Гетероциклічні сполуки для лікування або профілактики розладів, викликаних зниженою нейротрансмісією серотоніну, норепінефрину або допаміну

Реферат: Гетероциклічна сполука, представлена загальною формулою (1), або її сіль: R (CH2)l 1 2 R 3 R N X (CH2)m (CH2)n N R 4 , 1 де m, l, та n відповідно представляють ціле 1 або 2; X представляє -О- або -СН2-; R представляє водень, нижчу алкільну групу, гідроксинижчу алкільну групу, захисну групу, або тринижчу алкілсилілоксинижчу алкільну групу; 2 3 R та R , що можуть бути однакові або різні, кожен незалежно представляє водень або нижчу 2 3 4 алкільну групу; або R та R зв'язані та утворюють цикло-С3-С8алкільну групу; та R представляє ароматичну групу або гетероциклічну групу, де ароматична або гетероциклічна група може мати за бажанням один або більше замісників. UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ [0001] Даний винахід стосується нової гетероциклічної сполуки. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ [0002] Три моноаміни, відомі як серотонін, норепінефрін та допамін, діють як нейротрансмітери in vivo. Таким чином, лікарські засоби, що мають пригнічуючу дію на зворотне захоплення цих моно амінів широко використовуються як засоби для лікування хвороб асоційованих з центральною або периферійною нервовою системою. [0003] Більшість лікарських засобів, що раніше використовувались для лікування депресії вибірково пригнічують зворотне захоплення норепінефріну або серотоніну. Приклади таких лікарських засобів охоплюють іміпрамін (антидепресант першого покоління), мапротилін (антидепресант другого покоління), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs, антидепресанти третього покоління), типовим прикладом яких є флуоксетин, та інгібітори зворотного захоплення серотоніну та/або норепінефріну (SNRIs, антидепресанти четвертого покоління) типовим прикладом яких є венлафаксин (S. Miura, Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, 2000, 3: 311-318). [0004] Однак, всі ці лікувальні засоби потребують 3 тижні або більше для прояву їх терапевтичного ефекту та, додатково, не проявляють достатнього терапевтичного ефекту приблизно у 30% пацієнтів з депресією (Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology, 1999, 375: 31-40). СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ [0005] Завданням даного винаходу є створення лікарського засобу, який має широкий спектр терапевтичної дії та може надати достатній терапевтичний ефект протягом короткого періоду у порівнянні з антидепресантами відомими з рівня техніки. [0006] Автори цього винаходу провели ретельне дослідження для вирішення завдання і, в результаті, виявили, що гетероциклічна сполука представлена загальною формулою (1) наведеною нижче може бути використана для виробництва необхідних лікарських засобів. Даний винахід було створено на основі цих досліджень. [0007] Даний винахід забезпечує гетероциклічну сполуку або її сіль відповідно до одного з пунктів з 1 по 15 наведених нижче, фармацевтичну композицію, яка містить сполуку або використання сполук, спосіб лікування або профілактики хвороб або способи виробництва сполук. Пункт 1. Гетероциклічна сполука представлена загальною формулою (1) або її сіль: 40 45 де m, l, та n відповідно представляють ціле 1 або 2; X представляє -O- або -CH2-; 1 R представляє водень, нижчу алкільну групу, гідрокси-нижчу алкільну групу, захисну групу, або три-нижчу алкілсілілокси-нижчу алкільну групу; 2 3 R та R , що можуть бути однакові або різні, кожен незалежно представляють водень або нижчу алкільну групу; або R2 та R3 звязані та утворюють цикло-C3-C8 алкільну групу; та 4 R представляє ароматичну групу або гетероциклічну групу, де ароматична або гетероциклічна група можуть мати один або за бажанням більше замісників. 1 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Пункт 2. Гетероциклічна сполука представлена загальною формулою (1) або її сіль відповідно до Пункту 1, де 4 R представляє будь-яку з нижченаведених (1) фенільна група, (2) індолільна група, (3) бензотієнільна група, (4) нафтильна група, (5) бензофурильна група, (6) хінолільна група, (7) ізохінолільна група, (8) піридильна група, (9) тієнільна група, (10) дигідробензоксазинільна група, (11) дигідробензодиоксинільна група, (12) дигідрохінолільна група, (13) хроманільна група, (14) хіноксалінільна група, (15) дигідроінденільна група, (16) дигідробензофурильна група, (17) бензодіоксолільна група, (18) індазолільна група, (19) бензотіазолільна група, (20) індолінільна група, (21) тієнопіридильна група, (22) тетрагідробензазепінільна група, (23) тетрагідробензодіазепінільна група, (24) дигідробензодіоксепінільна група, (25) флуоренільна група, (26) піридазинільна група, (27) тетрагідрохінолільна група, (28) карбазолільна група, (29) фенантрильна група, (30) дигідроаценафтиленільна група, (31) піролопіридильна група, (32) антрильна група, (33) бензодіоксинільна група, (34) піролідинільна група, (35) піразолільна група, (36) оксадіазолільна група, (37) піримідинільна група, (38) тетрагідронафтильна група, (39) дигідрохіназолінільна група, (40) бензоксазолільна група, (41) тіазолільна група, (42) хіназолінільна група, (43) фталазинільна група, (44) піразинільна група, та (45) хроменільна група, де ці ароматичні або гетероциклічні групи групи можуть мати один або більше замісник(ів), обраних з наведених нижче (1-1) атом галогену, (1-2) нижча алкільна група, (1-3) нижча алканоїльна група, (1-4) галоген-заміщена нижча алкільна група, (1-5) галоген-заміщена нижча алкокси група, (1-6) ціано група, (1-7) нижча алкокси група, (1-8) нижча алкілтіо група, (1-9) імідазолільна група, (1-10) три-нижча алкілсілільна група, 2 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1-11) оксадіазолільна група, що може мати нижчу алкільну(і) групу(и), (1-12) піролідинільна група, що може мати оксо групу(и), (1-13) фенільна група, що може мати нижчу алкокси групу(и), (1-14) нижча алкіламіно-нижча алкільна група, (1-15) оксо група, (1-16) піразолільна група, що може мати нижчу алкільну(і) групу(и), (1-17) тієнільна група, (1-18) фурильна група, (1-19) тіазолільна група, що може мати нижчу алкільну(і) групу(и), (1-20) нижча алкіламіно група, (1-21) піримідильна група, що може мати нижчу алкільну(і) групу(и), (1-22) феніл-нижча алкенільна група, (1-23) фенокси група, що може мати атом(и) галогену, (1-24) фенокси-нижча алкільна група, (1-25) піролідиніл-нижча алкокси група, (1-26) нижча алкілсульфамоїльна група, (1-27) піридазинілокси група, що може мати нижчу алкільну(і) групу(и), (1-28) феніл-нижча алкільна група, (1-29) нижча алкіламіно-нижча алкокси група, (1-30) імідазоліл-нижча алкільна група, (1-31) феніл-нижча алкокси група, (1-32) гідрокси група, (1-33) нижча алкоксикарбонільна група, (1-34) гідрокси-нижча алкільна група, (1-35) оксазолільна група, (1-36) піперідільна група, (1-37) піролільна група, (1-38) морфолініл-нижча алкільна група, (1-39) піперазиніл-нижча алкільна група, що може мати нижчу алкільну(і) групу(и), (1-40) піперидил-нижча алкільна група, (1-41) піролідиніл-нижча алкільна група, (1-42) морфолінільна група, та (1-43) піперазинільна група, що може мати нижчу алкільну групу(и). Пункт 3. Гетероциклічна сполука представлена загальною формулою (1) або її сіль згідно з Пунктом 2, де 4 R представляє будь-яку з груп, наведених нижче (1) фенільна група, (2) індолільна група, (3) бензотієнільна група, (4) нафтильна група, (5) бензофурильна група, (6) хінолільна група, (7) ізохінолільна група, (8) піридильна група, (9) тієнільна група, (10) дигідробензоксазинільна група, (11) дигідробензодиоксинільна група, (12) дигідрохінолільна група, (13) хроманільна група, (14) хіноксалінільна група, (15) дигідроінденільна група, (16) дигідробензофурильна група, (17) бензодіоксолільна група, (18) індазолільна група, (19) бензотіазолільна група, (20) індолінільна група, (21) тієнопіридильна група, (22) тетрагідробензазепінільна група, (23) тетрагідробензодіазепінільна група, (24) дигідробензодіоксепінільна група, 3 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (25) флуоренільна група, (26) піридазинільна група, (27) тетрагідрохінолільна група, (28) карбазолільна група, (29) фенантрильна група, (30) дигідроаценафтиленільна група, (31) піролопіридильна група, (32) антрильна група, (33) бензодіоксинільна група, (34) піролідинільна група, (35) піразолільна група, (36) оксадіазолільна група, (37) піримідинільна група, (38) тетрагідронафтильна група, (39) дигідрохіназолінільна група, (40) бензоксазолільна група, (41) тіазолільна група, (42) хіназолінільна група, (43) фталазинільна група, (44) піразинільна група, та (45) хроменільна група, де ці ароматичні або гетероциклічні групи можуть мати 1 - 4 замісника, обраних з-поміж наведених нижче (1-1) атом галогену, (1-2) нижча алкільна група, (1-3) нижча алканоїльна група, (1-4) галоген-заміщена нижча алкільна група, (1-5) галоген-заміщена нижча алкокси група, (1-6) ціано група, (1-7) нижча алкокси група, (1-8) нижча алкілтіо група, (1-9) імідазолільна група, (1-10) три-нижча алкілсілільна група, (1-11) оксадіазолільна група, що може мати 1 нижчу алкільну групу, (1-12) піролідинільна група, що може мати 1 оксо групу, (1-13) фенільна група, що може мати 1 нижчу алкокси групу, (1-14) нижча алкіламіно-нижча алкільна група, (1-15) оксо група, (1-16) піразолільна група, що може мати 1 нижчу алкільну групу, (1-17) тієнільна група, (1-18) фурильна група, (1-19) тіазолільна група, що може мати 1 нижчу алкільну групу, (1-20) нижча алкіламіно група, (1-21) піримідильна група, що може мати 1 нижчу алкільну групу, (1-22) феніл-нижча алкенільна група, (1-23) фенокси група, що може мати 1 атом галогену, (1-24) фенокси-нижча алкільна група, (1-25) піролідиніл-нижча алкокси група, (1-26) нижча алкілсульфамоїльна група, (1-27) піридазинілокси група, що може мати 1 нижчу алкільну групу, (1-28) феніл-нижча алкільна група, (1-29) нижча алкіламіно-нижча алкокси група, (1-30) імідазоліл-нижча алкільна група, (1-31) феніл-нижча алкокси група, (1-32) гідрокси група, (1-33) нижча алкоксикарбонільна група, (1-34) гідрокси-нижча алкільна група, (1-35) оксазолільна група, (1-36) піперідільна група, (1-37) піролільна група, 4 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1-38) морфолініл-нижча алкільна група, (1-39) піперазиніл-нижча алкільна група, що може мати 1 нижчу алкільну групу, (1-40) піперидил-нижча алкільна група, (1-41) піролідиніл-нижча алкільна група, (1-42) морфолінільна група, та (1-43) піперазинільна група, що може мати 1 нижчу алкільну групу. Пункт 4. Гетероциклічна сполука представлена загальною формулою (1) або її сіль за Пунктом 3, де m представляє 2; l та n відповідно представляє ціле число 1; X представляє -CH2-; 1 R представляє водень, нижчу алкільну групу, гідрокси-нижчу алкільну групу, бензильну групу, або три-нижчу алкілсилілокси-нижчу алкільну групу; та 4 R представляє будь-яку з нижченаведених (1) фенільна група, (2) індолільна група, (4) нафтильна група, (5) бензофурильна група, та (31) піролопіридильна група, де ці ароматичні або гетероциклічні групи можуть мати 1 - 4 замісника, обраних з наведених нижче (1-1) атом галогену, (1-2) нижча алкільна група, (1-3) нижча алканоїльна група, (1-4) галоген-заміщена нижча алкільна група, (1-5) галоген-заміщена нижча алкокси група, (1-6) ціано група, (1-7) нижча алкокси група, (1-8) нижча алкілтіо група, (1-9) імідазолільна група, (1-10) три-нижча алкілсілільна група, (1-11) оксадіазолільна група, що може мати 1 нижчу алкільну групу, (1-12) піролідинільна група, що може мати 1 оксо групу, (1-13) фенільна група, що може мати 1 нижчу алкокси групу, (1-14) нижча алкіламіно-нижча алкільна група, (1-15) оксо група, (1-16) піразолільна група, що може мати 1 нижчу алкільну групу, (1-17) тієнільна група, (1-18) фурильна група, (1-19) тіазолільна група, що може мати 1 нижчу алкільну групу, (1-20) нижча алкіламіно група, (1-21) піримідильна група, що може мати 1 нижчу алкільну групу, (1-22) феніл-нижча алкенільна група, (1-23) фенокси група, що може мати 1 атом галогену, (1-24) фенокси-нижча алкільна група, (1-25) піролідиніл-нижча алкокси група, (1-26) нижча алкілсульфамоїльна група, (1-27) піридазинілокси група, що може мати 1 нижчу алкільну групу, (1-28) феніл-нижча алкільна група, (1-29) нижча алкіламіно-нижча алкокси група, (1-30) імідазоліл-нижча алкільна група, (1-31) феніл-нижча алкокси група, (1-32) гідрокси група, (1-34) гідрокси-нижча алкільна група, (1-35) оксазолільна група, (1-36) піперідільна група, (1-37) піролільна група, (1-38) морфолініл-нижча алкільна група, (1-39) піперазиніл-нижча алкільна група, що може мати нижчу алкільну(і) групу(и), (1-40) піперидил-нижча алкільна група, (1-41) піролідиніл-нижча алкільна група, (1-42) морфолінільна група, та 5 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1-43) піперазинільна група, що може мати 1 нижчу алкільну групу. Пункт 5. Гетероциклічна сполука представлена загальною формулою (1) або її сіль за Пунктом 4, де 1 R представляє водень; 2 3 R та R , що можуть бути однакові або різні, кожен незалежно представляє нижчу алкільну 2 3 групу; або R та R зв’язані, утворюючи цикло-C3-C8 алкільну групу; та 4 R представляє будь-яку з нижченаведених (1) фенільна група, (2) індолільна група, (4) нафтильна група, (5) бензофурильна група, та (31) піролопіридильна група, де ці ароматичні або гетероциклічні групи можуть мати 1 - 2 замісника, обраних з наведених нижче (1-1) атом галогену, (1-2) нижча алкільна група, (1-5) галоген-заміщена нижча алкокси група, (1-6) ціано група, та (1-7) нижча алкокси група. Пункт 6. Гетероциклічна сполука представлена загальною формулою (1) або її сіль за Пунктом 5, яка обрана з (4aS,8aR)-1-(4-хлорофеніл)-3,3-диметилдекагідрохіноксаліну, 2-хлоро-4-((4aS,8aS)-3,3-диметилоктагідрохіноксалін-1(2Н)-іл)бензонітрилу, (4aS,8aR)-1-(3-хлоро-4-фторофеніл)-3,3-диметилдекагідрохіноксаліну, (4aS,8aR)-1-(7- фторобензофуран-4-іл)-3,3-диметилдекагідрохіноксаліну, 5-((4aR,8aS)-3,3-диметилоктагідрохіноксалін-1(2Н)-іл)-1-метил-1Н –індол-2-карбонітрил, (4a'R,8a'S)-4'-(7- метоксибензофуран-4-іл)октагідро-1'Н-спіро[циклобутан-1,2'-хіноксалін], (4aS,8aR)-1-(6,7-дифторобензофуран-4-іл)-3,3-диметилдекагідрохіноксаліну, 5-((4aS,8aS)-3,3-диметилоктагідрохіноксалін-1(2Н)-іл)-1Н –індол-2-карбонітрил, (4aS,8aR)-1-(7-хлоро-2,3-дигідро-1Н –інден-4-іл)-3,3-диметилдекагідрохіноксаліну, 6-((4aS,8aS)-3,3-диметилоктагідрохіноксалін-1(2Н)-іл)-2-нафтонітрил, (4aS,8aS)-3,3-диметил-1-(1Н –піроло[2,3-b]піридин-4-іл)декагідрохіноксаліну, та (4aS,8aS)-1-(4-(дифторометокси)-3-фторофеніл)-3,3-диметилдекагідрохіноксаліну. Пункт 7. Фармацевтична композиція, що містить гетероциклічну сполуку представлену загальною формулою (1) або її сіль за Пунктом 1 у якості активного інгредієнту та фармацевтично прийнятний носій. Пункт 8. Профілактичний та/або терапевтичний засіб проти розладів спричинених зниженою нейротрансмісією серотоніну, норепінефріну або допаміну, який містить у якості активного інгредієнту гетероциклічну сполуку загальної формули (1) або її сіль за Пунктом 1. Пункт 9. Профілактичний та/або терапевтичний засіб за Пунктом 8, де розлад обраний з групи, що складається з депресії, депресивного стану, спричиненого розладом адаптації, бентежності, спричиненої розладом адаптації, бентежності, спричиненої різноманітними хворобами , загальних розладів бентежності, фобій, нав’язливих маніакальних розладів, розладів паніки, посттравматичних стресових розладів, гострих стресових розладів, іпохондрії, дисоціативної амнезії, уникаючі розлади особистості, тілесні дісморфічні розлади, розладів харчування, опасистості, хімічної залежності, болі, фіброміалгії, хвороби Альцгеймера, розладів пам’яті, хвороби Паркінсона, синдрому неспокійних ніг, ендокринних розладів, вазоспазму, мозочкової атаксії, шлунково-кишкових розладів, негативного синдрому шизофренії, передменструального синдрому, стресового нетримання сечі, синдрому Туретта, розладів гіперактивності з дефіцитом уваги(ADHD), аутізму, синдрому Аспергера, розладів контролю імпульсів, трихотиломанії, клептоманії, розладів, повязаних з азартними іграми, кластерного головного болю, мігрені, хронічної пароксизмальної гемікранії, синдрому хронічної стомленості, передчасної еякуляції, чоловічої імпотенції, нарколепсії, первинної гіперсомнії, катаплексії, синдрому асфіксії у сні та головного болю. Пункт 10. Профілактичний та/або терапевтичний засіб за Пунктом 9, де депресія обрана з групи, що складається зі значних депресивних розладів; біполярних І розладів; біполярних ІІ розладів; змішаних станів; дистимічних розладів; швидкозмінні біполярні розлади; атипової депресії; сезонних афективних розладів; післяпологової депресії; гіпомеланхолії; рекурентних короткочасних депресивних розладів; резистентної депресії; хронічної депресії; подвійної депресії; розладів настрою, викликаних алкоголем; змішаних бентежно-депресивних розладів; 6 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 депресії спричиненої різними фізичними захворюваннями, такими як синдром Кушинга, гіпотиреоз, гіперпаратиреоз, хвороба Аддісона, синдром аменореї-галактореї, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, цереброваскулярна деменіція, інфаркт головного мозоку, крововилив головного мозоку, субарахноїдальний крововилив, цукровий діабет, вірусні інфекції, розсіяний склероз, синдром хронічної стомленості, хвороби коронарної артерії, біль, рак, і т. д.; пресенільна депресія; сенільна депресія; депресія дітей та молодих людей; депресія, спричинена ліками, як наприклад інтерферон, і т. д. Пункт 11. Профілактичний та/або терапевтичний засіб за Пунктом 9, де бентежність, спричинена різноманітними хворобами обрана з групи, що складається з бентежності, спричиненої ушкодженнями голови, інфекціями головного мозоку, ушкодженнями внутрішнього вуха, серцевою недостатністю, серцевою аритмією, гіперадреналізмом, гіпертиреозом, астмою та хронічною обструктивною хворобою легень. Пункт 12. Профілактичний та/або терапевтичний засіб за Пунктом 9, де біль обрана з групи, що складається з хронічна біль, психогенна біль, невропатичний біль, фантомний біль, постгерпетична невралгія, травматичний цервікальний синдром, біль при пошкодженнях спинного мозоку, тригемінальна невралгія, діабетична невропатія. Пункт 13. Застосування гетероциклічної сполуки загальної формули (1) або її солі за будьяким з пунктів 1 - 6 у якості лікарського засобу. Пункт 14. Застосування гетероциклічної сполуки загальної формули (1) або її солі за будьяким з пунктів 1 – 6 у якості інгібітора зворотного захоплення серотоніну та/або інгібітора зворотного захоплення норепінефріну та/або інгібітора зворотного захоплення допаміну. Пункт 15. Спосіб лікування та/або профілактики розладів спричинених зниженою нейротрансмісією серотоніну, норепінефріну або допаміну, що включає введення гетероциклічної сполуки загальної формули (1) або її солі за пунктами 1 - 6 людині або тварині. Пункт 16. Спосіб одержання гетероциклічної сполуки загальної формули (1): 1 30 35 2 3 або її солі, де m, l та n відповідно представляє ціле 1 або 2; X, R , R , та R визначені вище у Пункті 1, спосіб охоплює реакцію сполуки, представленої загальною формулою; 1 2 3 де m, l та n відповідно представляє ціле 1 або 2; X, R , R , та R визначені вище у Пункті 1 та сполуки, представленої загальною формулою; 7 UA 111950 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 де R та X визначені нижче. [0008] Кожна група, показана у загальній формулі визначена як зазначено нижче. Термін "нижча" означає групу група, що має 1 - 6 (переважно 1 - 4, більш переважно 1 - 3) атомів вуглецю, якщо не зазначено інше. [0009] Гетероциклічна кільцева група охоплює насичені або ненасичені моноциклічні або поліциклічні гетероциклічні кільця що містить принаймні один гетеро атом, обраний з-поміж атому(ів) кисню, атому(ів) сірки, атому(ів) азоту. Більш переважно, охоплює наступні гетероциклічні кільця: [0010] Можуть бути зазначені 3 - 8 ненасичене-членне, переважно 5 або 6-членне гетеромоноциклічне кільце, що містить 1-4 атомів азоту, наприклад, піролільну , піролінільну, імідазолільну, піразолільну, піридільну групи та їх N-оксид, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазоліл (наприклад, 4H-1, 2, 4-триазолільна, 1H-1, 2, 3-триазолільна, 2H-1, 2, 3-триазолільна групи і т.д.), тетразолільна група(наприклад, 1H-тетразолільна, 2H-тетразолільна групи і т.д.), дигідротриазинільні (наприклад, 4, 5-дигідро-1, 2, 4-триазиніл, 2, 5-дигідро-1, 2, 4-триазинільні групи) групи, і т.д. можуть бути зазначені. Переважно, імідазолільна, піридазинільна, піридільна, піразинільна, піримідинільна, піразолільна групи, і т.д.. [0011] Можуть бути зазначені 3 - 8-членне, переважно 5 або 6-членне ненасичене гетеромоноциклічне кільце, що містить 1-4 атомів азоту, наприклад, азетідинільна, піролідинільна, імідазолідинільна, піперидинільна, піразолідинільна, піперазинільна групи, і т.д.. Переважно, може бути зазначена піролідинільна група. [0012] Можуть бути зазначені 7 - 12-членна частково насичена або ненасичена конденсована гетеро кільцева група, що містить 1 - 5 атомів азоту, наприклад, індолільна, дигідроіндолільна, (наприклад, 2, 3-дигідро-1H-дигідроіндолільна група, і т.д.), ізоіндолільна, індолізинільна, бензімідазолільна, хінолільна, ізохінолільна, дигідроізохінолільна (наприклад, 3, 4-дигідро-1Hізохінолільна група, і т.д.), тетрагідрохінолільна, тетрагідроізохінолільна (наприклад, 1, 2, 3, 4тетрагідро-1H-ізохіноліл, 5, 6, 7, 8-тетрагідроізохінолільні групи, і т.д.), карбостирильна, дигідрокарбостирильна (наприклад, 3, 4-дигідрокарбостирильна група, і т.д.), індазолільна, бензотриазолільна, тетразолопіридільна, тетразолопіридазинільна (наприклад, тетразоло[1, 5b]піридазинільна група, і т.д.), дигідротріазолопіридазинільна, імідазопіридільна (наприклад, імідазо[1, 2-a]піридільна група, і т.д.), нафтиридільна, циннолінільна, хіноксалінільна, піразолопіридільна (наприклад, піразоло[2, 3-a]піридільна група, і т.д.), піролопіридільна, карбазолільна, Індолінільна, тетрагідробензодіазепінільна, тетрагідробензоазепінільна, хіназолінільна, фталазинільна групи, і т.д. Переважно, можуть бути зазначені хінолільна, ізохінолільна, хіноксалінільна, індолільна, індазолільна, піролопіридільна, тетрагідрохінолільна, карбазолільна, індолінільна, хіназолільна, фталазинільна, тетрагідробензодіазепінільна, або тетрагідробензоазепінільна групи, і т.д.. [0013] 3 - 8 членне, переважно 5 або 6 членне ненасичене гетеромоно кільце, що містить 1 - 2 атомів кисню, наприклад, фурильна група, і т.д. можуть бути зазначені. [0014] Можуть бути зазначені 7 - 12-членна частково насичена або ненасичена конденсована гетеро кільцева група, що містить 1 - 3 атомів кисню, наприклад, бензофурильна, дигідробензофурильна (наприклад, 2, 3-дигідробензо [b] фурильна група, і т.д.), хроманільна, бензодіоксанільна (наприклад, 1,4-бензодіоксанільна група, і т.д.), дигідробензоксадинільна (наприклад, 2, 3-дигідробензо-1,4-оксадинільна), бензодіоксолільна (наприклад, бензо[1,,3] діоксолільна група, і т.д.), бензодіоксинільна, дигідробензодіоксинільна, дигідробензодіоксепінільна групи, і т.д. можуть бути зазначені. Переважно, бензофурильна, бензодіоксинільна, бензодіоксолільна, дигідробензофурильна, дигідробензодіоксепінільна, дигідробензодіоксепінілільна, хроменільна, або хроманільна групи. [0015] Можуть бути зазначені 3 - 8-членне, переважно 5 або 6-членне ненасичене гетеромоноциклічне кільце, що містить 1 - 2 атомів кисню та 1 - 3 атомів азоту, наприклад, оксазолільна, изоксазолільна, оксадіазолільна (наприклад, 1, 2, 4-оксадіазолільна, 1, 3, 4оксадіазоїльна, 1, 2, 5- оксадіазоїльна групи, і т.д.) групи, і т.д. можуть бути зазначені. Переважно, оксазолільна, оксадіазолільна групи. 8 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0016] Може бути зазначене 3 - 8-членне, переважно 5 або 6-членне насичене гетеромоноциклічне кільце, що містить 1 - 2 атомів кисню та 1 - 3 атомів азоту, наприклад, морфолінільна група, і т.д.. [0017] Можуть бути зазначені 7 - 12-членне частково насичене або ненасичене конденсоване гетеро кільце, що містить 1 - 2 атомів кисню та 1 - 3 атомів азоту, наприклад, бензоксазолільна, бензоксаздіазолільна, бензизоксазолільна, фуропіридільна (наприклад, фуро[2, 3-b] піридільна, фуро[3, 2-c]піридільна групи, і т.д.), дигідробензоксадинільна групи, і т.д.. Переважно, можуть бути зазначені бензоксазолільна, дигідробензоксадинільна групи. [0018] Можуть бути зазначені 3 - 8-членне, переважно 5 або 6-членне ненасичене гетеромоноциклічне кільце, що містить 1 - 2 атомів сірки та 1 - 3 атомів азоту, наприклад, тіазолільні, 1, 2-тіазолільні, тіазолінільні, тіадіазолільні (наприклад, 1,2,4- тіадіазолільні, 1,3,4тіадіазолільні, 1,2,5-тіадіазолільні, 1, 2, 3-тіадіазолільні групи, і т.д.) групи, і т.д.. Переважно, може бути зазначена тіазолільна група. [0019] Переважно може бути зазначене 3 - 8-членне, , 5 або 6-членне насичене гетеромоноциклічне кільце, що містить 1 - 2 атомів сірки та 1 - 3 атомів азоту, наприклад, тіазолідинільна група, і т.д.. [0020] Переважно може бути зазначене 3 - 8-членне, , 5 або 6-членне ненасичене гетеромоноциклічне кільце, що містить 1 атом сірки, наприклад, тієнільна група, і т.д.. [0021] Можуть бути зазначені 7 - 12-членне ненасичене конденсоване гетеро кільце, що містить 1 3 атомів сірки, наприклад, бензотієнільна група (наприклад, бензо [b] тієнільна група, і т.д.), і т.д.. [0022] Можуть бути зазначені 7 - 12-членне частково насичена або ненасичена конденсована гетеро кільцева група, що містить 1 - 2 атомів сірки та 1 - 3 атомів азоту, наприклад, бензотіазолільні, бензотіадіазолільні, тієнопіридільні (наприклад, тієно[2, 3-b] піридільні, тієно[2, 3-c] піридільні, тієно[3, 2-c]піридільні групи, і т.д.), імідазотіазолільна (наприклад, імідазо[2, 1-b] тіазолільна група, і т.д.), дигідроімідазотіазолільна (наприклад, 2, 3-дигідроімідазо[2, 1-b] тіазолільна група, і т.д.), тієнопірадинільна (наприклад, тієно[2, 3-b] пірадинільна група, і т.д.), групи, і т.д.. Переважно, можуть бути зазначені тієнопіридільна або бензотіазолільна групи. [0023] Вищезазначені гетероциклічні кільця можуть бути заміщені одним або за бажанням більше замісниками. [0024] У якості ароматичного кільця можуть бути зазначені, наприклад, C6-14 арильні групи. Переважними прикладами арильної групи є фенільна, нафтильна, антрильна, фенантрильна, аценафтиленільна, біфенільна, інденільна групи. Серед них, фенільна, нафтильна, антрильна, фенантрильна групи є переважними. Арильні групи можуть бути частково насиченими. Частково ненасиченими арильними групами є, наприклад, дигідроінденільна, флуоренільна, дигідроаценафтиленільна, тетрагідронафтильна групи. Де зазначені гетероциклічні кільця можуть бути заміщені одним або за бажанням більше замісниками. [0025] Насиченою вуглеводневою групою може бути, наприклад, нижча алкільна, цикло C3-C8 алкільна групи, і т.д. [0026] Ненасиченою вуглеводневою групою може бути, наприклад, нижча алкенільна, нижча алкінільна, фенільна групи, і т.д. [0027] Характеристична група – це загальний термін, що використовується для позначення групи, зв’язаної прямим зв’язком до вихідної структури, відмінної від зв’язку вуглець-вуглецевий зв'язок (атоми або атомні групи, відмінні від водневих), та –C≡N та >C=X (X=O, S, Se, Te, NH, NR). Приклади характеристичної групи охоплюють, наприклад, карбокси, карбамоїл, ціано, гідрокси, аміно групи, і т.д. [0028] Замісники «за бажанням» – це зазначені вище гетероциклічні кільця, ароматичні кільцеві 9 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групи, насичені вуглеводневі групи, ненасичені вуглеводневі групи, характеристичні групи, і т.д. Переважно, можуть бути зазначені замісники від (1-1) до (1-43) описані вище у Пункті 2. [0029] Приклади нижчої алкільної групи можуть охоплювати лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1 - 6 атомів вуглецю (переважно 1 - 4 атомів вуглецю), якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює метильну, етильну, n-пропільну, ізопропільну, n-бутильну, ізобутильну, трет-бутильну, сек-бутильну, n-пентильну, 1-етилпропільну, ізопентильну, неопентильну, n-гексильну, 1,2,2-триметилпропільну, 3,3-диметилбутильну, 2-етилбутильну, ізогексильну, та 3-метилпентильну групи, і т.д. [0030] Приклади нижчої алкокси групи можуть охоплювати лінійну або розгалужену алкокси групи, що мають 1 - 6 атомів вуглецю (переважно 1 - 4 атомів вуглецю), якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює метокси, етокси, n-пропокси, ізопропокси, n-бутокси, ізобутокси, третбутокси, сек-бутокси, n-пентилокси, 1-етилпропокси, ізопентилокси, неопентилокси, nгексилокси, 1,2,2-триметилпропокси, 3,3-диметилбутокси, 2-етилбутокси, ізогексилокси, та 3метилпентилокси групи, і т.д.[0031] Приклади атомів галогену охоплюють атоми фтору, хлору, брому, та йоду, якщо не зазначено інше. [0032] Приклади галоген-заміщеної нижчої алкільної групи можуть охоплювати нижчі алкільні групи, приклади яких наведені вище, що заміщені 1 - 7 (більш переважно 1 - 3) атомами галогену, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює фторометильну, дифторометильну, трифторометильну, хлорометильну, дихлорометильну, трихлорометильну, бромометильну, дибромометильну, дихлорофторометильну, 2,2-дифтороетильну, 2,2,2трифтороетильну, пентафтороетильну, 2-фтороетильну, 2-хлороетильну, 3,3,3трифторопропільну, гептафторопропільну, 2,2,3,3,3-пентафторопропільну, гептафтороізопропільну, 3-хлоропропільну, 2-хлоропропільну, 3-бромопропільну, 4,4,4трифторобутильну, 4,4,4,3,3-пентафторобутильну, 4-хлоробутильну, 4-бромобутильну, 2хлоробутильну, 5,5,5-трифторопентильну, 5-хлоропентильну, 6,6,6-трифторогексильну, 6хлорогексильну, та перфторогексильну групи, і т.д. [0033] Приклади галоген-заміщеної нижчої алкокси групи можуть охоплювати нижчі алкокси групи, приклади яких наведені вище, які заміщені 1 - 7 (переважно 1 - 3) атомами галогену, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює фторометокси, дифторометокси, трифторометокси, хлорометокси, дихлорометокси, трихлорометокси, бромометокси, дибромометокси, дихлорофторометокси, 2,2-дифтороетокси, 2,2,2-трифтороетокси, пентафтороетокси, 2фтороетокси, 2-хлороетокси, 3,3,3-трифторопропокси, гептафторопропокси, гептафтороізопропокси, 3-хлоропропокси, 2-хлоропропокси, 3-бромопропокси, 4,4,4трифторобутокси, 4,4,4,3,3-пентафторобутокси, 4-хлоробутокси, 4-бромобутокси, 2хлоробутокси, 5,5,5-трифторопентилокси, 5-хлоропентилокси, 6,6,6-трифторогексилокси, 6хлорогексилокси, та перфторогексилокси групи, і т.д. [0034] Приклади цикло-C3-C8 алкільної групи охоплюють циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну, циклогексильну, циклогептильну, та циклооктильну групи, і т.д., якщо не зазначено інше. [0035] Приклади нижчої алканоільної групи можуть охоплювати лінійну або розгалужену алканоїл групи, що мають 1 - 6 атомів вуглецю (переважно 1 - 4 атомів вуглецю), якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює формільну, ацетільну, пропіонільну, бутирильну, ізобутирильну, пентаноїльну, трет-бутилкарбонільну, та гексаноїльну групи, і т.д. [0036] Приклади нижчої алкілтіо групи можуть охоплювати тіо групи, які заміщені лінійними або розгалуженими алкільними групами, що мають 1 - 6 атомів вуглецю (переважно 1 - 4 атомів вуглецю), якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює метилтіо, етилтіо, n-пропілтіо, ізопропілтіо, n-бутилтіо, ізобутилтіо, трет-бутилтіо, сек-бутилтіо, n-пентилтіо, 1-етилпропілтіо, ізопентилтіо, неопентилтіо, n-гексилтіо, 1,2,2-триметилпропілтіо, 3,3-диметилбутилтіо, 2етилбутилтіо, ізогексилтіо, та 3-метилпентилтіо групи, і т.д. [0037] Приклади нижчої алкенільної групи можуть охоплювати лінійні або розгалужені алкенільні 10 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групи, що мають 1 - 3 подвійні зв’язки та 2 - 6 атомів вуглецю (переважно 2 - 4 атомів вуглецю), якщо не зазначено інше, та нижча алкенільна група охоплює як транс, так і цис форми. Більш переважно, охоплює вінільну, 1-пропенільну, 2-пропенільну, 1-метил-1-пропенільну, 2-метил-1пропенільну, 2-метил-2-пропенільну, 2-бутенільну, 1-бутенільну, 3-бутенільну, 2-пентенільну, 1пентенільну, 3-пентенільну, 4-пентенільну, 1,3-бутадієнільну, 1,3-пентадієнільну, 2-пентен-4ільну, 2-гексенільну, 1-гексенільну, 5-гексенільну, 3-гексенільну, 4-гексенільну, 3,3-диметил-1пропенільну, 2-етил-1-пропенільну, 1,3,5-гексатрієнільну, 1,3-гексадієнільну, та 1,4гексадієнільну групи, і т.д. [0038] Приклади гідрокси-нижчої алкільної групи можуть охоплювати нижчі алкільні групи, приклади яких наведені вище (переважно, лінійні або розгалужені алкільні групи , що мають 1 - 6 атомів вуглецю (більш переважно 1 - 4 атомів вуглецю), що мають 1 - 5, переважно 1 - 3 гідрокси групи, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює гідроксиметильну, 2-гідроксиетильну, 2гідроксипропільну, 1-гідроксиетильну, 3-гідроксипропільну, 2,3-дигідроксипропільну, 4гідроксибутильну, 3,4-дигідроксибутильну, 1,1-диметил-2-гідроксиетильну, 5-гідроксипентильну, 6-гідроксигексильну, 3,3-диметил-3-гідроксипропільну, 2-метил-3-гідроксипропільну, 2,3,4тригідроксибутильну, та пергідроксигексильну групи, і т.д. [0039] Приклади нижчої алкіламіно групи можуть охоплювати аміно групи, що мають 1 - 2 нижчі алкільні групи (переважно лінійні або розгалужені алкільні групи, що мають 1 - 6 (більш переважно 1 - 4, навіть більш переважно 1 - 3) атомів вуглецю), приклади яких наведено вище, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює метиламіно, диметиламіно, діетиламіно, та діізопропіламіно групи, і т.д. [0040] Приклади нижчої алкілсульфамоїльної групи можуть охоплювати сульфамоїльні групи, що мають 1 - 2 нижчі алкільні групи (переважно лінійні або розгалужені алкільні групи, що мають 1 6 (більш переважно 1 - 4, навіть більш переважно 1 - 3) атомів вуглецю), приклади яких наведено вище, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює метилсульфамоїльну, етилсульфамоїльну, диметилсульфамоїльну, діетилсульфамоїльну, та етилметилсульфамоїльну групи, і т.д. [0041] Прикладом три-нижчої алкілсілільної групи можуть бути силільні групи, які заміщені 3 лінійними або розгалуженими алкільними групами, що мають 1 - 6 атомів вуглецю, як от триізопропілсилільна, трет-бутилдиметилсилільна, триметилсилільна, nбутилетилметилсилільна, трет-бутилдипропілсилільна, n-пентилдіетилсилільна, та n-гексил-nпропілметилсилільна групи, і т.д. [0042] Приклади три(нижчої алкільної)силілокси-нижчої алкільної групи можуть охоплювати три(нижчі алкільні)силілокси-нижчі алкільні групи, у яких нижча алкільна частина – це будь-яка з нижчих алкільних груп, приклади яких наведені вище (Переважно, лінійні або розгалужені алкільні групи, що мають 1 - 6 атомів вуглецю (більш переважно 1 - 4 атомів вуглецю)), якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює триметилсилілоксиметильні, 1- (або 2)триметилсилілоксиетильні, 1(або 2або 3-)триметилсилілоксипропільні, триетилсилілоксиметильні, 1- (або 2-)триетилсилілоксиетильні, 1- (або 2- або 3)триетилсилілоксипропільні, триізопропілсилілоксиметильні, 1(або 2)триізопропілсилілоксиетильні, та 1- (або 2- або 3-)триізопропілсилілоксипропільні групи, і т.д. [0043] Приклади фенокси-нижчої алкільної групи можуть охоплювати нижчі алкільні групи (переважно лінійні або розгалужені алкільні групи, що мають 1 - 6 (більш переважно 1 - 4, навіть більш переважно 1 - 3) атомів вуглецю), приклади яких наведені вище, що мають 1 - 3, переважно 1 фенокси групу, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює феноксиметильну, 1-феноксиетильну, 2-феноксиетильну, 3-феноксипропільну, 2феноксипропільну, 4-феноксибутильну, 5-феноксипентильну, 4-феноксипентильну, 6феноксигексильну, 2-метил-3-феноксипропільну, та 1,1-диметил-2-феноксиетильну групи, і т.д. [0044] Приклади феніл-нижчої алкокси групи можуть охоплювати нижчі алкокси групи (переважно лінійні або розгалужені алкокси групи, що мають 1 - 6 (більш переважно 1 - 4, навіть більш переважно 1 - 3) атомів вуглецю), приклади яких наведені вище, що мають 1 - 3, переважно 1 фенільну групу, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює бензилокси, 2-фенілетокси, 1-фенілетокси, 3-фенілпропокси, 4-фенілбутокси, 5-фенілпентилокси, 6-фенілгексилокси, 1,1 11 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 диметил-2-фенілетокси, та 2-метил-3-фенілпропокси групи, і т.д. [0045] Приклади феніл-нижчої алкенільної групи можуть охоплювати нижчі алкенільні групи (переважно лінійні або розгалужені алкенільні групи, що мають 2 - 6 (більш переважно 2 - 4) атомів вуглецю), приклади яких наведені вище, що мають 1 - 3, переважно 1 фенільну групу, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює стирил, 3-феніл-2-пропеніл (що зазвичай називається цінаміл), 4-феніл-2-бутенільну, 4-феніл-3-бутеніл, 5-феніл-4-пентенільну, 5-феніл3-пентенільну, 6-феніл-5-гексенільну, 6-феніл-4-гексенільну, 6-феніл-3-гексенільну, 4-феніл-1,3бутадієнільну, та 6-феніл-1,3,5-гексатрієнільну групи, і т.д. [0046] Приклади нижчої алкіламіно-нижча алкільна група можуть охоплювати нижчі алкільні групи, що мають 1 - 2 нижчих алкільнааміно групи, приклади яких наведено вище, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює метиламінометильну, етиламінометильну, диметиламінометильну, 1(або 2-)диметиламіноетильну, 1(або 2або 3)диметиламінопропільну, діізопропіламінометильну, 1- (або 2-)діетиламіноетильну, та біс(диметиламіно)метильну групи, і т.д. [0047] Приклади нижчої алкіламіно-нижчої алкокси групи можуть охоплювати нижчі алкокси групи ,що мають 1 - 2 нижчих алкільнааміно груп, приклади яких наведено вище, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює метиламінометокси, етиламінометокси, диметиламінометокси, 1(або 2-)диметиламіноетокси, 1(або 2або 3-)диметиламінопропокси, діізопропіламінометокси, 1- (або 2-)діетиламіноетокси, та біс(диметиламіно)метокси групи, і т.д. [0048] Приклади дигідробензодиоксинільної групи охоплюють 2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксинільну, 3,4-дигідробензо[c][1,2]діоксинільну, та 2,4-дигідробензо[d][1,3] діоксинільну групи, і т.д. [0049] Приклади імідазоліл-нижчої алкільної групи можуть охоплювати нижчі алкільні групи (переважно лінійні або розгалужені алкільні групи, що мають 1 - 6 (більш переважно 1 - 4) атомів вуглецю), приклади яких наведені вище, що мають 1 - 3, переважно 1 імідазолільну групу. Більш переважно, охоплює 1- (або 2- або 4- або 5-)імідазолілметил, 1- (або 2-){1- (або 2- або 4- або 5)імідазоліл}етил, та 1- (або 2- або 3-){1- (або 2- або 4- або 5-)імідазоліл}пропільні групи, і т.д. [0050] Дигідроінденільна група охоплює (1-, 2-, 4-, або 5-)-1,2-дигідроінденільні групи, і т.д. [0051] Дигідрохінолільна група охоплює 1,2-дигідрохінолільну, 3,4-дигідрохінолільну, 1,4дигідрохінолільну, 4a,8a-дигідрохінолільну, 5,6-дигідрохінолільну, 7,8-дигідрохінолільну, та 5,8дигідрохінолільну групи, і т.д. [0052] Флуоренільна група охоплює 1H-флуоренільну, 2H-флуоренільну, 3H-флуоренільну, 4aHфлуоренільну, 5H-флуоренільну, 6H-флуоренільну, 7H-флуоренільну, 8H-флуоренільну, 8aHфлуоренільну, та 9H-флуоренільну групи, і т.д. [0053] Дигідробензофурильна група охоплює 2,3-дигідро-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, або 7-)бензофурильні групи, і т.д. [0054] Дигідробензоксазинільна група охоплює (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, або 8-)3,4-дигідро-2Hбензо[b][1.4]oксазинільну та (1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, або 8-)2,4-дигідро-1H-бензо[d][1.3]oксазинільну групи, і т.д. [0055] Тетрагідробензодіазепінільна група охоплює (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, або 9-) 2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[b][1.4]діазепініл та (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, або 9-)2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[e][1.4]діазепініл групи, і т.д. [0056] Приклади тетрагідробензодіазепінільної групи можуть охоплювати (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, або 9-)2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[b][1.4]діазепініл та (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, або 9-)2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[e][1.4]діазепінільні групи, і т.д. [0057] Дигідробензодіоксепінільна група охоплює 3,4-дигідро-2H-1,5-бензодіоксепініл, 4,5-дигідро3H-1,2-бензодіоксепініл, та 3,5-дигідро-2H-1,4-бензодіоксепінільні групи, і т.д. [0058] 12 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади піролідинільної групи, що може мати оксо групу(и) охоплюють піролідинільну групу, що може мати 1 - 2 (переважно 1) оксо групи, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює (1-, 2-, або 3-)піролідинільну, (2- або 3-)оксо-1-піролідинільну, (3-, 4-, або 5-)оксо-2-піролідинільну, та (2-, 4-, або 5-)оксо-3-піролідинільну групи, і т.д. [0059] Приклади оксадіазолільної групи, що може мати нижчу алкільну(і) групу(и) можуть охоплювати оксадіазолільну групу, що може мати 1 - 2 (переважно 1) нижчих алкільних груп, приклади яких наведено вище, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює 5-метил1,3,4-оксадіазоліл, 5-етил-1,3,4-оксадіазоліл, 5-пропіл-1,3,4-оксадіазоліл, 5-бутил-1,3,4оксадіазоліл, 5-пентил-1,3,4-оксадіазоліл, та 5-гексил-1,3,4-оксадіазолільні групи, і т.д. [0060] Приклади піразолільної групи, що може мати нижчу алкільну(і) групу(и) можуть охоплювати піразолільну групу, що може мати 1 - 2 (переважно 1) нижчих алкільних груп, приклади яких наведено вище, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює 1-метил-1H-піразоліл, 1етил-1H-піразоліл, 1-пропіл-1H-піразоліл, 1-ізопропіл-1H-піразоліл, 1-бутил-1H-піразоліл, 1-третбутил-1H-піразоліл, та 1,3-диметил-1H-піразолільні групи, і т.д. [0061] Приклади тіазолільної групи, що може мати нижчу алкільну(і) групу(и) можуть охоплювати тіазолільну групу, що може мати 1 - 2 (переважно 1) нижчих алкільних груп, приклади яких наведено вище, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює 2-метилтіазолільну, 2етилтіазолільну, 2-пропілтіазолільну, 2-ізопропілтіазолільну, 2-бутилтіазолільну, 2-третбутилтіазолільну, та 2,5-диметилтіазолільну групи, і т.д. [0062] Приклади піримідильної групи, що може мати нижчу алкільну(і) групу(и) можуть охоплювати піримідильну групу, що може мати 1 - 2 (переважно 1) нижчих алкільних груп, приклади яких наведено вище, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює 2-метилпіримідильну, 2етилпіримідильну, 2-пропілпіримідильну, 2-ізопропілпіримідильну, 2-бутилпіримідильну, 2-третбутилпіримідильну, та 2,4-диметилпіримідильну групи, і т.д. [0063] Приклади піридазинільної групи, що може мати нижчу алкільну(і) групу(и) можуть охоплювати піридазинільну групу, що може мати 1 - 2 (переважно 1) нижчих алкільних груп, приклади яких наведено вище, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює 3метилпіридазинільну, 3-етилпіридазинільну, 3-пропілпіридазинільну, 3-ізопропілпіридазинільну, 3-бутилпіридазинільну, 3-трет-бутилпіридазинільну, та 3,4-диметилпіридазинільну групи, і т.д. [0064] Приклади піридазинілокси групи, що може мати нижчу алкільну(і) групу(и) можуть охоплювати окси групу, яка заміщена піридазинілом, що може мати 1 - 2 (переважно 1) нижчих алкільних груп, приклади яких наведено вище, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює 6-метилпіридазиніл-3-ілокси та 4-метилпіридазиніл-3-ілокси групи, і т.д. [0065] Приклади піролідиніл-нижчої алкокси групи можуть охоплювати нижчі алкокси групи (переважно лінійні або розгалужені алкокси групи, що мають 1 - 6 (більш переважно 1 - 4, навіть більш переважно 1 - 3) атомів вуглецю), приклади яких наведені вище, що мають 1 - 3, переважно 1 піролідинільна група, якщо не зазначено інше. Їх окремі приклади охоплюють (1-, 2-, або 3-) піролідинілметокси, 2-[(1-, 2-, або 3-)піролідиніл]етокси, 1-[(1-, 2-, або 3)піролідиніл]етокси, 3-[(1-, 2-, або 3-)піролідиніл]пропокси, 4-[(1-, 2-, або 3-)піролідиніл]бутокси, 5-[(1-, 2-, або 3-) піролідиніл]пентилокси, 6-[(1-, 2-, або 3-)піролідиніл]гексилокси, 1,1-диметил-2[(1-, 2-, або 3-) піролідиніл]етокси, та 2-метил-3-[(1-, 2-, або 3-)піролідиніл]пропокси групи, і т.д. [0066] Приклади захисної групи охоплюють захисні групи, що зазвичай використовуються, як от заміщена або незаміщена нижча алканоїльна [наприклад, формільна, ацетільна, пропіонільна, та трифтороацетільна], фталоїльна, нижча алкоксикарбонільна [наприклад, третинний бутоксикарбоніл та третинний амілоксикарбоніл], заміщена або незаміщена аралкілоксикарбонільна [наприклад, бензилоксикарбонільна та p-нітробензилоксикарбонільна], 9-флуоренілметоксикарбонільна, заміщена або незаміщена аренсульфонільна [наприклад, бензолсульфонільна та тозільна], нітрофенілсульфенільна, аралкільна [наприклад, тритільна та бензил], та нижча алкілсілільна групи [наприклад, триізопропілсилільна]. [0067] Приклади феніл-нижчj] алкільнj] групb можуть охоплювати нижчі алкільні групи (переважно лінійні або розгалужені алкільні групи, що мають 1 - 6 (більш переважно 1 - 4 атомів вуглецю), 13 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приклади яких наведені вище, що мають 1 - 3, переважно 1 фенільна група, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює бензильну, фенетильну, 3-фенілпропільну, бензгідрильну, тритільну, 4-фенілбутильну, 5-фенілпентильну, та 6-фенілгексильну групи, і т.д. [0068] Приклади морфолініл-нижчої алкільної групи можуть охоплювати нижчі алкільні групи (переважно лінійні або розгалужені алкільні групи, що мають 1 - 6 атомів вуглецю), приклади яких наведені вище, що мають 1 - 2 (переважно 1) морфолінільні групи, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює 2-морфолініл метильну, 3-морфолініл метильну, 4-морфолініл метильну, 2-(2-морфолініл)етильну, 2-(3-морфолініл)етильну, 2-(4-морфолініл)етил), 1-(2морфолініл)етильну, 1-(3-морфолініл)етильну, 1-(4-морфолініл)етильну, 3-(2морфолініл)пропільну, 3-(3-морфолініл)пропільну, 3-(4-морфолініл)пропільну, 4-(2морфолініл)бутильну, 4-(3-морфолініл)бутильну, 4-(4-морфолініл)бутильну, 5-(2морфолініл)пентильну, 5-(3-морфолініл)пентильну, 5-(4морфолініл)пентильну, 6-(2морфолініл)гексильну, 6-(3- морфолініл)гексильну, 6-(4- морфолініл)гексильну, 3-метил-3-(2морфолініл)пропільну, 3-метил-3-(3морфолініл)пропільну, 1, 1-диметил-2-(2морфолініл)етильну, 1,1-диметил-2-(3морфолініл)етильну, та 1,1-диметил-2-(4морфолініл)етильну групи, і т.д. [0069] Приклади піролідиніл -нижчої алкільної групи можуть охоплювати нижчі алкільні групи, приклади яких наведені вище, що мають 1 - 3 (переважно 1) піролідинільні групи, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює (1-, 2-, або 3-) піролідинілметильну, 2-[(1-, 2- або 3-) піролідиніл]етильну, 1-[(1-, 2- або 3-)] піролідиніл]етильну, 3-[(1-, 2- або 3-)] піролідиніл]пропільну, 4-[(1-, 2- або 3-)] піролідиніл]бутильну, 5-[(1-, 2- або 3-)] піролідиніл]пентильну, 6-[(1-, 2- або 3-)] піролідиніл]гексильну, 1, 1-диметил-2-[(1-, 2- або 3-)] піролідиніл]етильну, та 2-метил-3-[(1-, 2- або 3-)] піролідиніл]пропільну групи, і т.д. [0070] Приклади піперидил-нижчої алкільної групи можуть охоплювати нижчі алкільні групи (переважно лінійні або розгалужені алкільні групи, що мають 1 - 6 атомів вуглецю), приклади яких наведені вище, що мають 1 - 2 (переважно 1) піперідильні групи, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює (1-, 2-, 3- або 4-) піперідилметильну, 2-[(1-, 2-, 3- або 4)піперідил]етильну, 1-[(1-, 2-, 3- або 4-)піперідил]етильну, 3-[(1-, 2-, 3- або 4-)піперідил]пропіл, 4[(1-, 2-, 3- або 4-)піперідил]бутильну, 1,1-диметил-2-[(1-, 2-, 3- або 4-)піперідил]етильну, 5-[(1-, 2-, 3- або 4-)піперідил]пентильну, 6-[(1-, 2-, 3- або 4-)піперідил]гексильну, 1-[(1-, 2-, 3- або 4)піперідил]ізопропільну, та 2-метил-3-[(1-, 2-, 3- або 4-)піперідил]пропільну групи, і т.д. [0071] Приклади нижчої алкоксикарбонільної групи можуть охоплювати лінійну або розгалужену алкокси групи, що мають переважно 1 - 6 атомів вуглецю та мають нижчу алкоксикарбонільну частину, приклади яких наведено вище. Більш переважно, охоплює метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, n-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, n-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, сек-бутоксикарбоніл, n-пентилоксикарбоніл, неопентилоксикарбоніл, n-гексилоксикарбоніл, ізогексилоксикарбоніл, 3метилпентилоксикарбоніл групи, і т.д. [0072] Приклади піперазинільної групи, що може мати нижчу алкільну групу(и) охоплюють піперазинільні групи, що можуть мати 1 - 2 (переважно 1) нижчі алкільні групи, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює 2-метилпіперазинільну, 4-метилпіперазинільну, 2етилпіперазинільну, 2-пропілпіперазинільну, 2-ізопропілпіперазинільну, 2-бутилпіперазинільну, 2-трет бутилпіперазинільну, та 2, 4-диметилпіперазинільну групи, і т.д. [0073] Приклади піперазиніл-нижчої алкільної групи, що може мати нижчу алкільну(і) групу(и) охоплюють піперазинільні групи, приклади яких наведені вище, що можуть мати 1 - 2 (переважно 1) нижчі алкільні групи, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює 1-(4метилпіперазиніл)метильну, 1-(2-метил піперазиніл)метильну, 2-(1-метил піперазиніл)етильну, 3-(1-метил піперазиніл)пропільну, 4-(1-метил піперазиніл)бутильну групи, і т.д. [0074] Приклади фенільної групи, що може мати нижчу алкокси групу(и) охоплюють фенільні групи, приклади яких наведені вище, що можуть мати 1 - 2 (переважно 1) нижчі алкокси групи, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює 4-метоксифеніл, 4-етоксифеніл, 4-пропоксифеніл, 4ізопропілфеніл, 4-бутоксифеніл, 4-трет бутоксифеніл групи, і т.д. можуть бути зазначені У якості фенокси групи, приклади якої наведені вище, що може мати атом(и) галогену охоплюють 14 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 фенокси групи, що можуть мати 1 - 4 (переважно 1) атоми галогену, якщо не зазначено інше. Більш переважно, охоплює 4-фторофенокси, 3, 4-дифторофенокси, 3, 4, 5-трифторофенокси, та 3-хлоро-4,5-дифторофенокси групи, і т.д. [0075] Тетрагідрохінолільна група охоплює, наприклад, 1, 2, 3, 4- тетрагідрохінолільну, 5, 6, 7, 8тетрагідрохінолільну, 4a, 5, 8, 8a-тетрагідрохінолільну, 3, 4, 4a, 8a-тетрагідрохінолільну, 4a, 5, 8, 8a-тетрагідрохінолільну, та 4a, 5, 6, 7- тетрагідрохінолільну групи, і т.д. [0076] 1 Дигідроаценафтиленільна група охоплює, наприклад, 1, 2-дигідроаценафтиленільну, 2a , 31 дигідроаценафтиленільну, 5, 6- дигідроаценафтиленільну, 3, 7-дигідроаценафтиленільну, 2a , 1 6-дигідроаценафтиленільну, 1, 2a -дигідроаценафтиленільну, та 6, 8a-дигідроаценафтиленільну групи, і т.д. Більш переважно , 1, 2-дигідроаценафтиленіл група може бути зазначена. [0077] Тетрагідронафтильна група охоплює, наприклад, 1, 2, 3, 4-тетрагідронафтильну, 1, 2, 3, 5тетрагідронафтильну, та 5, 6, 7, 8-тетрагідронафтильну, 2, 3, 7, 8-тетрагідронафтильну групи, і т.д. можуть бути зазначені. [0078] Дигідрохіназолінільна група охоплює, наприклад, 1, 2-дигідрохіназолінільну, 3, 4дигідрохіназолінільну, 4a, 5-дигідрохіназолінільну, 5, 6-дигідрохіназолінільну, 6, 7дигідрохіназолінільну, 7,8-дигідрохіназолінільну, 8,8a-дигідрохіназолінільну, та 4a, 8aдигідрохіназолінільну групи, і т.д. можуть бути зазначені. [0079] Гетероциклічна сполука представлена загальною формулою (1) може бути виготовлена різними способами. Наприклад, гетероциклічна сполука представлена загальною формулою (1) виготовляється способами представленими у формулах реакції, наведених нижче. Формула реакції-1 1 2 3 4 де R , R , R , R , X, l, m, та n визначені вище; та X1 представляє відхідну групу. [0080] У загальній формулі (3), відхідна група представлена X1 , прикладами якої є атоми галогену, нижчі алкансульфонілокси групи, арилсульфонілокси групи, аралкілсульфонілокси групи, тригалометансульфонілокси групи, сульфоніо групи, та толуолсульфокси групи. Переважні приклади відхідної групи цієї реакції охоплюють атоми галогену. [0081] Приклади атомів галогену представлених X1 можуть охоплювати атоми фтору, хлору, брому, та йоду. [0082] Прикладами нижчих алкансульфонілокси груп представлених X1 можуть бути лінійні або розгалужені алкансульфонілокси групи, що мають 1 - 6 атомів вуглецю, як от метансульфонілокси, етансульфонілокси, n-пропансульфонілокси, ізопропансульфонілокси, nбутансульфонілокси, трет-бутансульфонілокси, n-пентансульфонілокси, та nгексансульфонілокси групи. [0083] Приклади арилсульфонілокси групи представленої X1 можуть охоплювати: фенілсульфонілокси групи, що можуть мати 1 - 3 групи обрані з групи, що складається з лінійних або розгалужених алкільних груп, що мають 1 - 6 атомів вуглецю, лінійних або розгалужених 15 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкокси груп, що мають 1 - 6 атомів вуглецю, нітро груп, та атомів галогену у якості замісників у фенільному кільці; та нафтилсульфонілокси групи. Прикладами фенілсульфонілокси груп, що можуть мати замісники можуть бути, зокрема, фенілсульфонілокси, 4метилфенілсульфонілокси, 2-метилфенілсульфонілокси, 4-нітрофенілсульфонілокси, 4метоксифенілсульфонілокси, 2-нітрофенілсульфонілокси, та 3-хлорофенілсульфонілокси групи. Прикладами нафтилсульфонілокси груп можуть бути, зокрема, -нафтилсульфонілокси та нафтилсульфонілокси групи. [0084] Приклади аралкілсульфонілокси групи представленої X1 можуть охоплювати: лінійні або розгалужені алкансульфонілокси групи, що мають 1 - 6 атомів вуглецю, які заміщені фенільною групою, що може мати 1 - 3 групи, обрані з-поміж груп, що складаються з лінійних або розгалужених алкільних груп, що мають 1 - 6 атомів вуглецю, лінійна або розгалужена алкокси групи, що мають 1 - 6 атомів вуглецю, нітро групи, та атоми галогену у якості замісників у фенільному кільці; та лінійні або розгалужені алкансульфонілокси групи, що мають 1 - 6 атомів вуглецю, які заміщені нафтильною групою. Прикладами алкансульфонілокси груп, які заміщені фенільною групою можуть бути, зокрема бензилсульфонілокси, 2-фенілетилсульфонілокси, 4фенілбутилсульфонілокси, 4-метилбензилсульфонілокси, 2-метилбензилсульфонілокси, 4нітробензилсульфонілокси, 4-метоксибензилсульфонілокси, та 3-хлоробензилсульфонілокси. Прикладами алкансульфонілокси груп, які заміщені нафтильною групою можуть бути, зокрема, -нафтилметилсульфонілокси та -нафтилметилсульфонілокси групи. [0085] Прикладами пергалоалкансульфонілокси груп, представлених X1 можуть бути, зокрема, трифторометансульфонілокси групи. [0086] Приклади сульфоніо груп, представлених X1 , можуть зокрема, охоплювати диметилсульфоніо, діетилсульфоніо, дипропілсульфоніо, ді-(2-ціаноетил)сульфоніо, ді-(2нітроетил)сульфоніо, ді-(аміноетил)сульфоніо, ді-(2-метиламіноетил)сульфоніо, ді-(2диметиламіноетил)сульфоніо, ді-(2-гідроксиетил)сульфоніо, ді-(3-гідроксипропіл)сульфоніо, ді(2-метоксиетил)сульфоніо, ді-(2-карбамоїлетил)сульфоніо, ді-(2-карбамоїлетил)сульфоніо, ді-(2карбоксиетил)сульфоніо, та ді-(2-метоксикарбонілетил)сульфоніо, та дифенілсульфоніо групи. [0087] Сполука, представлена загальною фомулою (2) та сполука, представлена загальною фомулою (3) можуть реагувати у присутності каталазатора паладію у присутності або відсутності основної сполуки у інертному розчиннику або без нього, в результаті чого одержують сполуку (1). [0088] Приклади інертного розчинника можуть охоплювати, наприклад: водні; ефірні розчинники як от діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, 1,2-диметоксиетан, діетилен гліколь диметиловий ефір, та етилен гліколь диметиловий ефір; ароматичні вуглеводневі розчинники як от бензол, толуол, та ксилол; нижчі спиртові розчинники як от метанол, етанол, та ізопропанол; кетон розчинники як от ацетон та метил етил кетон; та полярні розчинники як от N,Nдиметилформамід (DMF), диметил сульфоксид (DMSO), гексаметилфосфорний триамід, та ацетонітрил. Ці інертні розчинники використовуються окремо або у суміші одного або більше з них. [0089] Паладієва сполука, що використовується у цій реакції не має особливих обмежень. ЇЇ приклади охоплюють: тетравалентні каталазатори паладію як от тетрагідрат гексахлоропаладій натрієвої (IV) кислоти та калій гексахлоропаладієвої (IV) кислоти; двохвалентні каталазатори паладію як от комплекс хлориду паладію (II), броміду паладію (II), ацетату паладію (II), ацетілацетонату паладію (II), дихлоробіс(бензонітрил)паладію (II), дихлоробіс(ацетонітрил)паладію (II), дихлоробіс(трифенілфосфін)паладію (II), дихлоротетрааммін паладію (II), дихлоро(циклоокта-1,5-дієн)паладію (II), та паладій (II) трифтороацетат 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцендихлоропаладію (II)-дихлорометану; та нульвалентні каталазатори паладію як от комплекс тріс(дібензиліденацетон)діпаладію (0), тріс(дібензиліденацетон)діпаладію (0)-хлороформу, та тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0). Ці сполуки паладію використовуються окремо або у суміші одного або більше з них. [0090] У даній реакції, кількість каталазаторів паладію, що використовується не має особливих обмежень та зазвичай коливається від 0.000001 до 20 молів у розрахунку паладію по відношенню до 1 моля сполуки загальної формули (2). Більш переважно, кількість паладієвої 16 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуки, що використовується коливається від 0.0001 до 5 молей у розрахунку паладію по відношенню до 1 моль сполуки загальної формули (2). [0091] Ця реакція відбувається переважно у присутності відповідного ліганду. Наприклад, 2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил (BINAP), три-o-толілфосфін, біс(дифенілфосфіно)фероцен, трифенілфосфін, три-t-бутилфосфін, трициклогексилфосфін, та 9,9-диметил-4,5біс(дифенілфосфіно)ксантен (КСАНТФОС) може використовуватись у якості ліганду каталазатору паладію. Ці ліганди використовуються окремо або у суміші одного або більше з них. [0092] Більш того, у даному винаході, третинний фосфін може бути виготовлений у комплексній формі заздалегідь та доданий.Приклади комплексу можуть охоплювати три-t-бутилфосфоній тетрафтороборат та три-t-бутилфосфоній тетрафенілборат. [0093] Відношення каталазатору паладію та ліганду, що використовується не має особливих обмежень. Кількість ліганду, що використовується становить приблизно 0.1 - 100 моль, переважно біля 0.5 - 15 молей, по відношенню до 1 моль каталазатору паладію. [0094] Неорганічні та органічні основи, відомі з рівня техніки, можуть широко використовуватись у якості основних сполук. [0095] Приклади неорганічних основ можуть охоплювати: гідроксиди лужних металів як от гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид цезію, та гідроксид літію; лужний метал карбонати як от карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, та карбонат літію; бікарбонати лужних металів як от бікарбонат літію, бікарбонат натрію, та бікарбонат калію; лужні метали як от натрій та калій; фосфати як от натрій фосфат та калій фосфат; аміди як от натрій амід; та гідриди лужних металів як от натрій гідрид та калій гідрид. [0096] Приклади органічних основ можуть охоплювати: нижчі алкоксиди лужних металів як от натрій метоксид, натрій етоксид, натрій t-бутоксид, калій метоксид, калій етоксид, та калій tбутоксид; та аміни як от триетиламін, трипропіламін, піридін, хінолін, піперидін, імідазол, Nетилдіізопропіламін, диметиламінопіридін, триметиламін, диметиланілін, N-метилморфолін, 1,5діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), та 1,4діазабіцикло[2.2.2]октан (DABCO). [0097] Ці основні сполуки використовуються окремо або у суміші одного або більше з них. Більш переважно, приклади основних сполук, що використовуються у даній реакції охоплюють карбонати лужних металів як от карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, та карбонат літію, та натрій t-бутоксид. [0098] Кількість основних сполук, що використовуються зазвичай становить 0.5 - 10 моль, переважно 0.5 - 6 моль, у відношенні до 1 моль сполуки загальної формули (2). [0099] Відношення між сполукою загальної формули (2) та сполукою загальної формули (3), що використовується у формулі реакції-1 може бути принаймні 1 моль, переважно біля 1 - 5 моль останньої сполуки у відношенні до 1 моль попередньої сполуки. [0100] Реакція може відбуватись у атмосфері інертного газу як от азот або аргон під атмосферним тиском або може проводитись під підвищеним тиском. [0101] Ця реакція зазвичай виконується у температурних умовах, що включають температуру від кімнатної до 200 °C, переважно від кімнатної температури до 150 °C, та зазвичай завершується через приблизно 1 - 30 годин. Це також досягається нагріванням від 100 до 200 °C протягом від 5 хвилин до 1 години, використовуючи мікрохвильовий реактор. [0102] Після завершення реакції, реакційний продукт може бути оброблений стандартним способом для одержання необхідної сполуки. [0103] Сполука, що представлена загальною фомулою (2) використовується у якості вихідного матеріалу у формулі реакції-1 одержується зі сполук відомих з рівня техніки, наприклад, 17 UA 111950 C2 способами представленими формулами реакції-3 та 4 зазначеними нижче. Сполука, представлена загальною фомулою (3) це сполука, що легко одержується, відома з рівня техніки або сполука, що легко одержується відомим з рівня техніки способом. Формула реакції-2 5 2 10 15 20 25 30 35 40 45 3 4 1a де R , R , R , X, l, m, та n визначені вище; та R представляє захисну групу. [0104] Приклади захисної групи охоплюють захисні групи, приклади яких наведено вище. [0105] Сполука, представлена загальною фомулою (1b) може бути одержана шляхом піддавання сполуки, представленої загальною фомулою (1a) реакції елімінування захисної групи. [0106] Спосіб, що зазвичай використовується як от гідроліз або гідрогеноліз може застосовуватись до реакції елімінування захисної групи. [0107] Ця реакція зазвичай виконується у звичайному розчиннику, що не має несприятливої дії на реакцію. Приклади розчинника охоплюють: водні; спиртові розчинники як от метанол, етанол, ізопропанол, n-бутанол, трифтороетанол, та етилен гліколь; кетон розчинники як от ацетон та метил етил кетон; ефірні розчинники як от тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий ефір, диметоксиетан, та диглім; естерні розчинники як от метил ацетат та етил ацетат; апротонні полярні розчинники як от ацетонітрил, N,N-диметилформамід, диметил сульфоксид, та Nметилпіролідон; галогенізовані вуглеводні розчинники як от метилен хлорид та етилен хлорид; та інші органічні розчинники. [0108] (i) Гідроліз: [0109] Гідроліз переважно виконується у присутності основи або кислоти (включаючи льюісовські кислоти). [0110] Неорганічні та органічні основи відомі з рівня техніки можуть широко використовуватись у якості основи. Переважно, приклади неорганічних основ охоплюють лужні метали (наприклад, натрій та калій), лужноземельні метали (наприклад, магній та кальцій), та їх гідриди, карбонати, або бікарбонати. Переважно приклади органічних основ охоплюють триалкіламіни (наприклад, триметиламін та триетиламін), піколін, та 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен. [0111] Органічні та неорганічні кислоти відомі з рівня техніки можуть широко використовуватись у якості кислоти. Переважно, приклади органічних кислот охоплюють: жирні кислоти як от мурашина кислота, оцтова кислота, та пропіонова кислота; та тригалооцтова кислоти як от трихлорооцтова кислота та трифторооцтова кислота. Переважно приклади неорганічних кислот охоплюють хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, хлорид водню, та бромід водню. Приклади льюісовських кислот охоплюють бор трифторид-ефірні комплекси, трибромід бору, хлорид алюмінію, та хлорид заліза. [0112] Коли у якості кислоти використовується тригалооцтова кислота або Льюісовська кислота, реакція переважно виконується у присутності катіонного очисника (наприклад, анізол та фенол). [0113] Кількість основи або кислоти, що використовується не має особливих обмежень доки це 18 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кількість необхідна для гідролізу. [0114] Температура реакції зазвичай становить 0 - 120 °C, переважно від кімнатної температури до 100 °C, більш переважно від кімнатної температури до 80 °C. Час реакції зазвичай становить від 30 хвилин до 24 годин, переважно від 30 хвилин до 12 годин, більш переважно 1 - 8 годин. [0115] (ii) Гідрогеноліз: Способи гідрогенолізу відомі з рівня техніки можуть широко застосовуватись до гідрогенолізу. Приклади таких способів гідрогенолізу охоплюють хімічне відновлення та каталітичне відновлення. [0116] Переважні відновлювачі, що використовуються у хімічному відновленні це комбінації гідридів (наприклад, йодид водню, сульфід водню, літій алюміній гідрид, натрій борогідрид, та натрій ціаноборогідрид), метали (наприклад, олово, цинк, та залізо), або сополуки металів (наприклад, хлорид хрому та ацетат хрому) з органічними або неорганічними кислотами (наприклад, мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, трифторооцтова кислота, p-толуолсульфонова кислота, хлористоводнева кислота, та бромистоводнева кислота). [0117] Переважними каталізаторами, що використовуються у каталітичному відновленні є платинові каталізатори (наприклад, платинові пластини, губчата платина, платинова чернь, колоїдна платина, оксид платини, та платинові дроти), каталіазатори паладію (наприклад, губчатий паладій, паладієва чернь, оксид паладію, паладій-вуглець, паладій/барій сульфат, та паладій/барій карбонат), каталізатор нікелю (наприклад, відновлений нікель , оксид нікелю, та нікелевий каталізатор Ренея), каталізатор кобальту (наприклад, відновлений кобальт та кобальтовий каталізатор Ренея), каталізатор заліза (наприклад, відновлене залізо), і т.д. [0118] Коли ці кислоти, які використовуються у хімічному відновленні, знаходяться у рідкому стані, вони також можуть використовуватись у якості розчинника. [0119] Кількість відновника, що використовується у хімічному відновленні або каталізатора, що використовується у каталітичному відновленні не має особливих обмежень та може бути у звичайно використовуваній кількості. [0120] Реакція за даним винаходом може виконуватись у атмосфері інертного газу як от азот або аргон під атмосферним тиском або може проводитись під підвищеним тиском. [0121] Температура реакції зазвичай становить 0 - 120 °C, переважно від кімнатної температури до 100 °C, більш переважно від кімнатної температури до 80 °C. Час реакції зазвичай становить від 30 хвилин до 24 годин, переважно від 30 хвилин до 10 годин, більш переважно від 30 хвилин до 4 годин. [0122] Після завершення реакції, реакційний продукт може бути оброблений стандартним способом для одержання необхідної сполуки загальної формули (1b). [0123] Реакція депротекції захисної групи не обмежена умовами реакції, описаними вище. Наприклад, реакція описана у T.W. Green, P.G.M. Wuts, " Protective Groups in Organic Synthesis ", 4th ed., або John Wiley & Sons; New York, 1991, P. 309 може також застосовуватись до цього етапу реакції. [0124] Сполука, представлена загальною фомулою (2) – це нова сполука, що може бути корисна у якості проміжної для сполуки, представленої загальною фомулою (1), як описано вище. [0125] Сполука загальної формули (2) одержується відповідно до, наприклад, Формул реакцій-3, 4, або 5 зазначених нижче. [0126] Надалі, буде описана кожна формула реакції. Формула реакції-3 19 UA 111950 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 2 3 де R , R , R , X, l, m, та n визначені вище. [0127] Сполука, представлена загальною фомулою (2a) одержується шляхом піддавання Сполуки, представленої загальною фомулою (4) та Сполуки, представленої загальною фомулою (5) реакції циклізації для одержання сполуки, представленої загальною фомулою (6) (Етап A), яку потім відновлюють (Етап B). [0128] Етап A Реакція між сполукою, представленою загальною фомулою (4) та сполукою, представленою загальною фомулою (5) може виконуватись у присутності або відсутності основи у інертному розчиннику або без нього. [0129] Приклади інертного розчинника можуть охоплювати, наприклад: воду; ефіри як от діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, діетилен гліколь диметиловий ефір, та етилен гліколь диметиловий ефір; ароматичні вуглеводні як от бензол, толуол, та ксилол; нижчі спирти як от метанол, етанол, та ізопропанол; кетони як от ацетон та метил етил кетон; та полярні розчинники як от N,N-диметилформамід (DMF), диметил сульфоксид (DMSO), гексаметилфосфорний триамід, та ацетонітрил. [0130] Можуть широко використовуватись відомі з рівня техніки основні сполуки. Їх приклади можуть охоплювати: гідроксиди лужних металів як от гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид цезію, та гідроксид літію; карбонати лужних металів як от карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, та карбонат літію; лужні метали як от натрій та калій; інші неорганічні основи як от амід натрію, гідрид натрію, та гідрид калію; акоголяти лужних металів як от метоксид натрію, етоксид натрію, метоксид калію, та етоксид калію; та інші органічні основи як от триетиламін, трипропіламін, піридін, хінолін, піперидін, імідазол, N-етилдіізопропіламін, диметиламінопіридін, триметиламін, диметиланілін, N-метилморфолін, 1,5-діазацикло[4.3.0]нон5-ен (DBN), 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), та 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан (DABCO). [0131] Ці основні сполуки використовуються окремо або у суміші однієї або більше з них. [0132] Кількість основної сполуки, що використовується, зазвичай 0.5 - 10 моль, переважно 0.5 - 6 моль, по відношенню до сполуки загальної формули (4). 20 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0133] Реакція може відбуватись додаванням, за необхідності, йодиду лужного металу (наприклад, йодид калію та йодид натрію) у якості промотору реакції. [0134] Відношення між сполукою загальної формули (4) та сполукою загальної формули (5) , що використовується у формулі реакції може бути зазвичай принаймні 0.5 моль, переважно приблизно 0.5 - 5 моль останньої сполуки у відношенні до 1 моль першої сполуки. [0135] Реакція цього винаходу може бути проведена у атмосфері інертного газу як от азот або аргон під атмосферним тиском або може проводитись під підвищеним тиском. [0136] Реакція зазвичай проводиться при температурних умовах, що включають 0 °C - 200 °C, переважно від кімнатної температури до 150 °C, та здебільшого завершується через приблизно 1 - 30 годин. [0137] Сполука загальної формули (4) та сполука загальної формули (5), що використовуються у якості вихідних матеріалів на Етапі A є сполуками, що легко одержуються та відомі з рівня техніки або сполуками, що легко одержуються способими відомими з рівня техніки. [0138] Етап B Сполука, представлена загальною фомулою (2a) може бути одержана шляхом піддавання сполуки, представленої загальною фомулою (6) реакції відновлення у інертному розчиннику або без нього. [0139] Приклади таких способів відновлення охоплюють хімічне відновлення та каталітичне відновлення. [0140] Приклади інертного розчинника можуть охоплювати: воду; ефіри як от діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, діетилен гліколь метил ефір, та етилен гліколь диметиловий ефір; ароматичні вуглеводні як от бензол, толуол, та ксилол; нижчі спирти як от метанол, етанол, та ізопропанол; кетони як от ацетон та метил етил кетон; та полярні розчинники як от N,N-диметилформамід (DMF), диметил сульфоксид (DMSO), гексаметилфосфорний триамід, та ацетонітрил. [0141] Переважні відновлювачі, що використовуються у хімічному відновленні – це комбінації гідридів (наприклад, йодид водню, сульфід водню, літій алюміній гідрид, гідрид бору, натрій борогідрид, та натрій ціаноборогідрид), металів (наприклад, олово, цинк, та залізо), або металевих сполук (наприклад, хлорид хрому та ацетат хрому) з органічними або неорганічними кислотами (наприклад, мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, трифторооцтова кислота, p-толуолсульфонова кислота, хлористоводнева кислота, та бромистоводнева кислота). [0142] Переважними каталізаторами, що використовуються у каталітичному відновленні є платинові каталізатори (наприклад, платинові пластини, губчата платина, платинова чернь, колоїдна платина, оксид платини, та платинові дроти), каталазатори паладію (наприклад, губчатий паладій, паладієва чернь, оксид паладію, паладій-вуглець, паладій/барій сульфат, та паладій/барій карбонат), каталізатор нікелю (наприклад,відновлений нікель , оксид нікелю, та нікелевий каталізатор Ренея), каталізатор кобальту (наприклад, відновлений кобальт та кобальтовий каталізатор Ренея), залізо каталізатор (наприклад, відновлене залізо), і т.д. [0143] Коли ці кислоти, які використовуються у хімічному відновленні, знаходяться у рідкому стані, вони також можуть використовуватись у якості розчинників. [0144] Кількість відновника, що використовується у хімічному відновленні або каталізатора, що використовується у каталітичному відновленні не має особливих обмежень та може бути у звичайно використовуваній кількості. [0145] Реакція за даним винаходом може виконуватись у атмосфері інертного газу як от азот або аргон під атмосферним тиском або може проводитись під підвищеним тиском. [0146] 21 UA 111950 C2 5 Температура реакції зазвичай становить 0 - 120 °C, переважно від кімнатної температури до 100 °C, більш переважно від кімнатної температури до 80 °C. Час реакції зазвичай становить від 30 хвилин до 24 годин, переважно від 30 хвилин до 10 годин, більш переважно від 30 хвилин до 4 годин. [0147] Після завершення реакції, реакційний продукт може бути оброблений стандартним способом для одержання необхідної сполуки загальної формули (2a). [0148] Формула реакції-4 10 1 15 20 2 3 де R , R , R , X, l, m, та n визначені вище. [0149] Сполука, представлена загальною фомулою (2b) одержується піддаванням сполуки, представленої загальною фомулою (4) та Сполуки, представленої загальною фомулою (7) реакції циклізації для утворення сполуки, представленої загальною фомулою (8) (Етап C), яку потім відновлюють (Етап D). Умови реакції такі, як умови реакції у формулі реакції-3. [0150] Формула реакції-5 22 UA 111950 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2 3 4 де R , R , R , R , l, m, n, та X визначені вище; та Y та Z, що можуть бути однакові або різні, кожен незалежно представляє відхідну групу. [0151] Приклади відхідних груп, представлених Y та Z у загальній формулі (9) охоплюють відхідні групи, приклади яких наведено вище. [0152] Етап E Сполука, представлена загальною фомулою (2) може бути одержана шляхом піддавання сполуки, представленої загальною фомулою (4) та Сполуки, представленої загальною фомулою (9) реакції циклізації. Реакція циклізації зазвичай проводиться у присутності або відсутності основної сполуки. [0153] Ця реакція зазвичай виконується у розчиннику, що зазвичай використовується та не має несприятливої дії на реакцію. Приклади розчинника охоплюють: водні; спиртові розчинники, як от метанол, етанол, ізопропанол, n-бутанол, трифтороетанол, та етилен гліколь; кетонні розчинники як от ацетон та метил етил кетон; ефірні розчинники як от тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий ефір, диметоксиетан, та диглім; естер розчинники як от метил ацетат та етил ацетат; апротонні полярні розчинники як от ацетонітрил, N,N-диметилформамід, диметил сульфоксид, та N-метилпіролідон; галогенізований вуглеводень розчинники як от метилен хлорид та етилен хлорид; та інші органічні розчинники. [0154] Каталізатор перехідного металу та ліганд може використовуватись у цій реакції. Приклади перехідного металу охоплюють хлорид рутенію, дихлоротрис(трифенілфосфін)рутеній, 4 дибромотрис(трифенілфосфін)рутеній, дигідридотетракіс(трифенілфосфін)рутеній, ( 6 циклооктадієн)( -циклооктатрієн)рутеній, дихлоротрикарбонілрутеній дімерс, 5 4 додекакарбонілтрирутеній, ( -пентаметилциклопентадієніл)хлоро( -циклооктатрієн)рутеній, паладій ацетат, паладій хлорид, дихлоробіс(трифенілфосфін)паладій, тетракіс(трифенілфосфін)паладій, біс(дібензиліденацетон)паладій, родій хлорид, хлоротрис(трифенілфосфін)родій, дигідридокарбонілтрис(трифенілфосфін)родій, дигідридотрис(трифенілфосфін)родій, ді--хлоротетракарбонілдіродій, 5 хлорокарбонілбіс(трифенілфосфін)іридій, ( -пентаметилциклопентадієніл)дихлороіридій 5 дімерс, нікель тетракіс(трифенілфосфін), дікобальтоктакарбоніл, та ( циклопентадієніл)дікарбонілкобальт. [0155] Приклади ліганду охоплюють: унідентат фосфін ліганди, типовими прикладами яких є триметилфосфін, триетилфосфін, три-n-пропілфосфін, три-i-пропілфосфін, три-n-бутилфосфін, три-t-бутилфосфін, трициклогексилфосфін, трифенілфосфін, та три(o-толіл)фосфін; бідентат фосфін ліганди, типовими прикладами яких є 1,2-біс(дифенілфосфіно)етан, 1,3біс(дифенілфосфіно)пропан, 1,4-біс(дифенілфосфіно)бутан, та 1,2-(діетилфосфіно)етан; та фосфіт ліганди, типовими прикладами яких є триетил фосфіт, трибутил фосфіт, трифеніл фосфіт, та три(o-толіл) фосфіт. [0156] Ця реакція може виконуватись у присутності основи. Неорганічні та органічні основи відомі з рівня техніки можуть широко використовуватись у якості основи. Приклади неорганічних основ 23 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 охоплюють лужні метали (наприклад, натрій та калій), бікарбонати лужних металів (наприклад, літій бікарбонат, натрій бікарбонат, та калій бікарбонат), гідроксиди лужних металів (наприклад, гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію, та гідроксид цезію), лужний метал карбонати (наприклад, карбонат літію, карбонат натрію, карбонат калію, та карбонат цезію), нижчі алкоксиди лужних металів (наприклад, натрій метоксид та натрій етоксид), та гідриди лужних металів (наприклад, натрій гідрид та калій гідрид). Приклади органічних основ охоплюють триалкіламіни (наприклад, триметиламін, триетиламін, та N-етилдіізопропіламін), піридін, хінолін, піперидін, імідазол, піколін, диметиламінопіридін, диметиланілін, N-метилморфолін, 1,5діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан (DABCO), та 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Коли ці основи знаходяться у рідкому стані, вони можуть також використовуватись у якості розчинників. Ці основи використовуються окремо або у суміші однієї або більше з них. Кількість основи, що зазвичай використовується 0.1 - 10 моль, переважно 0.1 - 3 моль, по відношенню до 1 моль сполуки загальної формули (7). [0157] Реакція може також виконуватись у присутності суміші окислювача та відновлювача. [0158] Приклади окислювача охоплюють діоксид марганцю, хромова кислота, тетраацетат свинцю, оксид срібла, оксид міді, галоген кислота, диметил сульфоксид (оксидація Сверна), органічні пероксиди, та кисень. Може застосовуватись такий спосіб, як електродна оксидація. [0159] Приклади відновника охоплюють борогідридні реагенти як от натрій борогідрид та алюміній гідридні реагенти як от літій алюміній гідрид. [0160] Відношення між сполукою загальної формули (9) та сполукою загальної формули (4), що використовується у формулі реакції зазвичай становить принаймні 1 моль, переважно приблизно 1 - 5 моль попередної сполуки по відношенню до 1 моля останньої сполуки. [0161] Реакція цього винаходу може бути проведена у атмосфері інертного газу як от азот або аргон під атмосферним тиском або може проводитись під підвищеним тиском. [0162] Температура реакції не має особливих обмежень. Реакція зазвичай проводиться з охолодженням, при кімнатній температурі, або з підігрівом. Реакція переважно проводиться при температурних умовах включаючи температуру від кімнатної до 100 °C, протягом від 30 хвилин до 30 годин, переважно від 30 хвилин до 5 годин. [0163] Після завершення реакції, реакційний продукт може піддаватись обробці стандартним способом для одержання необхідної сполуки загальної формули (2). [0164] Приклади переважної сполуки солі загальної формули (1) охоплюють фармакологічно прийнятні солі, наприклад: солі металів як от солі лужних металів (наприклад, натрієва сіль та калієва сіль) та солі лужноземельних металів (наприклад, кальцієва сіль та магнієва сіль); амонієва сіль; солі неорганічних основ як от карбонати лужних металів (наприклад, карбонат літію, карбонат калію, карбонат натрію, та карбонат цезію), бікарбонати лужних металів (наприклад, літій бікарбонат, натрій бікарбонат, та калій бікарбонат), та гідроксиди лужних металів (наприклад, гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію, та гідроксид цезію); солі органічних основ як от три-(нижчий) алкіламін (наприклад, триметиламін, триетиламін, та N-етилдіізопропіламін), піридін, хінолін, піперидін, імідазол, піколін, диметиламінопіридін, диметиланілін, N-(нижчий) алкіл-морфолін (наприклад, N-метилморфолін), 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-діазабіцикло [5.4.0]ундец-7-ен (DBU), та 1,4-діазабіцикло [2.2.2] октан (DABCO); солі неорганічних кислот як от гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, нітрат, та фосфат; та солі органічних кислот як от формат, ацетат, пропіонат, оксалат, малонат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, малат, цитрат, тартрат, карбонат, пікрат, метансульфонат, етансульфонат, p-толуолсульфонат, та глутамат. [0165] Більш того, сполуки у формі сольвата (наприклад, гідрат або етанолат) додані до вихідного матеріалу або необхіднї сполуки, зазначеної у кожній формулі реакції також охоплюються у кожній загальній формулі. Переважні приклади сольватів охоплюють гідрати. [0166] Кожна необхідна сполука, одержана згіно з кожною Формулою реакції може бути виділена та очищені з реакційної суміші, наприклад, шляхом розділення, після охолодження, реакційної 24 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 суміші у сирий реакційний продукт шляхом процедур відокремлення, як от фільтрування, концентрації, та екстракції та піддавання сирого реакційного продукту процедурам звичайного очищення, як от колонкова хроматографія та рекристалізація. [0167] Сполука, представлена загальною фомулою (1) цього винаходу також охоплює такі ізомери, як геометричні ізомери, стереоізомери, та оптичні ізомери, звичайно. [0168] Різноманітні ізомери можуть бути виділені стандартним способом, використовуючи різницю у фізикохімічних властивостях серед ізомерів. Наприклад, рацемічні сполуки можуть бути перетворені у стерично чисті ізомери шляхом загального оптичного розділення [наприклад, спосіб, що охоплює перетворення у діастереоізомеричні солі з загальною оптично активною кислотою (винна кислота, і т.д.) та наступним оптичним розділенням]. Діастереоізомеричні суміші можуть бути відокремлені шляхом, наприклад, фракційної кристалізації або хроматографії. Оптично активні сполуки можуть також бути виготовлені, використовуючи відповідні оптично активні вихідні матеріали. [0169] Цей винахід також охоплює мічені ізотопами сполуки, які є такими самими, як сполука, представлена загальною фомулою (1) за винятком коли один або більше атом(и) заміщений одним або більше атомом(ами), що мають виняткову атомну массу або масове число. Приклади ізотопу, що можуть бути включені до сполуки цього винаходу охоплюють водень, вуглець, азот, 2 3 13 14 15 18 17 18 36 кисень, сірка, фтор, та хлор ізотопи як от H, H, C, C, N, O, O, F, та Cl. Ці виняткові мічені ізотопами сполуки цього винаходу, що містить будь-який з ізотопів та/або інші ізотопи 3 14 інших атомів, наприклад, радіоізотоп (наприклад, H та C)-включені сполуки, використовуються у аналізі для розподілу ліків та/або субстратів у тканинах. Мічені тритієм 3 14 (наприклад, H) та вуглець-14 (наприклад, C) ізотопи особливо переважні завдяки здатності їх легкого одержання та виявлення. Більш того, заміщення більш важкими ізотопами як от важкий 2 водень (наприклад, H) може дати особливі терапевтичні переваги,що приписуються до підвищеної метаболічної стабільності, наприклад, збільшений період напіврозпаду in-vivo, або скорочені необхідні дози. Мічені ізотопами сполуки цього винаходу можуть бути одержані здебільшого шляхом заміщення непоміченого реагенту легко одержуваними міченими ізотопами реагентами способами описаними у формулах реакцій та/або прикладах, наведених нижче. [0170] Фармацевтичний препарат, що містить сполуку цього винаходу у якості активного інгредієнту буде описаний нижче. [0171] Фармацевтичний препарат одержують шляхом надання сполуці цього винаходу звичайної дозованої форми фармацевтичних препаратів та виготовляють шляхом використоання розчинника та/або наповнювача, що зазвичай використовується, як от наповнювачі, розчинники, зв’язувачі, змочуючі речовини, дезінтегратори, поверхнево-активні речовини, змащувачі, і т. п. [0172] Такий фармацевтичний препарат може бути обраний з-поміж різноманітних форм відповідно до терапевтичної мети. Їх типові приклади охоплюють включають таблетки, пілюлі, порошки, рідини, суспензії, емульсії, гранули, капсули, супозиторії, та ін’єкції (рідини, суспензії) і тому подібні. [0173] Для утворення форми таблетки можуть широко використовуватись носії відомі з рівня техніки. Їх приклади охоплюють: наповнювачі як от лактоза, цукроза, хлорид натрію, глюкоза, сечовина, крохмаль, карбонат кальцію, каолін, та кристалічна целюлоза; зв’язувачі, як от вода, етанол, пропанол, простий сироп, розчини глюкози, розчини крохмалю, розчини желатину, карбоксиметилцелюлоза, шелак, метилцелюлоза, фосфат калію, та полівініл піролідон; дезінтегратори як от сухий крохмаль, альгінат натрію, порошок агару, порошок ламінарану, бікарбонат натрію, карбонат кальцію, естери жирної кислоти поліоксиетиленсорбітану, лаурил сульфат натрію, моногліцерид стеаринової кислоти, крохмаль, та лактоза; речовини, що пригнічують розпад, як от цукроза, стеарін, масло какао, та гідрогеновані олії; речовини, що сприяють поглинанню як от четвертинна основа амонію та натрій лаурил сульфат; зволожуючі засоби, як от гліцерин та крохмаль; адсорбенти як от крохмаль, лактоза, каолін, бентоніт, та колоїдна кремнієва кислота; та змащувачі як от очищений тальк, стеарат, порошок борної кислоти,, та поліетиленгліколь. [0174] 25 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Крім того, таблетки можуть бути покриті, за необхідності, звичайними покриваючими матеріалами для виготовлення, наприклад, таблетки з покриттям із цукру, таблетки з желатиновим покриттям, таблетки з шлунковим покриттям, покриті плівкою таблетки, або подвійні або багатошарові таблетки, і т.д. таблетки, і т.д. [0175] Відомі з рівня техніки носії, що використовуються для утворення пілюль можуть широко використовуватись. Їх приклади охоплюють: наповнювачі як от глюкоза, лактоза, крохмаль, масло какао, гідрогеновані рослинні олії, каолін, та тальк; зв’язувачі як от порошок гуміарабіку, порошок трагаканту, желатин, та етанол; та дезінтегратори як от ламінаран та агар. [0176] Відомі з рівня техніки носії, що використовуються для утворення суппозиторіїв можуть широко застосовуватись. Їх приклади охоплюють поліетилен гліколь, масло какао, вищі спирти, естери вищих спиртів, желатин, та напівсинтетичні гліцериди. [0177] Коли сполука, представлена загальною фомулою (1) виготовлена у вигляді ін’єкцій, розчин, емульсію та суспензію стерілізують та переважно перевіряють на предмет ізотонічності з кров’ю. Розчинники, відомі з рівня техніки, можуть бути застосовані в утворенні цих розчинів, емульсій або суспензій. Їх приклади охоплюють воду, етанол, пропилен гліколь, етоксильований ізостеариловий спирт, поліоксильований ізостеариловий спирт, та естери жирної кислоти поліоксиетилен сорбітану. У цьому випадку фармацевтичні препарати можуть містити звичайну сіль, глюкозу, або гліцерин у кількості придатній для приготування ізотонічного розчину, та можуть містити звичайні солюбілізатори, буферні речовини, заспокійливі (полегшуючі) засоби, і т.д., та у разі необхідності, барвники, консерванти, ароматизатори, смакові добавки, підсолоджувачі, та і т.д., та/або інші лікарські засоби. [0178] Кількість сполуки цього винаходу, що міститься у фармацевтичному препараті не має особливих обмежень та може бути обрана відповідно з широкого діапозону. Сполука цього винаходу зазвичай міститься у кількості переважно приблизно від 1 - 70% ваги у фармацевтичному препараті. [0179] Шлях введення фармацевтичного препарату за даним винаходом не має особливих обмежень. Фармацевтичний препарат може вводитись шляхом, відповідно до різних дозувальних форм, віку та статі пацієнта, умов хвороби, та інших умов. Наприклад, таблетки, пілюлі, розчини, суспензії, емульсії, гранули та капсули вводять орально. Ін’єкції внутрішньовенно вводять окремо або у суміші зі звичайними ін’єкційними розчинами, як от розчини глюкози або аміно кислоти або або, у разі необхідності, окремо вводять внутрішньом’язово, інтрадермально, підшкірно або внутрішньочеревно. Супозиторії застосовують ректально. [0180] Дозування фармацевтичного препарату обирають відповідно до способу використання, віку та статі пацієнта, особливостей хвороби, та інших умов. Фармацевтичний препарат зазвичай вводять один або декілька разів на день та денна доза становить приблизно 0.001 - 100 мг, переважно приблизно 0.001 - 50 мг/кг маси тіла. [0181] Дозу обирають в залежності від різних обставин. Так, в деяких випадках, достатньо меншої дози, ніж зазначена. В інших випадках, потребується доза, що перевищує вказані значення. [0182] Гетероциклічна сполука цього винаходу має ефект інгібування зворотного захоплення у 1, 2, або 3 моноамінах (серотонін, норепінефрін, та допамін). [0183] Гетероциклічна сполука цього винаходу має винятково сильний ефект інгібування захоплення у тестах in-vitro або ex-vivo на будь-які один, два або всі з 3-х моноамінів, у порівнянні з існуючими сполуками, що мають інгібуючу активність захоплення моноаміну. Більш того, гетероциклічна сполука цього винаходу проявляє винятково сильну активність у вивченні мозкового мікродіалізу проти збільшення у будь-якому одному, двох або всіх з 3-х моноамінів, у порівнянні з існуючими сполуками, що мають активність щодо захоплення моноаміну. [0184] Гетероциклічна сполука цього винаходу має широкий терапевтичний спектр, у порівнянні з антидепресантами, відомими з рівня техніки. 26 UA 111950 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0185] Гетероциклічна сполука цього винаходу викликає значні терапевтичні ефекти навіть при короткочасному введенні. [0186] Гетероциклічна сполука цього винаходу має виняткову біодоступність, слабку інгібуючу активність щодо метаболічних ензимів у печінці, мало побічних ефектів, та виняткову безпечність. [0187] Гетероциклічна сполука цього винаходу є ідеальною у трансфері до мозоку. [0188] Гетероциклічна сполука цього винаходу також має потужну активність у тесті примусового плавання мишей, що використовується у скрінінгу депресії. Більш того, гетероциклічна сполука цього винаходу також має сильну активність у тесті примусового плавання щурів, що використовується у скрінінгу депресії. Крім того, гетероциклічна сполука цього винаходу також має сильну активність у тесті спричиненої резерпіном гіпотермії, що використовується у скрінінгу депресії. [0189] Гетероциклічна сполука цього винаходу має сильну активність тесті здатності ховати кульки моделі бентежності або стресової хвороби мишей та моделі стресу в умовах страху. [0190] Гетероциклічна сполука цього винаходу має ефект інгібування зворотного захоплення у 1, 2, або 3 моноамінів (серотонін, норепінефрін, та допамін) і тому ефективна для лікування різноманітних розладів, пов’язаних зі зниженою нейротрансмісією серотоніну, норепінефріну, або допаміну. [0191] Такі розлади охоплюють депресію (наприклад: значні депресивні розлади; біполярні І розлади; біполярні ІІ розлади; змішані стани; дистимічні розлади; швидкозмінні біполярні розлади; атипова депресія; сезонні афективні розлади; післяпологова депресія; гіпомеланхолія; рекурентні короткочасні депресивні розлади; резистентна депресія/хронічна депресія; подвійна депресія; розлади настрою, викликані алкоголем; змішані бентежно-депресивні розлади; депресія спричинена різними фізичними захворюваннями, такими як синдром Кушинга, гіпотеріоз, гіперпаратиреоз, хвороба Аддісона, синдром аменореї-галактореї, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, цереброваскулярна деменіція, інфаркт головного мозоку, крововилив головного мозоку, субарахноїдальний крововилив, цукровий діабет, вірусні інфекції, розсіяний склероз, синдром хронічної стомленості, хвороби коронарної артерії, біль, та рак, і т.д.; пресенільна депресія; сенільна депресія; депресія дітей та молодих людей; депресія, спричинена ліками, як наприклад інтерферон, і т.д.); депресивний стан, спричинений розладом адаптації, бентежність, спричинена розладом адаптації, бентежність, спричинена різноманітними хворобами [наприклад: нервові розлади (ушкодженнями голови, інфекціями головного мозоку, та ушкодженнями внутрішнього вуха); серцево-судинні розлади (серцева недостатність та аритмія); ендокринні розлади (гіперадреналізм та гіпертиреоз); та респіраторні розлади (астма та хронічна обструктивна хвороба легень)], загальні розлади бентежності, фобії (наприклад, агорафобія, соціальній страх, прості фобії, соціофобії, соціальний бентежний розлад, ерейтрофобії, антрофобії, акрофобії, одонтофобії, трипанофобії, специфічні фобії, прості фобії, тваринні фобії, клаустрофобії, ніктофобії та бентежні фобії), нав’язливі маніакальні розлади, розлади паніки, посттравматичні стресові розлади, гострий стресовий синдром, іпохондричний розлад, дисоціативна амнезія, розлади особистості униканя, тілесні дисморфічні розлади, розлади харчування (наприклад, нервова анорексія та нервова булімія), опасистість, хімічна залежність (наприклад, залежність від алкоголю, кокаїну, героїну, фенобарбфталу, нікотину, та бензодіазепінів), біль (наприклад, хронічна біль, психогенна біль, невропатичний біль, фантомний біль, постгерпетична невралгія, травматичний цервікальний синдром, біль при пошкодженнях спинного мозоку (SCI) біль, тригемінальна невралгія, діабетична невропатія), фіброміалгія (FMS), хвороба Альцгеймера, розлади пам’яті (наприклад, деменція, розлад порушення пам’яті, та вікові когнітивні захворювання (ARCD)), хвороба Паркінсона (наприклад, не моторні/ психотичні симптоми, деменція при хворобі Паркінсона, нейролептичноспричинений синдром Паркінсона, та пізня дискінезія), синдром неспокійних ніг, ендокринні розлади (наприклад, гіперпролактинемія), вазоспазм (особливо, у церебральній судинній сітці), мозочкова атаксія, шлунково-кишкові розлади (які включають зміні у секреції та рухливості), негативні синдроми шизофренії, предменструальний синдром, стресове нетримання сечі, синдром Туретта, розлади гіперактивності з дефіцитом уваги(ADHD), аутізм, синдром 27 UA 111950 C2 5 10 15 Аспергера, розлади контролю імпульсів, трихотиломанія, клептоманія, розлади, повязані з азартними іграми, кластерний головний біль, мігрень, хронічна пароксізмальна гемікранія, синдром хронічної стомленості, передчасна еякуляція, чоловіча імпотенція, нарколепсія, первинна гіперсомнія, катаплексія, синдром асфіксії у сні та головний біль (пов’язані з ангіопатією). Приклади [0192] Далі цей винахід описується докладно з посиланням на Посилальні приклади, Приклади, та Фармакологічні тести. Хімічні структури рацемічних речовин та оптично активних форм зазначені, наприклад, як показано нижче. Рацемічна речовина Відносна конфігурація Оптично активна форма Абсолютна конфігурація [0193] Посилальний приклад 1 Одержання цис-3,3-диметилоктагідроциклопентапіразин-2-он Відносна конфігурація 20 25 30 90% ацетон ціаногідрин (9.79 g, 104 ммоль) додають до водного (100 мл) розчин цисциклопентан-1,2-діаміну (9.88 g, 98.6 ммоль) при кімнатній температурі, та суміш перемішують зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Розчинник видаляють з реакційної суміші під зниженим тиском, із наступною азеотропією з етанолом. Одержаний осад очищують колонковою хроматографією з силікагелем(метилен хлорид/метанол=1/10) для одержання цис3,3-диметилоктагідроциклопентапіразин-2-ону (5.00 g, 30%) у формі білого порошку. 1 H-ЯМР(CDCl3)δppm : 1.20(1 H,brs),1.34(3 H,s),1.39(3 H,s),1.40-2.20(6 H,m),3.50-3.70(2 H,m),5.89(1 H,brs). [0194] Сполуки посилальних прикладів 2 - 12 показані нижче були одержані таким самим шляхом, як і Посилальний приклад 1 використовуючи відповідні вихідні матеріали. [0195] Посилальний приклад 2 Транс-3,3-диметилоктагідроциклопентапіразин-2-он 28