою дією. Пікові концентрації в плазмі вияввигляді солі, відповідним чином доведеної за валяються нижчими ніж при внутрішньовенному ввегою для досягнення потрібної концентрації фентаденні. нілу. Інші агенти, які регулюють тонічність, можна На Фіг.3А, 3В і 3С приведене порівняння конвикористати замість хлориду натрію або в комбіцентрацій в плазмі ілюстративних пацієнтів, що нації з хлоридом натрію, наприклад, декстрозу, отримували лікування 150мкг фентанілу при інтрагліцерин, сорбіт, маніт, нітрат калію і декагідрат назальному введенні, з тими, кому було внутрішсульфату натрію, або їх суміші. рН можна довести ньовенно введено 150мкг фентанілу. Високі кондо потрібного рівня, використовуючи кислоти і осцентрації в плазмі досягаються відносно швидко нови, наприклад, хлористоводневу кислоту і гідропри інтраназальному введенні і відрізняються ксид натрію. Інші буферуюі солі, відмінні від фосбільш тривалою дією. Пікові концентрації в плазмі фатів, можна використати окремо або в комбінації: виявляються нижчими ніж при внутрішньовенному лимонну кислоту, цитратні солі і солі калію. введенні. Достатню мікробіологічну консервацію можна На Фіг.4А, 4В і 4С приведене порівняння конзабезпечити, додаючи бензалконійхлорид, едетат центрацій в плазмі ілюстративних пацієнтів, що натрію, динатрійедетат, бензиловий спирт, паразазнали лікування 200мкг фентанілу при інтранабени або їх комбінації. зальному введенні, з тими, кому було внутрішньоПриготування: венно введене 200мкг фентанілу. Високі концентТверді інгредієнти розчиняють один за іншим рації в плазмі досягаються відносно швидко при або всі одночасно у воді. Потім композицією запоінтраназальному введенні і відрізняються більш внюють відповідні багатодозові або однодозові тривалою дією. Пікові концентрації в плазмі виявназальні пристрої для спреїв, які можуть бути заляються нижчими ніж при внутрішньовенному ввебезпечені електронною або механічною системою денні. реєстрації і/або затворів. Фіг.5 представляє графік, що ілюструє середПриклад 1.1 ній час настання дії для різних доз фентанілу при Композиція фентанілу для інтраназального інтраназальному введенні і при внутрішньовенновведення, розчин 0,75мг/мл (75мкг/доза) му введенні. І фентанілцитрат 1,18мг Фіг.6а, 6b, 6с і 6d представляють PID профілі II хлорид натрію 7,47мг для окремих пацієнтів при інтраназальному ввеIII дигідратдинатрий вторинного фоденні 75, 100, 150 і 200мкг фентанілу, відповідно, в сфату 2мг порівнянні з такими ж дозами при внутрішньовендигідратнатрій первинного фосфату 2мг ному введенні. IV стерильна вода до 1мл На Фіг.7 представлений характер знеболення Приклад 1.2 нестерпного болю при пероральному + інтраназаКомпозиція фентанілу для інтраназального льному введенні терапевтичної дози, він представведення, розчин 2мг/мл (200мкг/доза) вляє типовий рівень болю, що відчувається пацієІ фентанілцитрат 3,14мг нтом протягом дня. Він також представляє II хлорид натрію 7,37мг перекриття полегшення болю за рахунок виділенIII дигідратдинатрій вторинного фоня морфіну, що контролюється, що вводиться двічі сфату 2мг на день, і швидкої дії морфіну при інтраназальнодигідратнатрій первинного фосфату 2мг му введенні. Як видно на Фіг.7, очевидно, що дія IV стерильна вода до 1мл морфіну при інтраназальному введенні дуже повіПриклад 1.3 льна, щоб подолати швидко виникаючий нестерпКомпозиція фентанілу для інтраназального ний біль. введення, розчин 4мг/мл (400мкг/доза) На Фіг.8 представлене полегшення від болю, І фентанілцитрат 6,28мг що досягається внаслідок введення композиції II хлорид натрію 7,21мг фентанілу для інтраназального введення, нарівні з III дигідратдинатрій вторинного фовиділенням морфіну, що контролюється. Морфін сфату 2мг визначає базову лінію болю (хронічний біль), тоді дигідратнатрій первинного фосфату 2мг як швидке настання дії введеної через ніс фентаIV стерильна вода до 1мл нілу забезпечує більш якісне ослаблення болю під Приклад 1.4 час приступів нестерпного болю. Композиція фентанілу для інтраназального Приклади введення, розчин 8мг/мл (800мкг/доза) Приклад 1. Препаративна форма для інтранаІ фентанілцитрат 12,56мг зального введення композиції II хлорид натрію 6,89мг Приклад 1.0 III дигідратдинатрій вторинного фосІ фентаніл 0,75мг до 15мг фату 2мг II хлорид натрію 0 до 9мг дигідратнатрій первинного фосфату 2мг III динатрійедетат 0 до 4мг IV стерильна вода до 1мл дигідратдинатрій вторинного Приклад 1.5 фосфату 0 до 15мг Композиція фентанілу для інтраназального дигідратнатрій первинного фовведення, розчин 10мг/мл (1000мкг/доза) сфату 0 до 15мг І фентанілцитрат 15,70мг 25 77398 26 II дигідратдинатрій вторинного фоПриклад 2.1 сфату 2мг Композиція для інтраназального введення федигідратнатрій первинного фосфантанілу, розчин 0,75мг/мл (75мкг/доза) з 0,1% PEG ту 2мг І фентанілцитрат 1,18мг IV стерильна вода до 1мл II хлорид натрію 7,34мг Приклад 2. Форма для інтраназального ввеIII дигідратдинатрій вторинного фодення фентанілу і композиції сфату 2мг Приклад 2.0 дигідратнатрій первинного фосфату 2мг Композиція IV поліетиленгліколь 1мг І фентаніл 0,75мгдо 15мг V очищена або стерильна вода до 1мл II хлорид натрію 0 до 9мг Приклад 2.2 III динатрійедетат 0 до 4мг Композиція для інтраназального введення федигідратдинатрій вторинного нтанілу, розчин 0,75мг/мл (75мкг/доза) з 5% PEG фосфату 0 до 4мг І фентанілцитрат 1,18мг дигідратнатрій первинного фоII хлорид натрію 2,5мг сфату 0 до 4мг III дигідратдинатрій вторинного фоIV поліетиленгліколь 1 до 300мг сфату 2мг V очищена або стерильна вода до 1мл дигідратнатрій первинного фосфату 2мг Фентаніл може бути включений в композицію у IV поліетиленгліколь 50мг вигляді солі, відповідним чином доведений за ваV очищена або стерильна вода до 1мл гою для досягнення потрібної концентрації фентаПриклад 2.3 нілу. Інші агенти, які регулюють тонічність, можна Композиція для інтраназального введення февикористати замість або в комбінації з хлоридом нтанілу, розчин 0,75мг/мл (75мкг/доза) з 10% PEG натрію, наприклад, декстрозу, гліцерин, сорбіт, І фентанілцитрат 1,18мг маніт, нітрат калію і декагідрат сульфату натрію II хлорид натрію 2мг або їх суміші. рН можна довести до потрібного III дигідратдинатрій вторинного фосфарівня, використовуючи кислоти і основи, наприту 2мг клад, хлористоводневу кислоту і гідроксид натрію. дигідратнатрій первинного фосфату 2мг Інші буферуючі солі, відмінні від фосфатів, можна IV поліетиленгліколь 100мг використати окремо або в комбінації: лимонну киV очищена або стерильна вода до 1мл слоту, цитратні солі і солі калію. Приклад 2.4 Для інгібування або зменшення адсорбції феКомпозиція для інтраназального введення фентанілу на полімерних матеріалах, що використонтанілу, розчин 0,75мг/мл (75мкг/доза) з 30% PEG вуються в пристроях для інтраназального введенІ фентанілцитрат 1,18мг ня спреїв, можна додавати і інші, відмінні від II дигідратдинатрій вторинного фосфаполіетиленгліколів, ексципієнти. Прикладами таких ту 2мг агентів служать спирт, глікофурол, полоксамери, III дигідратнатрій первинного фосфату 2мг поліоксіетиленові похідні касторової олії, полісорIV поліетиленгліколь 300мг бати, пропіленглікольциклодекстрини, фосфоліпіV очищена або стерильна вода до 1мл ди і жовчні кислоти. Приклад 2.5 Достатньої мікробіологічної консервації можна Композиція для інтраназального введення федосягнути, додаючи бензалконійхлорид, едетат нтанілу, розчин 10мг/мл (1000мкг/доза) з 5% PEG натрію, динатрійедетат, бензиловий спирт, параІ фентанілцитрат 15,7мг бени або їх комбінації. II хлорид натрію 0,23мг Приготування: III дигідратдинатрій вторинного фосфаТверді інгредієнти розчиняють один за іншим в ту 2мг суміші IV і V. Потім композиціями заповнюють віддигідратнатрій первинного фосфату 2мг повідні пристрої для інтраназального введення IV поліетиленгліколь 50мг однієї дози або декількох доз, які можуть бути заV очищена або стерильна вода до 1мл безпечені електронною або механічною системою Приклад 3. Абсорбція фентанілу кроликами реєстрації і/або герметизації. при інтраназальному введенні Композиції Для внутрішньовенного введення І для інтраназального введення II для інтраназального введення III для інтраназального введення 250мкг фентанілцитрату/мл в0,9% фізіологічному розчині 4мг фентанілцитрату/мл в0,9% фізіологічному розчині 4мг фентанілцитрату/мл у 5% PEG 300 4мг фентанілцитрата/мл у30% PEG 300 Схема дослідження Вищезгадані композиції вводять новозеландським білим кроликам (n=7) за перехресною схемою. Тваринам вводять внутрішньовенно дозу в об'ємі 400мкл (еквівалентне 100мкг фентанілцитрату), ін'єкцію здійснюють в маргінальну вушну вену. Інтраназальне введення здійснюють, використовуючи піпетку, що доставляє об'єм 25мкл (еквівалентне 100мкг фентанілцитрату) в одну ніздрю. Зразки крові об'ємом 500мкл відбирають через визначені інтервали часу аж до 60 хвилин. Потім зразки центрифугують і плазму виділяють і заморожують. Потім визначають вміст фентанілу в зразках плазми, використовуючи радіоімуноаналіз. Розрахунки Для всіх композицій визначають площі під кри 27 77398 28 вою концентрація в плазмі - час від 0 до 60 хвилин дньої концентрації в плазмі від часу для компози(AUC). Для кожної з композицій для інтраназальцій для внутрішньовенного введення і для компоного введення біодоступність розраховують, викозицій для інтраназального введення, всі отримані ристовуючи рівняння 1: фармакокінетичні результати представлені в табРівняння 1. лиці далі. Профілі залежності середньої концентрації в плазмі від часу для 100мкг фентанілцитрату, ввеAUCінтраназ. Біодоступність 100% деного внутрішньовенно і інтраназально, визнаAUCвв чають для композиції в 0,9% фізіологічному розчині, 5% PEG 300 і 30% PEG 300 (n=7). Час, за який досягаються пікові концентрації в У приведеній нижче таблиці представлені біоплазмі (tмакс) визначають, вивчаючи візуально криві доступність (F) і час для пікових концентрацій в концентрація плазми - час. плазмі (tмакс) для інтраназального введення трьох Результати різних композицій фентанілу (n=7). Визначають характеристики залежності сереІнтервал F (%) Тмакс (хвилини) Композиція І 45-80 2-5 Приклад 4. Протокол клінічних випробувань відповідно до даного винаходу: Пілотне перехресне дослідження для оцінки переносимості, фармакокінетичного профілю, а також часу настання, тривалості і мір полегшення болю для двох різних композицій фентанілу у пацієнтів з післяопераційним болем після операції в порожнині рота. Фаза випробувань: Фаза II (Терапевтичне дослідження) Об'єктивно: Цілями цього дослідження є встановлення переносимості, фармакокінетичного профілю, часу настання, тривалості і мір полегшення болю при інтраназальному введенні фентанілу в порівнянні з внутрішньовенним введенням в чотирьох різних дозах. Схема випробувань: Це дослідження проводили як таке, що контролюється, двічі сліпе, двічі холосте, в двох напрямах перехресне дослідження. Пацієнтів довільно віднесли до 4 різних рівнів доз (отриманим для 2 різних композицій) збалансованим чином. Випробувані: Пацієнти обох статей у віці від 18 до 40 років, з нормальною вагою. Показання: хірургічне видалення обох мандибулярних третіх корінних зубів. Оцінки: Визначення базового рівня інтенсивності болю Оцінка базового болю повинна складати, принаймні, "5" за 11-бальною шкалою (NRS), щоб пацієнт був включений у випробування. Фармакокінетична оцінка Зразки крові відбирають в моменти часу 0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 15, 25, 40, 60, 90, 120, 180 хвилин після введення лікарського засобу, що випробовується. Фармакокінетичні оцінки роблять на основі результатів аналізу концентрацій фентанілу в зраз Композиція II 53-80 2-5 Композиція III 43-80 2-5 ках крові. Інтенсивність болю Інтенсивність болю оцінюють за 11-бальною цифровою шкалою (NRS). Оцінюються різниця інтенсивностей і сумарна різниця інтенсивностей. Настання і тривалість ефекту знеболення Визначають настання, тривалість і час прийому полегшуючого лікарського засобу для отримання доказів про стабільність фентанілу як терапевтичного засобу для припинення нестерпного болю. Загальне враження Після кожного періоду визначають загальне враження. Переносимість лікарських засобів, що тестуються Визначають переносимість при інтраназальному введенні, CNS ефекти, вплив на психічний стан і периферичне насичення киснем. Лікарський засіб, що тестується: Доза 75мкг фентанілу (вдування) і доза 100мкг фентанілу (вдування) для інтраназального введення. Вводять чотири рівні доз: 75мкг, 100мкг, 150мкг (75мкг x 2, з п'ятихвилинними інтервалами між дозами), 200мкг (100мкг x 2, з п'ятихвилинними інтервалами між дозами). Порівняння: Внутрішньовенне введення 75мкг фентанілу і внутрішньовенне введення 100мкг фентанілу Внутрішньовенно вводять чотири рівні доз фентанілу: 75мкг, 100мкг, 150мкг (75мкг x 2, з п'ятихвилинними інтервалами між дозами), 200мкг (100мкг x 2, з п'ятихвилинними інтервалами між дозами). Плацебо: Для достовірності сліпого досліду використовують ізотонічний буферований фізіологічний розчин для інтраназального введення і стерильну воду для внутрішньовенного введення. Процедури огляду при випробуваннi 29 77398 День включення/виключення Згода на основі інформації Критерії включення/-виключення Визначення фізичного стану Минулі і супутні захворювання Зразок сечі для перевірки на наркотичну залежність Зразок сечі для перевірки на вагітність Зразки крові для фармакокінетичного аналізу Відомості про біль Насичення киснем Переносимість Шкідливі ефекти X X X X Список скорочень і визначень термінів, що використовуються при заповненні протоколу АЕ: Протипоказання CRF: Форма звіту SAE: Серйозні протипоказання GCP: Хороша клінічна практика ІТТ: Намір зазнати випробування РР: Попередній протокол MRS: Цифрова шкала оцінок IMAFT: Фентаніл СІ: Довірчий інтервал РІ: Інтенсивність болю PID: Різниця інтенсивності болю SPID: Сума різниць інтенсивності болю AUC: Площа під кривою Смакс: Пікова концентрація в плазмі tмакс: Час досягнення пікової концентрації в плазмі kе: Константа швидкості виведення MRT: Середній час перебування HVD: Половина часу тривалості ефекту Τ 75% Смакс^ Тривалість концентрації в плазмі вище 75% від Смакс У цей час фентаніл вводять у формі композицій, приготованих для внутрішньовенного, внутрішньом'язового введення, введення черезшкірно або за щоку. Дослідження, що розглядається, зроблене для дослідження аспектів фармакокінетики, переносимості і полегшення болю при інтраназальному введенні фентанілу. Введення фентанілу через ніс не так хворобливо і забезпечує швидке полегшення болю. Термін "нестерпний біль" звичайно відноситься до тимчасового загострення болю, яке спостерігається на фоні стабільного в інших відношеннях болю у пацієнтів, які отримують хронічне знеболююче лікування, наприклад, лікування опоїдами. Золотим стандартом для лікування приступів нестерпного болю протягом багатьох десятиріч були додаткові, за необхідністю, дози коротко діючого морфіну у формі для перорального введення. Оскільки характер болю при ракових захворюваннях змінюється, необхідна добірка рівня доз хронічних тривало діючих опоїдів відповідно до відповідного необхідності рівня морфіну і інтенсивності і тривалості приступів болю. 30 Перший Перший Другий опе- Другий конопераційний контрольний раційний трольний день візит день візит X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Профіль знеболення таблеток чистого морфіну, що використовується за необхідністю, включає настання знеболення протягом 1/2-1 години, піковий ефект після 1/2-2 годин і тривалість ефекту протягом 4-6 годин. Оптимізація лікування при нестерпному болі повинна сфокусуватись на проблемі дуже швидкого настання дії, ефективності і універсальності полегшення болю при досить короткому часі дії, щоб лише перекрити час приступу нестерпного болю, і тим самим, звести до мінімуму побічні ефекти. Профіль знеболення при пероральному за необхідністю лікуванні нестерпного болю ілюструється зображенням на Фіг.1, де типовий рівень болю у пацієнта протягом дня проілюстрований разом з ілюстрацією контрольного лікування болю, розділеною на перекриття тривало діючого з регульованим виділенням морфіну, що вводиться двічі на день, і швидко діючого за необхідністю морфіну. Як видно на Фіг.7, очевидно, що дія морфіну, що вводиться за необхідністю, дуже повільна, щоб перекрити швидко наступаючий приступ гострого болю. Останнім часом все більшу популярність набувають трансдермальні композиції фентанілу у вигляді композицій в пластирах (Durogesic ), завдяки простоті використання і тому, що вони мають тенденцію до кращої переносимості. Використання фентанілу як основного, тривало діючого терапевтичного засобу для ракових пацієнтів вимагає використання того ж типу засобів в композиціях, створених для зняття приступів нестерпного болю. Внаслідок використання композицій фентанілу у формах для інтраназального введення, що проілюстровано на Фіг.8, досягається багато особливостей для досягнення успішного лікування нестерпного болю: відбувається дуже швидке настання дії - близько 5 хвилин - гнучкість, завдяки можливості введення розділених доз, що забезпечує достатню дозу для знеболення, яка відображає необхідність як відносно інтенсивності, так і тривалості. Розробка композиції фентанілу для інтраназального введення націлена, по-перше, на лікування ракових пацієнтів. Це пілотне дослідження для 31 77398 32 підтвердження концепції розповсюджується на добровольців, вибрали як випробуваних. ракових пацієнтів, незалежно від того, що в даноЦілі му конкретному випадку воно відноситься до досЦілі даного дослідження полягали у визначенлідження пацієнтів, які потребують знеболюючої ні переносимості, фармакокінетичного профілю, терапії, пов'язаної з болем після операції в порожнастання, тривалості і мір полегшення болю при нині рота. Модель хірургічного видалення третього інтраназальному введенні фентанілу в порівнянні корінного зуба має ту перевагу, що є моделлю з внутрішньовенним введенням для чотирьох різоднакового болю, зумовленою подібністю пацієнних доз. тів, процедур, травм після операції, і тому передСхема тестування бачуваним і стабільним рівнем болю, без якихЦе дослідження проводилося як таке, що коннебудь заважаючих другорядних перешкод, що тролюється, двічі сліпе, двічі холосте, двічі пересівизначаються багатьма факторами, які звичайно чне дослідження. Пацієнтам довільно вводили 4 впливають на біль, і незалежно від стану здоров'я різні рівні доз і 2 композиції збалансованим чином. ракових пацієнтів. Післяопераційні процедури Схема доз, що використовується в цьому досПацієнтів просили не покидати приміщення. лідженні, основана передусім на рекомендаціях Якщо пацієнт не відчував біль з інтенсивністю, для вв/вм введення фентанілу при післяопераційвідповідною, принаймні, "5" в 11-бальній шкалі ному болі: 50-100мкг, повторно для досягнення NRS протягом 4 годин, цей пацієнт не включався в потрібного рівня знеболення - і, по-друге, на опубексперимент. У перехресному дослідженні, коли лікованих результатах фармакокінетики при інтрапацієнт отримує ту ж дозу, але в іншій формі комназальному введенні фентанілу з біодоступністю позиції в кожний з двох періодів, пацієнти служать при інтраназальному введенні 71% в порівнянні з як його/її самоконтроль - в цьому випадку забезвнутрішньовенним введенням фентанілу (9). Крім печуючи хороші розрахунки результатів біодоступтого, був використаний досвід лікування гострого ності і фармакокінетики, і порівнянні оцінки болю. болю амбулаторної служби анестезіологів Дослідження було двічі сліпим для отримання 'Laegeambulancen', де фентаніл більше 5 років був об'єктивних оцінок болю. вибраний лікарським засобом для лікування пацієМетоди і оцінки/Визначення нтів в дозах, починаючи зі 100мкг внутрішньовенПацієнти, які відчували біль, відповідний оцінці но, і повтором з 5-10 хвилинними інтервалами до інтенсивності, принаймні, "5" за 11-бальною NRS досягнення потрібного ефекту. При такому способі протягом 4 годин, отримували лікарський засіб, що пацієнту вводили дози аж до 400мкг для полегтестується (і за необхідністю полегшуючий лікаршення дуже сильного болю. Переносимість такого ський засіб). Цих пацієнтів просили залишатися у режиму була ретроспективно перевірена за лікарвідділенні ще протягом 4 годин з міркувань безпеняними записами, в яких зафіксована безпека вики і для того, щоб спостерігати настання і тривакористання (10). лість полегшення болю, і для заповнення опитуваПереносимість, настання дії і тривалість дії льної частини CRF відносно дії лікарського засобу, оцінюють, підбираючи відповідну дозу, починаючи що тестується. Реєстрацію інтенсивності болю, з низької дози 75мкг і середньої дози 100мкг. Доспереносимість лікарського засобу, що тестується, і лідження більш високих рівнів доз проводять, понасичення киснем здійснювали в наступні моменти вторюючи дозу з інтервалом 5 хвилин, тим самим часу: отримуючи необхідне швидке настання дії, і, крім перед введенням лікарського засобу, що тестого, достатню тривалість дії (підходить для притується, (час=0) пинення приступів нестерпного болю протягом 1/2кожні 15 хвилин після введення лікарського 1 години), але при цьому уникаючи дуже високих засобу, що тестується, протягом перших 2 годин пікових концентрацій в плазмі. кожні 30 хвилин протягом останніх 2 годин пеПерехресну схему використовують для отриребування у відділенні. мання результатів за біодоступністю. Терапевтичні Одночасно відбирали зразки крові для фармадози складають: 75мкг разова доза, 75мкг подвійкокінетичних досліджень через (0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, на доза, 100мкг разова доза і 100мкг подвійна 15, 25, 40, 60, 90, 120, 180) хвилин після введення доза. лікарського засобу, що тестується. Оскільки фентаніл є наркотичним анальгетичОгляд післяопераційного відбору зразків і заним лікарським засобом, пацієнтів, а не здорових писів: Час після введення (хв.) 0 1 3 5 7 9 12 15 25 30 40 Зразок крові X X X X X X X X X Переносимість X Насичення киснем X X X X X X Інтенсивність болю X X X 33 45 60 75 90 105 120 150 180 210 240 X X X X Пацієнтів забезпечили 2 секундомірами. Обидва секундоміри включають відповідно до введення лікарського засобу, що тестується. Один секундомір зупиняють тоді, коли пацієнт переконується в дії лікарського засобу, що тестується, а другий секундомір зупиняють, коли у пацієнта біль поновлюється. Поновлення болю визначають як "ослаблення болю більш не помітно". Якщо пацієнти приймали полегшуючий лікарський засіб до зупинки другого секундоміра, тоді час, що пройшов до прийому полегшуючого лікарського засобу, визначають як "час закінчення дії". Часи "настання дії" і "закінчення дії" реєструють в CRF. Час для введення лікарського засобу, що тестується, реєструють в CRF. Якщо лікарський засіб, що тестується, не приводить до достатнього полегшення болю, пацієнту дозволяють прийняти полегшуючий біль лікарський засіб (Ibumetin , Nycomed Danmark) 600мг, 10 штук в упаковці). Пацієнта просять почекати, принаймні, одну годину до прийому додаткового лікарського засобу, якщо це можливо. Пацієнту дозволяють взяти з собою додому полегшуючий біль лікарський засіб, і просять повернути полегшуючі біль лікарські засоби, що залишилися, або пусту упаковку при контрольному відвідуванні. У кінці періоду спостереження пацієнт оцінює загальне враження від лікування. Опитувальна частина займає час від прийому лікарського засобу, що тестується, і подальші 4 години. Поки пацієнт знаходиться у відділенні, реєструються неприємні відчуття, якщо вони мають місце. Перше контрольне відвідування Через тиждень після операції пацієнт повертається для контрольного відвідування. Пацієнт повідомляє сам або після безпосереднього опитування про прийом полегшуючого і супутнього лікарських засобів, а також про неприємні наслідки, якщо вони мали місце, і це реєструється в CRF. Другий операційний день Опісля, принаймні, тиждень після контрольного відвідування, здійснюють другу операцію. Повторюють процедуру першого оперативного дня. Післяопераційні процедури Повторюють процедури першого операційного для, за винятком того, що пацієнтам вводять лікарський засіб, що тестується, якщо їм необхідно полегшити біль, а також, якщо інтенсивність болю у них не досягає оцінки "5" за 11-бальною шкалою NRS. Друге контрольне відвідування Через тиждень після другої операції пацієнт повертається для контрольного відвідування. Процедури ідентичні процедурам при першому 77398 X X X X X X X X X X 34 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X контрольному відвідуванні. Введення і дозування Лікарський засіб, що тестується, потрібно вводити в тому випадку, якщо пацієнт відчуває помірний або сильний біль після операції в порожнині рота (інтенсивність болю "5" або вище за 11бальною шкалою NRS). Пацієнт отримує обидві композиції для здійснення двічі сліпої схеми експерименту. Тому для кожного пацієнта здійснюють два інтраназальних введення - по одному в кожну ніздрю - з інтервалом п'ять хвилин. Одночасно пацієнту вводять дві внутрішньовенні ін'єкції по 2,0мл з інтервалом п'ять хвилин. Принаймні, перша доза лікарського засобу, що тестується буде, в залежності від випадковості експерименту, або фентанілом, введеним інтраназально, або фентанілом, введеним внутрішньовенно. Введення інтраназально або внутрішньовенно плацебо використовують як другу дозу для двох груп з найбільш низькими дозами. Інтенсивність болю для базової лінії Відчуття болю для базової лінії повинно бути, принаймні, "5" за 11-бальною цифровою шкалою (NRS), щоб включити пацієнта у випробування. Питання: "Будь ласка, відмітьте інтенсивність болю за 11-бальною шкалою, де 0 відповідає "відсутності болю", а 10 відповідає "нестерпному болю". Дослідник або сестра відмічає в CRF час і дату введення лікарського засобу. Фармакокінетичні дослідження Відбирають зразки крові максимально 4мл у вказані вище конкретні моменти часу (всього 14 зразків, що відповідає максимальному об'єму 56мл). Зразки центрифугують при охолоджуванні до 5°С, плазму виділяють і зберігають при -20°С. Зразки плазми переносять однією партією в лабораторію, відповідним чином упакованими. Подробиці лабораторних процедур описані в протоколі лабораторного аналізу. Розраховують фармакокінетичні параметри. Настання анальгезуючого ефекту Час настання ефекту (перший секундомір). Тривалість анальгезуючого ефекту Припинення анальгезуючої дії (другий секундомір) фіксують в CRF, і тривалість дії визначають як тривалість інтервалу з моменту настання дії до моменту припинення дії лікарського засобу. Однак, якщо пацієнту потрібний полегшуючий лікарський засіб до припинення дії, тривалість визначають як час з моменту настання дії до часу прийому полегшуючого лікарського засобу. Інтенсивність болю (NRS) Інтенсивність болю оцінюють за 11-бальною 35 77398 36 NRS шкалою. Записи ведуть кожні 15 хвилин пророзділі "загальне враження" пропускають, і тому тягом перших 2 годин, і після цього кожні 30 хвине включають в розрахунки. лин протягом останніх 2 годин перебування у відСупутні захворювання відносяться до будьділенні. яких захворювань, які мають місце на початок виРІі є оцінкою інтенсивності болю в момент часу пробувань і продовжуються незмінними. Супутній Ti (опускають значення, які встановлені як описано лікарський засіб відноситься до будь-якого лікарв розділі "внесення поправок в оцінки"). ського засобу, відмінного від продукту, що тестуРізниця інтенсивності болю (NRS) ється, який приймають під час тестування, вклюРІ0 є оцінкою базової лінії інтенсивності болю чаючи періоди відбору і проведення випробувань. (в момент часу Т0). Під час операції використовують місцеву анестеPID, є різницею оцінок інтенсивності болю в зію (3% Citanest-Octa-pressinR, Astra). Лікарським момент часу 14. засобом, що тестується, є фентаніл для інтранаPIDi=PI0-PIi зального введення, коли дві дози різної ефективСума різниць інтенсивності болю, SPID, 4 гоності фентанілу для інтраназального введення дини використовують в чотирьох різних групах випробуCPIDi є накопиченою (у встановлений час) суваних. мою PID аж до моменту часу Ti. 750мкг/мл (у вигляді фентанілцитрату) CPID1=PID1*(T1-T0) в пристрої для разової дози для інтраназальCPID2=CPID1+PID2*(T2-T1) ного введення виробництва Pfeiffer, що забезпечує CPIDi=CPIDi-1+PIDi*(Tш-Tш-1) введення однієї затвердженої дози 100мкл, відпоSPID=CPIDi для i=N відної дозі 75мкг фентанілу на дозу. Nycomed Загальне враження (5-бальна шкала, 4 години) Pharma здійснює виробництво розчинів фентанілу Через чотири години після введення лікарсьі заповнених пристроїв. кого засобу, що тестується, або в момент часу 1мг/мл (у вигляді фентанілцитрату) прийому полегшуючого лікарського засобу, пацієнв пристрої для разової дози для інтраназальта питають про його/її загальне враження відносно ного введення виробництва Pfeiffer, що забезпечує лікарського засобу, що тестується. Оцінку дають в введення однієї затвердженої дози 100мкл, відпо5-бальній шкалі VRS, як указано далі. відної дозі 100мкг фентанілу на дозу. Nycomed Питання: "Що ви думаєте про лікарський засіб, Pharma здійснює виробництво розчинів фентанілу що тестується?" і заповнених пристроїв. Можливі відповіді: погано (0); задовільно (1); Порівняльне лікування, фентаніл внутрішньоДобре (2); Дуже добре (3); і чудово (4) заносять венно CRFs. Кількість, відповідна активності однієї дози Переносимість лікарського засобу, що тестуфентанілу, використовують для порівняльної двічі ється сліпої композиції, призначеної для внутрішньовенДивись далі. ного введення. Несприятливі фактори Розчин фентанілу для ін'єкцій 50мкг/мл (у виДивись далі. гляді фентанілцитрату), Haldid , ампули по 2мл, Внесення поправок в оцінки виробництва Janssen-Cilag. Цей розчин розбавляТривалість знеболення: ють стерильною водою, Nycomed Pharma, для Що стосується тривалості дії, то точка спостеотримання розчину об'ємом 2мл для всіх одиничреження для пацієнтів, які продовжують випробоних ін'єкцій, що означає, що групі 100мкг введуть вувати значущий ефект до кінця періоду спостедозу чистого Haldid , a групі 75мкіг введуть 1,5мл реження, не береться до уваги. Haldid , розбавленого 0,5мл стерильної води до Інтенсивність болю і полегшення болю: об'єму 2мл для ін'єкцій. Пацієнти, які були виключені через відсутність Лікування плацебо ефекту, або ті, хто приймав полегшуючий біль ліЩоб досягнути сліпого методу, здійснюють карський засіб між 1 і 4 годинами після лікарського двічі холостий метод. Пристрій для інтраназальнозасобу, що тестується, дають оцінку інтенсивності го введення, що виготовляється Pfeiffer, заповнеболю безпосередньо перед виключенням і/або ний ізотонічним буферованим фізіологічним розприйомом полегшуючого біль лікарського засобу, чином, використовують як холостий пристрій. або визначення значення для базової лінії, в заПристрій заповнюють Nycomed Pharma. Аналогічлежності від того, що гірше. Оцінка припинення но стерильну воду Nycomed Pharma використовуболю реєструється як 0. ють для імітуючого сліпого варіанту як другу дозу Ця процедура може недооцінити ефект лікарвнутрішньовенного введення в двох з п'яти груп ських засобів, але імітує клінічний курс. Якщо не випробуваних. проводиться ніякого лікування, хворобливі відчутЛікарський засіб, що тестується тя пацієнтів звичайно залишаються постійними Для того, щоб перевірити термін зберігання в або посилюються, і пацієнти не відчувають ніякого умовах випробувань, пристрій для інтраназальнополегшення. го введення для кожної дозової концентрації і 10 Час прийому полегшуючого біль лікарського ампул лікарського засобу, що тестується, зберігазасобу ють разом з лікарським засобом, що тестується, в Пацієнтів, які не потребують прийому полегприміщенні, де проводять дослідження, і їх аналішуючого біль лікарського засобу протягом 4 годин зують співробітники Nicomed після закінчення доспісля введення лікарського засобу, що тестується, ліджень. Температура зберігання повинна бути вважають виключеними. Відсутні результати в нижче 25°С. 37 77398 38 Випадковий характер і сліпий метод нілу, співробітників, що обробляють результати, і Запечатаний код з випадковими номерами, що статистиків до завершення аналізів. Оскільки пацімістить інформацію про лікування для конкретного єнти і штат не обізнані про лікування, схема посуб'єкта, вручається кожному з випробуваних. Павинна бути ідентичною для всіх пацієнтів. Це досяцієнтів довільно розбивають на приблизно рівні гається за рахунок двічі холостої сліпої методики групи, дотримуючись однакового співвідношення для композицій для інтраназального введення і між способами лікування (інтраназально і внутрішдля внутрішньовенного контролю, а також завдяки ньовенно), а також між дозовими групами (75мкг, бажанню використати перевірені і композиції, що є 100мкг, 150мкг і 200мкг). в продажу, для внутрішньовенного введення. РеДослідження проводять двічі сліпим методом, зультати сліпого двічі холостого методу можна тобто, сліпим для пацієнта, штату і, крім того, для підсумовувати таким чином: лабораторного штату, що здійснює аналіз фентаДозова група 75мкг 100мкг 150мкг 200мкг Назальний період*, 1 доза Фентаніл, в ніс, плацебо вв Фентаніл в ніс, плацебо вв Фентаніл в ніс, плацебо вв Фентаніл в ніс, плацебо вв Назальний період*, 2 доза Плацебо в ніс, плацебо вв Плацебо в ніс, плацебо вв Фентаніл в ніс, плацебо вв Фентаніл в ніс, плацебо вв Вв період, 1 доза Фентаніл в ніс Фентаніл в ніс Фентаніл в ніс Фентаніл в ніс Вв період, 2 доза вв, плацебо Плацебо в ніс вв, плацебо Плацебо в ніс вв, плацебо Фентаніл в ніс вв, плацебо Фентаніл в ніс вв, плацебо вв. плацебо вв, плацебо вв, плацебо * Терміни назальний період і вв період використовують для ілюстрації, і вони не відображають порядок лікування для пацієнтів, це залежить тільки від рандомізації. Всі препарати для внутрішньовенного введення приготовляють однаковим чином: 1,5мл завжди Дозова група 75мкг 100мкг 150мкг 200мкг Час "0", доза, Ампула 1 Haldid Haldid Haldid Haldid беруть з "1 ампули", і 0,5мл завжди беруть з "2 ампули". Різні дози отримують таким чином: Час "0", доза, Ампула 2 Стерильна вода Haldid Стерильна вода Haldid Всі несприятливі явища класифікують або як серйозні, або як несерйозні на основі чітких об'єктивних визначень. Переносимість Переносимість при інтраназальному введенні, ознаки і симптоми, що відноситься до дії фентанілу на ЦНС, і вплив фентанілу на душевний стан реєструють окремо. Аналогічно реєструють насичення киснем - як показник респіраторної депресії. Всі такі ознаки і симптоми, які визнають несприятливими явищами, необхідно відмічати. Переносимість ліків, що тестуються Це випробування сфокусовано на переносимості форми, призначеної для інтраназального введення, тому потрібно включити спеціальні питання, що стосуються такого інтраназального введення. Всі записи, отримані в цьому розділі, слід, якщо вони класифіковані як небажані, записати додатково, як вони є. Записи здійснюють перед введенням лікарського засобу, що тестується, і кожні 15 хвилин після цього протягом 2 годин, потім кожні 30 хвилин протягом останніх 2 годин перебування у відділенні. Будь ласка, оцініть наступні ефекти на основі 11-бальної шкали, де 0 відповідає відсутності ефекту, а 10 відповідає найбільшому, що можна собі представити. Запалений, сверблячий або подразнений ніс: Час "5хв.", доза, Ампула 1 Стерильна вода Стерильна вода Haldid Haldid Час "5хв.", доза, Ампула 2 Стерильна вода Стерильна вода Стерильна вода Haldid Запалене або подразнене горло: Сухий або закладений ніс: Нежить: Порушення при тестуванні: Ефекти ЦНС Будь ласка, оцініть вказані нижче ефекти на основі 11-бальної шкали MRS: Седативна дія: 0 відповідає абсолютно нормальному, активному, пожвавленому і динамічному стану, а 10 відповідає повністю розслабленому, спокійному, мирному і нерухомому стану Нудота: 0 відповідає чудовому нормальному стану, відсутності нудоти, і 10 відповідає найповнішому хворобливому стану майже до блювоти Душевний стан Будь ласка, визначте вплив лікарського засобу на душевний стан, відповідаючи на питання так/ні: Чи хороший у вас настрій? Чи є речі навколо вас менш привабливими ніж звичайно? Чи говорите ви не так голосно, як звичайно? Чи відчуваєте ви швидше дрімоту ніж пожвавлення? Насичення киснем Периферичне насичення киснем визначають черезшкірно (імпульсна оксиметрія з УФ детектором) і реєструють кожні 15 хвилин протягом перших 2 годин після введення дози, і після цього 39 77398 40 кожні 30 хвилин. питання: прекрасне самопочуття, задовільне саСтатистичний розгляд мопочуття, відчуття слабого голосу, сонливість): За аналіз статистичних даних відповідають результати зводять в таблицю і розраховують сестатистики, що беруть участь в експерименті. Виредню суму позитивних відповідей і 90% СІ. біркові розрахунки, що відносяться до фармакокіПериферичне насичення киснем, що визначанетичних результатів, показують, що число пацієнється черезшкірно: тів, що пропонується, дає реальну можливість Отримують графічне представлення тільки севизначення очікуваних відмінностей в AUC. Схема реднього насичення, в комбінації з концентрацією випробувань включає 2 способи введення і 4 різні фентанілу в плазмі, і разом з оцінками полегшення дози. Представлені далі міркування основані на болю і інтенсивності болю. припущенні лінійної залежності доза - AUC, що Несприятливі явища: дозволяє об'єднати чотири дозові групи. Це забезЧерез дослідницький характер випробувань, печує порівняння двох способів введення в парвсі порівняльні аналізи проводять на основі протоному t-тесті. колу опитування випробуваних. У попередньому дослідженні при внутрішньоМетоди аналізу венному введенні фентанілу (посилання), була Основна кінцева точка виявлена варіабельність серед пацієнтів 29% за Фармакокінетичні профілі двох використаних параметром Смакс. Звичайно очікується, що варіаформ порівнюють за похідними змінних фентанілу. бельність за Смакс і AUC однакова за величиною. У Розраховують наступні змінні: тому ж дослідженні спостерігалася відмінність в AUC0-4, площа під кривою від 0 до 4 годин 30% для AUC між результатами, отриманими при Смакс, пікова концентрація в плазмі інтраназальному введенні і при внутрішньовенноТмакс, час досягнення пікової концентрації в му введенні. плазмі Основна кінцева точка MRT, середній час перебування AUC вибирають як основну кінцеву точку, оскіHVD половина тривалості льки розмір зразка і ретельні розрахунки підтверΤ 75% СМакс, тривалість концентрації в плазмі джують результат, який може виявити відмінність вище 75% від Смакс, коли в AUC між композиціями на очікуваному рівні. Ке, константа швидкості виведення Вторинні кінцеві точки AUC і MRT розраховують, використовуючи Настання анальгезуючої дії: правило трапеції і метод AUMC (11,12). ПараметФункцію розподілу часу до настання ефекту ри AUC і Смакс перевіряють на лінійність відносно аналізують як змінну часу до настання, використодози. Там, де можна передбачити лінійність, сповуючи процедуру Kaplan-Meier оцінки межі добутсоби введення порівнюють, використовуючи t-тест. ку, з метою отримання графічного представлення Якщо немає, при порівнянні беруть до уваги дозу. часу до настання ефекту. Розраховують середній Для екстраполяції використовують наступні час для прийому полегшуючого лікарського засобу формули, де представляється можливим оцінити і 90% СІ. Ке (n означає час для останньої точки даних із знеТривалість анальгезуючої дії: важливо малими концентраціями): Розраховують середню тривалість анальгезуючої дії і 90% СІ. Cp n * Cp Cp AUC , i AUMC Час до прийому полегшуючого лікарського заke ke k2 e собу: Функцію розподілу часу до прийому полегшуючого лікарського засобу для пацієнтів, які повідоЯкщо не представляється можливим оцінити мляли про настання ефекту, аналізують як час до Ке з розумною мірою точності у окремого пацієнта, настання змінної, використовуючи процедуру використовують загальну оцінку, якщо результати Kaplan-Meier оцінки межі добутку, з метою отрипередбачають, що вона підходить. мання графічного представлення часу настання У іншому варіанті цих пацієнтів виключають з ефекту. Розраховують середній час до прийому аналізу цього конкретного параметра. Константу полегшуючого лікарського засобу і 90% СІ. швидкості виведення (Ке) визначають як кінцевий У таблиці приводять кількість використаного нахил напівлогарифмічної кривої концентрація в полегшуючого лікарського засобу. плазмі-час, використовуючи лінійну регресію. Загальне враження (5-бальна шкала): Пікова концентрація в плазмі (Смакс) представЧастку пацієнтів в п'яти категоріях ілюструють ляє максимальну з виміряних концентрацій, а час графічно. появи пікової концентрації (Тмакс) відповідає часу Переносимість лікарських засобів, що тестувідбору зразка. ються Величина половини тривалості (HVD) (13) явПереносимість при інтраназальному введенні ляє собою часовий інтервал, в якому концентрації (сума 5 різних оцінок за 11-бальною шкалою): в плазмі складають більше 50% від Смакс, і відповіРезультати зводять в таблицю і розраховують дно Τ 75% Смакс являє собою часовий інтервал, коли середню суму і 90% СІ. концентрації в плазмі вище 75% Смакс. Вплив на ЦНС (сума 2 різних оцінок за 11Тмакс порівнюють для різних способів введенбальною шкалою): ня, використовуючи непараметричні методи. Результати зводять в таблицю і розраховують Дослідницькі аналізи проводять на фармакокісередню суму і 90% СІ нетичних профілях і інших фармакокінетичних паВплив на душевний стан (відповідь так/ні на раметрах. 41 77398 42 Лікарський засіб для аналізу: FC для інтраназального введення, що доставляЗапаковують одночасно з лікарським засобом, ють 1мг фентанілу в 100мкл об'єму, використовущо тестується, причому кожний препарат фентаніючи PEG-концентрації аж до 2,5%ваг./ваг. лу запаковують в окрему коробку, і роблять відпоПриклад 6 відні відмітки. Вплив періодів Приклад 5 Результати двох днів хірургічного втручання 5.1 Розчинність фентанілцитрату (FС) в суміші порівнюють для всіх РК-змінних. Значні відмінності PEG-вода при 25°С виявлені для AUC1-3, Смакс, HVD (РР група) і MRT0-3 Було виявлено, що розчинність FC зменшу(РР група). Крім того, SPID відрізняються для ється при збільшенні концентрації PEGs. Однак першого і другого днів операцій. AUC0-3 і Смакс обивеличина рН змінюється від близько 4 при 2,5% два були нижче в першому періоді в порівнянні з PEG до близько 8 при 100% PEG. Розчинність в другим періодом. Для AUC0-3: на 5% нижче для 0,9% фізіологічному розчині складає близько інтраназального введення, на 14% нижче при вну16мг/мл. трішньовенному введенні; для Смакс: на 5% нижче Оскільки неможливо підтримувати величину для інтраназального введення, на 42% нижче при рН на постійному рівні, було вирішено в подальвнутрішньовенному введенні. У групі РР цей вплив ших експериментах використати фосфатперіоду виражений більш чітко, ймовірно, в зв'язку цитратний буфер (рН 6). з меншим числом пацієнтів. Для змінних зі значПриклад 5.2 ним ефектом періоду це бралося до уваги при Розчинність фентанілцитрату в сумішах PEGпроведенні статистичного аналізу, тобто при порібуфер, рН 6 при 25°С і 8°С. внянні композицій і доз. В умовах, коли величину рН підтримують в інОсновна кінцева точка тервалі від 5,9 до 6,5 (і тому фентанілцитрат майAUC0-3 же повністю іонізований), розчинність FC зменшуAUC0-3 при інтраназальному введенні підвиється від близько 27мг/мл в чистому буфері до щується з 34,9нг х хв./мл для 75мкг дo 81,9нг х близько 10мг/мл для 30% PEG при 25°С. При 8°С хв./мл для 200мкг фентанілу. При внутрішньовенрозчинність при 2,5% PEG складає близько ному введенні відповідними цифрами є 28,0 і 10мг/мл і при 100% PEG близько 3мг/мл. 88,3нг х хв./мл. Лінійна залежність доза-AUC0-3 Приклад 5.3 спостерігається для обох способів введення і обох Розчинність фентанілцитрату в сумішах PEGгруп. буфер, рН 6 при 25°С. Модифікований спосіб При порівнянні способів введення, тобто пулів Спосіб визначення розчинності включає 5чотирьох доз, виявляється, що AUC0-3,ніс вище ніж хвилинний період між подальшими додатками роAUC0-3,вв при біодоступностях 107% і 110% для зчинника, щоб забезпечити розчинення. Через дослідницької і РР-груп, відповідно. Відмінність підвищену в'язкість в носіях, що містять PEGs, між AUC0-3,ніс і AUC0-3,вв було незначним (р=0,14 і швидкість розчинення знижена. Це здійснюють р=0,085) для дослідження того, чи може сама швидкість Вторинні кінцеві точки розчинення спричинити зменшення розчинності AUC0FC, яке спостерігається в утримуючих PEG носіях. AUC0- ,ніс зростає з 67,7нг х хв./мл для 75мкг до Розчинність FC зменшується з 49мг/мл для 2,5% 138,6нг х хв./мл для 200мкг фентанілу. При внутPEG 300 до близько 25мг/мл для 30% PEG 300. рішньовенному введенні відповідні цифри становВідповідні цифри для 5-хвилинного способу станолять 47,0 і 137,3нг х хв./мл (дослідницька група). влять 19мг/мл і 8мг/мл, відповідно. Виявлена лінійна залежність доза-AUC0- для обох Очікується, що розчинність повинна звичайно способів введення і обох груп. бути вище при використанні цього модифікованого При порівнянні способів введення, тобто респособу. Більш важливо, що хід кривої майже ідезультатів для пулу чотирьох дозових груп, AUC0- ,ніс нтичний ходу вихідної кривої розчинності, що тим виявляється вище ніж AUC0- ,вв з біодоступностями самим доводить, що вплив PEGs, що полягає в 116% і 119% для дослідницької і РР-груп, відповізменшенні розчинності, найвірогідніше викликаний дно. Відмінність між AUC0-3,ніс і AUC0-3,вв виявилося самим розчинником, а не пов'язаний з аналітичним значним для РР, але не для дослідницької групи методом. (р=0, 045 і р=0,071). Розрахунок доз Смакс Передбачуваний об'єм, що вводиться, дорівСмакс в дослідницькій групі зростає з 0, нг/мл нює 100мкл, доза в 1мг в розрахунку на фентаніл, для 75мкг до 1,7нг/мл для 200мкг фентанілу. Відщо еквівалентно приблизно 1,6мг фентанілцитраповідними результатами для внутрішньовенних ту, вимагає концентрації в композиції близько композицій були 0,9 і 2,6нг/мл. Лінійна залежність 16мг/мл. При кімнатній температурі відповідна доза-концентрація була виявлена в обох групах і PEG-концентрація складає близько 5%ваг./ваг. для інтраназального введення в дослідницькій Висновки групі. На основі отриманих результатів можна зроПри порівнянні способів введення, тобто ребити висновок, що PEG 200 і PEG 300 знижують зультатів для чотирьох дозових пулів, пікова конрозчинність FC у воді і в буфері при рН 6. Без рНцентрація при інтраназальному введенні по відноконтролю PEGs збільшують рН. Розчинність FC шенню до значень при внутрішньовенному нижче в PEG 300 ніж в PEG 200, і зниження темвведенні, становила 71% для дослідницької групи ператури чітко знижує розчинність FC. Як висновок (p=0, 016). Для групи РР ця величина становила потрібно сказати, що можна отримати композиції 67% (р=0,013). 43 77398 44 Tмакс того, щоб зменшити стандартні відхилення розраПри порівнянні способів введення, тобто реховують SPID протягом 60 хвилин. Однак ніякої зультатів для чотирьох дозових пулів, середній значної різниці не було виявлено після зменшення Тмакс становив 12,8хв. при інтраназальному ввеперіоду спостереження до 60 хвилин. денні і 6,0хв. при внутрішньовенному введенні. Час настання ефекту знеболення Відповідні значення для групи РР становили 13, 0 і Середній час настання ефекту знеболення 5,8хв. (р«0,0001) для обох груп. складає 1 хвилину при внутрішньовенному ввеMRT0-3 денні і 7 хвилин при інтраназальному введенні для MRT0-3 варіюється від 61,8 до 69,7 хвилин. Ні всіх чотирьох доз (р=0,0001). Не було виявлено для однієї з груп не спостерігається залежності залежності доза-реакція (р=0,75 і 0,55). Для дослідоза- MRT0-3. MRT0-3,ніс трохи вище ніж MRT0-3,вв дницької групи середній час настання ефекту знедля РР групи (р=0,054), але це не так для дослідболення склав 2 хвилини при внутрішньовенному ницької групи (р=0,17). введенні і 7 хвилин при інтраназальному введенні MRT0(р=0,0001). MRT0- змінюється від 125,6 до 257,4 хвилин. Отримані результати представлені на Фіг.5 Не спостерігається дозової залежності і ніяких Тривалість ефекту знеболення відмінностей для двох композицій. Середня тривалість ефекту знеболення при HVD внутрішньовенному введенні становила 49 хвилин HVDніс змінюється від 19, 0 до 46, 4хв., тоді як і 56 хвилин при інтраназальному введенні, для всіх результати, отримані при внутрішньовенному ввечотирьох доз (р=0,61). Спостерігалася тенденція денні, змінюються від 10,6 до 30,3 хвилин. Не сподо значної залежності доза-реакція при інтраназастерігається дозової залежності (р=0,34 досліднильному введенні (р=0,098). Для дослідницької груцька, р=0,17 РР). HVD становить 15,2хв. для РР пи залежність доза-реакція була значною при сегрупи при внутрішньовенному введенні, тобто на редній тривалості 47 хвилин для 75мкг, і 89 хвилин 13 хвилин менше ніж для групи при інтраназальдля 200мкг (р=0,04). ному введенні (р=0,0002). Для дослідницької групи Середня оцінка інтенсивності болю при наця різниця становила 8 хвилин (р=0,12). станні і закінченні ефекту знеболення була в моТ>75%Смакс менти часу 1,7 і 2,3 для настання, і 4,1 і 4,7 для Т>75%Смакс змінюється в інтервалі від 8,2 до закінчення ефекту після внутрішньовенного вве16,6хв. при інтраназальному введенні, і в інтервалі дення і інтраназального введення, відповідно. від 3,4 до 7,7 при внутрішньовенному введенні. Полегшуючий біль лікарський засіб Дозова залежність відсутня (р=0,20). Т>75%Смакс Кількість анальгезуючого полегшуючого біль було на 6 хвилин менше при внутрішньовенному лікарського засобу, тобто ібупрофену 600мг і будьвведенні ніж при інтраназальному введенні яких інших анальгетиків підсумовано далі. Протя(р=0,0005). Для РР-групи дозова залежність була гом перших 4 годин після операції ібупрофен значна і лінійна при інтраназальному введенні приймали у всіх випадках, крім одного. Середня (р=0,045), тоді як залежність не спостерігалася доза становила 1,1 таблетку ібупрофену. Пацієнти для композицій, введених внутрішньовенно отримали всього 10 таблеток ібупрофену для до(р=0,81). Т>75%Смакс було на 7хв. менше при внутрідаткового знеболення протягом тижня після видашньовенному введенні ніж при інтраназальному лення зуба. Середнє споживання становило 8,2 введенні (р-0,001) для РР групи. таблетки. Також приймали й інші анальгетики. ПаКе рацетамол був анальгетиком, що найчастіше вжиКе змінюється в інтервалі значень від 0,0052 вається. до 0,0073 при інтраназальному введенні і в інтерКількість таблеток ібупрофену, які прийняли з валі від 0,0047 до 0,0076 при внутрішньовенному урахуванням доз і способу введення протягом тивведенні. Ні в одній з груп не спостерігається віджня після операції, виявилася на 1,8 таблетки мемінностей для різних способів введення і різних нше при інтраназальному введенні (середнє сподоз. живання) ніж після внутрішньовенного введення Інтенсивність болю - РІ (об'єднані дози) (р