Спосіб створення постійного рівня пептидної сполуки в плазмі та фармацевтична композиція десмопресину для назального введення

1 Однодозова фармацевтична композиція для назального введення, яка містить від приблизно 5мкл до приблизно 75мкл водного розчину сполуки, обраної з групи, що складається з десмопресину, ацетату десмопресину і фармацевтично прийнятної солі десмопресину, концентрацією від приблизно 0,1мг/мл до приблизно 2,0мг/мл 2 Композиція за П 1, яка відрізняється тим, що зазначений розчин має об'єм від приблизно Юмкл до приблизно 50мкл 3 Композиція за П 1, яка відрізняється тим, що зазначений розчин має об'єм від приблизно 20мкл до приблизно 45мкл 4 Композиція за П 1, яка відрізняється тим, що зазначений розчин має об'єм приблизно 35мкл 5 Композиція за П 1, яка відрізняється тим, що концентрація зазначеної сполуки у зазначеному розчині складає від приблизно 0,1мг/мл до приблизно 0,5мг/мл 6 Композиція за П 1, яка відрізняється тим, що концентрація зазначеної сполуки у зазначеному розчині складає від приблизно 0,5мг/мл до приблизно 2,0мг/мл 7 Спосіб створення постійного рівня пептидної сполуки у плазмі, який передбачає назальне введення об'єму від приблизно Юмкл до приблизно 75мкл водного розчину зазначеної сполуки, обраної з групи, що складається з десмопресину, ацетату десмопресину і фармацевтично прийнятної солі десмопресину, причому концентрація зазначеної сполуки у розчині складає від приблизно 0,1мг/мл до приблизно 2,0мг/мл 8 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що зазначений об'єм дорівнює від приблизно Юмкл до приблизно 50мкл 9 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що зазначений об'єм дорівнює від приблизно 20мкл до приблизно 45мкл 10 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що призначається для лікування урологічних розладів, що належать до групи, яка містить diabetes msipidus, нетримання сечі, загальний енурез і нічний енурез Винахід стосується назального уведення десмопресину, ацетату десмопресину і інших фармацевтичне прийнятних солей десмопресину і оптимальних композицій, призначених для такого уведення Назальне уведення терапевтичних пептидів є дуже зручним Однак, залишаються невідомими оптимальні умови для назального уведення пептидних ЛІКІВ, які мають пройти крізь назальний слизовий бар'єр, увійти у системний обіг і у ефективній формі досягти периферійних органів, для яких вони призначені Крім того, більшість відомих пептидів, придатних для назального уведення, коштовні і існуючі способи уведення призводять до марних витрат дорогих назальних пептидів Отже, існує потреба у поліпшенні уведення назальних пептидів Уведення назальним уприскувачем кількостей, менших 50мкл, визнано неприйнятним, оскільки не гарантовано точність дозування і надійність проходження до органів-адресатів, з іншого боку, більші КІЛЬКОСТІ, вище 150мкл, вважаються неприйнятними внаслідок можливого передозування (F Moren, Aerosols in Medicine Moren et al , Eds , p 346, Elsevier Scientific, Amsterdam (1993)) Існує потреба у економічній системі точної до (72) Бенгтссон Бенгт , SE (73) ФЕРРІНҐ Б В , NL (56) W O A1 9 5 0 1 1 8 3 12 01 9 5 О 00 00 00 49888 ставки пептидів шляхом ефективного назального уведення Зокрема, ця потреба стосується назального уведення десмопресину Задачею винаходу є створення поліпшеної однодозової фармацевтичної композиції десмопресину, ацетату десмопресину або інших фармацевтично прийнятних солей десмопресину для назального уведення, яка забезпечує оптимальну ефективну доставку до периферійного органаадресата Іншою задачею винаходу є створення концентрованого розчину десмопресину, ацетату десмопресину або солей десмопресину Ще однією задачею винаходу є створення засобу для тривалого багатократного назального уведення концентрованого розчину десмопресину, ацетату десмопресину або інших фармацевтично прийнятних солей десмопресину дозами від 5 до 75мкл, бажано, від 10 до 50мкл, зокрема, дозами від 20 до 45мкл Іншою задачею винаходу є створення способу назального уведення десмопресину, ацетату десмопресину або інших фармацевтично прийнятних солей десмопресину таким чином, щоб у плазму пацієнта потрапляли належні ефективні концентрації Додатковою задачею винаходу є створення способу виготовлення медикаменту для лікування урологічних розладів, що належать до групи, яка містить diabetes msipidus, нетримання сечі, загальний енурез і нічний енурез Фахівці одержать докладну інформацію стосовно цих задач з подальшого опису Десмопресин, що згадується у описі, являє собою 1-(3-меркаптопропюнова кислота)-8-О-аргалінінвазопресин Термін "назальний" або "інтраназальний" означає уведення медикаменту через носову слизову оболонку Винахід включає одноразову дозу фармацевтичної композиції дляназального уведення, яка являє собою об'єм від приблизно 5мкл до приблизно 75мкл водного розчину концентрацією від приблизно 0,1 до приблизно 2мг/мл сполуки, обраної з групи, що містить десмопресин, ацетат десмопресину або іншу фармацевтично прийнятну сіль десмопресину Об'єм розчину може складати від приблизно 10 до приблизно 50мкл, від приблизно 20 до приблизно 45мкл або приблизно 35мкл Концентрація сполуки у розчині може складати від приблизно 0,1 до приблизно 0,5мг/мл або від приблизно 0,5 до приблизно 2,0мг/мл Винахід включає також засіб уведення, що разом з пристроєм для назального уприскування або з пристроєм для крапельного назального уведення може використовуватись для багаторазового уведення об'ємів від приблизно 5 до приблизно 75мкл водного розчину десмопресину, ацетату десмопресину або іншої фармацевтично прийнятної солі десмопресину концентрацією від приблизно 0,1 до приблизно 2,0мг/мл Об'єм розчину у засобі уведення може складати від приблизно 10 до приблизно 50мкл, від приблизно 20 до приблизно 45мкл або приблизно 35мкл Винахід, крім того, включає спосіб забезпечення постійного рівня у плазмі десмопресину, ацетату десмопресину або іншої фармацевтично прийнятної солі десмопресину, уведеного назально у вигляді водного розчину десмопресину, ацетату десмопресину або іншої фармацевтично прийнятної солі десмопресину у КІЛЬКОСТІ від приблизно 10 до приблизно 50мкл з концентрацією від 0,1 до 2,0мг/мкл Спосіб може бути використаний для лікування diabetes msipidus, нетримання сечі, загального енурезу і нічного енурезу Фігура містить графічні результати досліджень, пов'язаних з винаходом Згідно З винаходом, одноразові дози фармацевтичних композицій у вигляді водних розчинів десмопресину, ацетату десмопресину або іншої фармацевтичне прийнятної солі десмопресину у ВІДПОВІДНІЙ молярній КІЛЬКОСТІ можуть складати від 5 до 75мкл при концентрації від 0,1 до 2,0мг/мл Композиція ЗГІДНО З винаходом може бути використана для лікування різних урологічних розладів, таких, як, наприклад, diabetes msipidus, нетримання сечі, загальний енурез і, зокрема, нічний енурез Бажаний об'єм водного розчину складає від 10 до 75мкл Більш бажаним є об'єм від 15 до 50мкл і, зокрема, від приблизно 20 до приблизно 45мкл Незалежно від бажаних об'ємів бажана концентрація десмопресину складає від 0,1 до 0,5мг/мл або від 0,5 до 2,0мг/мл Винахід передбачає разом з назальним уприскувачем або пристроєм для крапельного назального уведення використання герметичного резервуару для багаторазового уведення водного розчину десмопресину, ацетату десмопресину або іншої фармацевтично прийнятної солі десмопресину порціями від приблизно 5 до приблизно 75мкл, більш бажано, від 10 до 50мкл, зокрема, від 20 до 45мкл Герметичний резервуар містить одноразову дозу концентрованого розчину десмопресину, ацетату десмопресину або іншої фармацевтично прийнятної солі десмопресину у ВІДПОВІДНІЙ молярній КІЛЬКОСТІ концентрацією від 0,1 до 0,5мг/мкл або від 0,5 до 2,0мг/мкл Уприскувач або пристрій для крапельного назального уведення можуть бути об'єднані у єдине ціле з резервуаром і використовуватись як одноразові Бажано використовувати уприскувач з заздалегідь створеним у ньому тиском і з здатністю уводити об'єм від 5 до 75мкл Одноразова композиція і концентрований розчин, запропоновані у винаході, можуть містить агенти, що контролюють осмотичний тиск, наприклад, хлорид натрію, консерванти (наприклад, хлорбутанол або хлорид бензалконію), буферуючий агент (наприклад, фосфат натрію) або буфери з цитрату натрію, призначені підтримувати рН у межах від приблизно 4 до приблизно 5, і поліпшуючі абсорбцію агенти, наприклад, жовчні солі або моноаурилові естери похідних макроголів і фузидатів Винахід включає ІНШІ фармацевтично прийнятні розчини і композиції у герметичних резервуарах, призначених для сумісного використання з уприскувачем або з пристроєм для крапельного назального уведення з метою уведення одноразової дози фармацевтично прийнятної композиції з десмопресином, ацетатом десмопресину або іншою фармацевтичне прийнятною сіллю десмоп 49888 ресину у ВІДПОВІДНІЙ молярній КІЛЬКОСТІ, еквівален тної описаним Винахід включає також спосіб виготовлення медикаменту для лікування урологічних розладів, що належать до групи, яка містить diabetes insipidus, нетримання сечі, загальний енурез і нічний енурез, який містить від приблизно 10 до приблизно 75мкл сполуки, обраної з групи, що містить десмопресин, ацетат десмопресину або іншу фармацевтичне прийнятну сіль десмопресину, концентрацією від приблизно 0,1 до приблизно 2,0мг/мл Винахід базується на тому, що інтраназальне уведення ацетату десмопресину з концентрацією приблизно 1,5мг/мл створює, по суті, той же профіль концентрації десмопресину у плазмі і виявляє той же лікувальний ефект незалежно від уведеної КІЛЬКОСТІ, якщо вона знаходиться у межах від 25 до ЮОмкл для дорослих Це явище залишається помітним навіть для нижчих доз, наприклад для дорослих від 10 до 15мкл і для дітей - нижче Юмкл, наприклад, від 5 до 7мкл Існуючі дозуючі уприскувачі непридатні для багаторазового уведення об'ємів нижче 50мкл Це пояснюється відсутністю стимулів для створення і продажу таких уприскувачів, оскільки, згідно з винаходом, зв'язок між об'ємом, концентрацією і рівнем десмопресину у плазмі описано уперше у цьому документі концентрація десмопресину у плазмі (пкг/мл) 500 400 300 200 100 Наведений нижче приклад ілюструє незалежність ефективності десмопресину плазми від уведеної КІЛЬКОСТІ розчину десмопресину зумовленої концентрації ацетату десмопресину Приклад Був приготовлений концентрований розчин ацетату десмопресину концентрацією 0,Змг/мл у дистильованій воді РІЗНІ ДОЗИ ЦЬОГО розчину були уведені назально шести здоровим добровольцям дозуючими уприскувачами, оснащеними розпилюючими головками У кожну з ніздрей кожного з добровольців було уведено дози 75мкг у 25мкл, 150мкг у 50мкл, 210мкг у 70мкл і ЗООмкг у ЮОмкл Результати наведено графічно на фіг Незважаючи на окремі відхилення у профілі десмопресина у плазмі співвідношення між об'ємом і профілем залишалось, по суті, незмінним для усіх тестованих З фіг можна бачити, що у досліджених межах доз рівень у плазмі не залежить від уведеної дози розчину ацетату десмопресину зумовленої концентрації (1,5мг/мл)) Це явище має місце також для ширшого діапазону концентрацій, наприклад, від 0,1мг/мл до 2мг/мл, а також для десмопресину і фармацевтично прийнятних солей десмопресину, ВІДМІННИХ від ацетату Наведений опис дає можливість робити зміни і модифікації, не виходячи за межі винаходу, визначені Формулою винаходу 7 S РДКГ у ЗО м к я 150 м к г у 5 0 мкл 210 м к г у 7 0 мкл 3 0 0 мкг у 1 0 0 м к л он 0:00 too і • t < І Ч 2:00 3:00 ' І ' 4:00 1(1 5:00 час (год.) Фіг. ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 Г ' І 6:00